Leflutab

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEFLUTAB (LEFLUTAB)

Composizione:

Principio attivo: leflunomide;

1 compressa rivestita contiene 10 mg o 20 mg di leflunomide;

Eccipienti: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, acido tartarico, laurilsolfato sodico, magnesio stearato, alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, lecitina, gomma xantana.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Leflutab 10 mg: compresse rotonde biconvesse bianche o quasi bianche, rivestite.

Leflutab 20 mg: compresse rotonde biconvesse bianche o quasi bianche, rivestite, con un solco su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Inibitori della diidrorotato deidrogenasi (DHODH). Leflunomide.

Codice ATC L04A K01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Leflunomide è un farmaco di fondo per il trattamento dell'artrite reumatoide, dotato di proprietà antiproliferative. Leflunomide ha dimostrato efficacia nei modelli di artrite e di altre malattie autoimmuni e nei trapianti, soprattutto quando somministrato durante la fase di sensibilizzazione. Esso manifesta proprietà immunomodulanti/immunosoppressive, agisce come agente antiproliferativo e dimostra proprietà anti-infiammatorie. Leflunomide mostra un effetto protettivo migliore nei modelli di malattie autoimmuni quando somministrato nella fase iniziale della malattia. In vivo, viene rapidamente e quasi completamente metabolizzato in A771726, che dimostra attività in vitro ed è considerato responsabile dell'effetto terapeutico.

A771726, il metabolita attivo di leflunomide, inibisce nell'uomo l'enzima diidrorotato deidrogenasi e dimostra attività antiproliferativa.

Farmacocinetica.

Leflunomide si trasforma rapidamente nel metabolita attivo A771726 durante il metabolismo presistemico (apertura dell'anello) nella parete intestinale e nel fegato. Durante studi in cui è stato somministrato leflunomide marcato con 14C a tre volontari sani, non è stato rilevato leflunomide inalterato nel plasma, nelle urine né nelle feci. In altri studi, il leflunomide inalterato è stato occasionalmente rilevato nel plasma in concentrazioni trascurabili (ng/ml). L'unico metabolita marcato rilevato nel plasma è stato A771726. Questo metabolita è quasi interamente responsabile dell'attività di Leflutab in vivo.

I dati sull'escrezione ottenuti da studi con leflunomide marcato con 14C indicano che viene assorbito almeno l'82-95% del farmaco. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima di A771726 è piuttosto variabile; i livelli plasmatici di picco possono essere raggiunti entro un intervallo compreso tra 1 e 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose. Leflunomide può essere assunto con il cibo, poiché il grado di assorbimento è comparabile a digiuno e dopo i pasti. A causa del lungo emivita di A771726 (circa 2 settimane), negli studi clinici è stata utilizzata una dose di carico di 100 mg per 3 giorni al fine di raggiungere rapidamente la fase di plateau per A771726. Si è stabilito che, senza la dose di carico, il tempo necessario per raggiungere la fase di plateau della concentrazione plasmatica del farmaco può essere di circa 2 mesi. Negli studi con somministrazione ripetuta del farmaco a pazienti con artrite reumatoide, i parametri farmacocinetici di A771726 sono risultati lineari per qualsiasi dose nell'intervallo compreso tra 5 e 25 mg. Durante questi studi, l'effetto clinico è stato strettamente correlato alla concentrazione plasmatica di A771726 e alla dose giornaliera di leflunomide. Con una dose di 20 mg/giorno, la concentrazione media di A771726 nel plasma in fase di plateau è di 35 µg/ml. Nella fase di plateau, i livelli accumulati nel plasma sono circa 33-35 volte superiori rispetto a quelli ottenuti dopo una singola dose.

Nel plasma umano, A771726 si lega estesamente alle proteine (albumina). La frazione non legata di A771726 è di circa lo 0,62%. Il legame di A771726 è lineare nell'intero intervallo di concentrazioni terapeutiche. È stato osservato un leggero riduzione e una maggiore variabilità del legame di A771726 nel plasma di pazienti con artrite reumatoide o insufficienza renale cronica. Il marcato legame di A771726 alle proteine plasmatiche può portare allo spiazzamento di altri farmaci caratterizzati da un elevato grado di legame proteico. Studi in vitro sull'interazione del legame alle proteine plasmatiche con warfarin in concentrazioni clinicamente rilevanti non hanno evidenziato tale interazione. Studi simili hanno dimostrato che ibuprofene e diclofenac non spiazzano A771726, anche se la frazione libera di A771726 aumenta da 2 a 3 volte in presenza di tolbutamide. A771726 spiazzava ibuprofene, diclofenac e tolbutamide, ma il livello delle frazioni libere di questi farmaci aumentava solo del 10-50%. Non ci sono prove di rilevanza clinica di questi effetti. A causa del marcato legame di A771726 alle proteine, il suo volume apparente di distribuzione è basso (circa 11 l). Non è stato osservato un significativo accumulo nei globuli rossi.

Leflunomide viene metabolizzato nel metabolita primario (A771726) e in una grande quantità di metaboliti secondari, inclusi i metaboliti TFMA (4-trifluorometil-anilina). La biotrasformazione metabolica di leflunomide in A771726 e il successivo metabolismo di A771726 non sono controllati da un singolo enzima e avvengono nelle frazioni microsomiali e citosoliche delle cellule. Studi sull'interazione con cimetidina (inibitore non specifico del citocromo P450) e rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) dimostrano che in vivo gli enzimi CYP partecipano in misura trascurabile al metabolismo di leflunomide.

L'eliminazione di A771726 avviene lentamente ed è caratterizzata da un chiarimento apparente di circa 31 ml/ora. L'emivita nei pazienti è di circa 2 settimane. Dopo la somministrazione di una dose marcata di leflunomide, la radioattività è stata eliminata in parti uguali con le feci, probabilmente tramite escrezione biliare, e con le urine. A771726 è stato rilevato nelle urine e nelle feci fino a 36 giorni dopo la somministrazione singola del farmaco. I principali metaboliti presenti nelle urine sono stati i glucuronidi derivati da leflunomide (principalmente nei campioni da 0 a 24 ore) e l'acido ossanilico, derivato di A771726. Il componente principale presente nelle feci è A771726. La somministrazione orale ai pazienti di sospensione di carbone attivo o colestiramina accelera significativamente e aumenta l'eliminazione di A771726, riducendone la concentrazione plasmatica. Si ritiene che questo effetto sia dovuto a un meccanismo di dialisi entericoepatica e/o all'interruzione del riutilizzo nell'intestino tenue e nel fegato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

− Trattamento con farmaco antireumatico modificante la malattia (FAMM) nell’articolazione reumatoide attiva negli adulti.

− Forma attiva di artrite psoriasica.

Un trattamento recente o concomitante con FAMM epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) aumenta il rischio di reazioni avverse gravi. Pertanto, la decisione di iniziare il trattamento con Leflutab deve essere attentamente valutata in base al rapporto beneficio/rischio.

Inoltre, la transizione da Leflutab a un altro FAMM senza una successiva procedura di eliminazione (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche») aumenta anch’essa il rischio di reazioni avverse gravi, anche molto tempo dopo tale transizione.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’ingrediente attivo (soprattutto in caso di anamnesi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o eritema multiforme), al metabolita attivo principale teriflunomide, o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Ipersensibilità all’arachide o alla soia.
• Alterazioni della funzionalità epatica.
• Stati immunodeficienti gravi (incluso AIDS).
• Gravi alterazioni della funzione del midollo osseo, anemia grave, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia dovute ad altre cause (esclusi artrite reumatoide o artrite psoriasica).
• Infezioni gravi.
• Insufficienza renale di grado moderato o grave, poiché l’esperienza nell’uso di Leflutab in questo gruppo di pazienti è insufficiente.
• Ipoproteinemia grave, inclusa la sindrome nefrotica.
• L’assunzione del medicinale è controindicata in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Leflutab e dopo il trattamento, finché il livello del metabolita attivo nel plasma è superiore a 0,02 mg/l.
• È necessario escludere la gravidanza prima di iniziare il trattamento con Leflutab.
• Periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I dati riportati sull’interazione con altri medicinali si riferiscono esclusivamente ai pazienti adulti.

Un aumento degli effetti collaterali può verificarsi in caso di trattamento recente o concomitante con medicinali epatotossici o ematotossici, nonché quando i medicinali vengono somministrati dopo il trattamento con Leflutab senza tener conto del periodo necessario per l’eliminazione completa del farmaco dall’organismo. Pertanto, nella fase iniziale dopo il passaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli degli enzimi epatici e degli indici ematologici.

Metotrexato.

In uno studio di piccole dimensioni (n = 30) con somministrazione contemporanea di Leflutab (in dosi da 10 a 20 mg al giorno) e metotrexato (in dosi da 10 a 25 mg alla settimana), si è osservato un aumento dei livelli degli enzimi epatici da 2 a 3 volte in 5 su 30 pazienti. I livelli elevati degli enzimi sono tornati alla normalità in 2 pazienti con la prosecuzione dell’assunzione di entrambi i farmaci e in 3 dopo l’interruzione di Leflutab. In altri 5 pazienti si è osservato un aumento superiore a 3 volte. In tutti i casi i livelli sono tornati alla normalità: 2 pazienti hanno continuato l’assunzione di entrambi i farmaci, mentre 3 hanno interrotto Leflutab.

Nei pazienti con artrite reumatoide non è stata evidenziata un’interazione farmacocinetica tra Leflutab (da 10 a 20 mg al giorno) e metotrexato (da 10 a 25 mg alla settimana).

Vaccinazione.

Non esistono dati sull’efficacia e sulla sicurezza della vaccinazione durante il trattamento con Leflutab. Nonostante ciò, non è raccomandata la vaccinazione con vaccini attenuati. Nella pianificazione della vaccinazione con vaccini vivi attenuati dopo l’interruzione del trattamento con Leflutab, si deve considerare che il tempo di emivita di Leflutab è piuttosto lungo.

Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici.

Sono stati segnalati casi di aumento del tempo di protrombina con l’assunzione contemporanea di Leflutab e warfarin. Un’interazione farmacocinetica con warfarin è stata osservata con A771726 in uno studio clinico. Pertanto, quando si assume contemporaneamente warfarin o un altro anticoagulante cumarinico, si raccomanda un attento monitoraggio e controllo del rapporto internazionale normalizzato (INR).

FANS/corticosteroidi.

Se il paziente sta già assumendo farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o corticosteroidi, il loro uso può essere continuato dopo l’inizio del trattamento con Leflutab.

Influenza di altri medicinali su Leflutab

Collestiramina o polvere di carbone attivo.

Ai pazienti che assumono Leflutab non è raccomandata la somministrazione di colestiramina o polvere di carbone attivo, poiché ciò determina una rapida e significativa riduzione della concentrazione plasmatica di A771726 (metabolita attivo di Leflutab). Si ritiene che il meccanismo di questo processo sia l’interruzione del riutilizzo nell’intestino tenue e nel fegato e/o la dialisi gastrointestinale di A771726.

Inibitori e induttori del citocromo P450.

Alcuni studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che il citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 partecipano al metabolismo di Leflutab.

Uno studio di interazione con la cimetidina (inibitore non specifico del citocromo P450) in vivo non ha evidenziato interazioni significative.

Dopo la somministrazione concomitante di una dose di Leflutab a pazienti che assumevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450), i livelli massimi di A771726 sono aumentati di circa il 40%, mentre l’AUC non è cambiata significativamente. Il meccanismo di questo effetto non è chiaro.

Influenza di Leflutab su altri medicinali

Contraccettivi orali.

In uno studio in cui Leflutab è stato somministrato a volontarie sane insieme a contraccettivi orali tri-fasici contenenti 30 µg di etinilestradiolo, non è stato osservato alcun calo dell’effetto contraccettivo delle compresse, e la farmacocinetica di A771726 rientrava completamente nell’intervallo previsto. È stata osservata un’interazione farmacocinetica con contraccettivi orali nel caso di A771726.

Sono stati condotti studi farmacocinetici e farmacodinamici sull’interazione con A771726 (metabolita attivo principale di Leflutab). Poiché interazioni simili tra medicinali non possono essere escluse con l’assunzione di Leflutab alle dosi raccomandate, i risultati degli studi e le raccomandazioni seguenti devono essere tenuti in considerazione nell’uso di Leflutab.

Influenza su repaglinide (sostituto CYP2C8).

È stato osservato un aumento del valore medio di Cmax e AUC di repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte) dopo dosi ripetute di A771726. Pertanto, si può supporre che A771726 sia un inibitore di CYP2C8 in vivo. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti che assumono farmaci metabolizzati da CYP2C8, in particolare repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, poiché potrebbero manifestare un effetto più marcato.

Influenza sulla caffeina (sostituto CYP1A2).

Dosi ripetute di A771726 hanno ridotto il valore medio di Cmax e AUC della caffeina (sostituto CYP1A2) rispettivamente dell’18% e del 55%. Pertanto, A771726 potrebbe essere un debole induttore di CYP1A2 in vivo. Di conseguenza, i medicinali metabolizzati da CYP1A2 (come duloxetina, alosetrone, teofillina e tizanidina) devono essere usati con cautela, poiché è possibile una riduzione della loro efficacia.

Influenza sui substrati del polipeptide trasportatore di anioni organici 3 (OATP3).

Per il cefacloro si è osservato un aumento del valore medio di Cmax e AUC (rispettivamente 1,43–1,54 volte) dopo dosi ripetute di A771726. Pertanto, si può supporre che A771726 sia un inibitore di OATP3 in vivo. Di conseguenza, si raccomanda cautela quando si somministra contemporaneamente con substrati di OATP3, come cefacloro, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Influenza sui substrati della proteina di resistenza al cancro della mammella BCRP e/o del polipeptide trasportatore di anioni organici B1 e B3 (OATP1B1/B3).

È stato osservato un aumento del valore medio di Cmax e AUC di rosuvastatina (rispettivamente 2,65–2,51 volte) dopo dosi ripetute di A771726. Tuttavia, non è stato osservato un effetto evidente dell’aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina sull’attività della HMG-CoA reduttasi. Quando si assume contemporaneamente rosuvastatina, la dose giornaliera non deve superare i 10 mg. Quando si usano altri substrati della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP) (ad esempio metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e substrati di OATP, in particolare inibitori della HMG-CoA reduttasi (come simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina), è necessario essere prudenti. Si raccomanda un monitoraggio regolare dei pazienti al fine di rilevare tempestivamente sintomi di eccessivo effetto di tali medicinali e, se necessario, ridurre il dosaggio di questi farmaci.

Influenza sui contraccettivi orali (0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel).

È stato osservato un aumento del valore medio di Cmax e AUC0−24 di etinilestradiolo (rispettivamente 1,58 e 1,54 volte) e di levonorgestrel (rispettivamente 1,33 e 1,41 volte) dopo dosi ripetute di A771726. Sebbene si ritenga che questa interazione non abbia effetti negativi sull’efficacia dei contraccettivi orali, è necessario considerare il tipo di contraccettivo orale.

Influenza su warfarin.

Dosi ripetute di A771726 non hanno mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin, dimostrando così che A771726 non è un inibitore né un induttore di CYP2C9. Tuttavia, è stato osservato una riduzione del 25% del valore massimo di INR con l’assunzione contemporanea di A771726 e warfarin rispetto all’assunzione di warfarin da solo. Pertanto, quando si assume contemporaneamente con warfarin, si raccomanda un attento monitoraggio e controllo dell’INR.

Caratteristiche d'uso.

Un trattamento recente o concomitante con FANS immunosoppressori epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può aumentare il rischio di reazioni avverse gravi; pertanto, prima di iniziare il trattamento con leflunomide, è necessario attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio.

Inoltre, la transizione del paziente dalla leflunomide a un altro FANS immunosoppressore senza un periodo di washout dopo il trattamento con leflunomide può anch'esso aumentare il rischio di reazioni avverse gravi, anche a lungo termine dopo il passaggio.

Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha un'emivita prolungata, generalmente compresa tra 1 e 4 settimane. Effetti avversi gravi (ad esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche descritte in seguito) possono manifestarsi anche dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide. Pertanto, se si verifica tale tossicità o qualsiasi altra condizione che richieda un rapido chiarimento dell'organismo da A771726, è necessario effettuare una procedura di washout. Se clinicamente necessario, la procedura di washout può essere ripetuta.

Le procedure di eliminazione e altre raccomandazioni in caso di gravidanza desiderata o non pianificata sono descritte nella sezione «Gravidanza».

Reazioni epatiche.

Sono stati riportati rari casi di danno epatico grave, inclusi casi con esito fatale, durante il trattamento con leflunomide. La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 6 mesi di trattamento. Spesso era presente un trattamento concomitante con altri farmaci epatotossici. Si ritiene opportuno effettuare un monitoraggio rigoroso e attento rispetto alle raccomandazioni.

I livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (o aspartato aminotransferasi sierica, AST) devono essere controllati prima dell'inizio dell'assunzione di leflunomide, durante i primi 6 mesi di trattamento e ogni 8 settimane dopo la sua interruzione, con la stessa frequenza prevista per l'analisi ematica completa (una volta ogni 2 settimane).

In caso di aumento dei livelli di ALT (AST) da 2 a 3 volte rispetto al limite superiore della norma, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose a 10 mg e monitorare settimanalmente. Se l'aumento dei livelli di ALT (AST) supera di oltre 2 volte il limite superiore della norma o se si verifica un aumento superiore a 3 volte il limite superiore della norma, il trattamento con leflunomide deve essere interrotto e deve essere avviata la procedura di eliminazione.

Si raccomanda di continuare il monitoraggio degli enzimi epatici dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide fino al ritorno dei livelli degli enzimi epatici alla norma.

A causa del possibile sviluppo di effetti epatotossici aggiuntivi, si raccomanda di evitare l'assunzione di alcol durante il trattamento con leflunomide.

Poiché il metabolita attivo della leflunomide A771726 si lega in larga misura alle proteine e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, si prevede un aumento dei livelli di A771726 nel plasma nei pazienti con ipoproteinemia. Leflutab è controindicato nei pazienti con ipoproteinemia grave o con compromissione della funzionalità epatica.

Reazioni ematologiche.

Contemporaneamente al controllo dei livelli di ALT (AST), è necessario effettuare un emocromo completo, compresa la formula leucocitaria e il conteggio delle piastrine, prima dell'inizio del trattamento con leflunomide, ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e ogni 8 settimane successivamente.

Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti, nonché nei pazienti con compromissione della funzionalità del midollo osseo o con rischio di soppressione midollare, si osserva una frequenza maggiore di disturbi ematologici. In caso di comparsa di tali effetti, si deve considerare la procedura di washout per ridurre i livelli di A771726 nel plasma.

In caso di reazioni ematologiche gravi, compresa la pancitopenia, l'uso di Leflutab e qualsiasi altro trattamento mielosoppressivo concomitante devono essere interrotti e deve essere avviata la procedura di eliminazione della leflunomide.

Combinazione con altri trattamenti.

L'uso concomitante di leflunomide con farmaci antimalarici utilizzati per il trattamento del reumatismo (ad esempio clorochina, idrossiclorochina), farmaci a base d'oro somministrati per via orale o intramuscolare, D-penicillamina, azatioprina e altri farmaci immunosoppressivi, inclusi gli inibitori alfa del TNF, non è stato studiato in studi randomizzati (ad eccezione dell'uso con metotrexato). Il rischio associato alla terapia combinata, in particolare con trattamenti prolungati, non è noto. Poiché tale terapia può causare tossicità cumulativa o addirittura sinergica (ad esempio epato- o ematotossicità), la combinazione con un altro FANS immunosoppressore (ad esempio metotrexato) non è raccomandata.

Non è raccomandato l'uso concomitante di leflunomide con teriflunomide, poiché la leflunomide è un derivato del teriflunomide.

Passaggio ad altri trattamenti.

Poiché la leflunomide rimane nell'organismo per un lungo periodo, il passaggio a un altro FANS immunosoppressore (ad esempio metotrexato) senza una procedura di washout (vedi sotto) può aumentare la probabilità di rischi aggiuntivi (cioè interazione cinetica, effetto tossico) anche a lungo termine dopo il passaggio.

Allo stesso modo, un trattamento recente con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può portare a un aumento degli effetti avversi. Pertanto, la decisione di iniziare il trattamento con leflunomide deve essere attentamente ponderata, considerando gli aspetti rischio/beneficio, e durante la fase iniziale dopo il passaggio si raccomanda un monitoraggio rigoroso.

Reazioni cutanee.

In caso di stomatite ulcerativa, l'uso di leflunomide deve essere interrotto.

In singoli casi, nei pazienti trattati con leflunomide sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). Non appena si manifestano reazioni cutanee e/o delle mucose che suscitano sospetto di reazioni gravi, l'uso di Leflutab e qualsiasi altro trattamento che possa causare tali reazioni cutanee devono essere interrotti e deve essere immediatamente avviata la procedura di washout della leflunomide. In tali casi, è necessario effettuare un washout completo. La riassunzione della leflunomide è controindicata in caso di comparsa di tali reazioni cutanee.

Nei pazienti trattati con leflunomide sono stati riportati psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi. La decisione di interrompere il trattamento deve essere presa considerando la patologia del paziente e la storia clinica. Durante il trattamento con leflunomide, nei pazienti possono manifestarsi ulcere cutanee. In caso di sospetto di ulcera cutanea legata alla leflunomide o se le ulcere cutanee persistono nonostante un'adeguata terapia, si deve considerare la possibilità di interrompere l'assunzione di leflunomide e di effettuare un washout completo. La decisione di riprendere il trattamento con leflunomide dopo ulcere cutanee deve basarsi sulla valutazione clinica di un adeguato rimarginamento delle lesioni.

Nei pazienti dopo interventi chirurgici, durante il trattamento con leflunomide, possono verificarsi alterazioni del processo di guarigione delle ferite. Sulla base della valutazione di singoli casi nel periodo postoperatorio, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con leflunomide e di effettuare la procedura di washout, come descritto in seguito. In caso di interruzione del trattamento, la decisione di riprendere l'uso di leflunomide deve basarsi sulla valutazione clinica di un adeguato rimarginamento delle ferite.

Malattie infettive.

È noto che farmaci simili alla leflunomide per le loro proprietà immunosoppressive possono rendere i pazienti più suscettibili alle infezioni, comprese quelle causate da agenti patogeni opportunisti. L'andamento delle infezioni può essere più grave e richiedere un trattamento precoce e intensivo. In caso di sviluppo di un'infezione grave non controllata, il trattamento con leflunomide deve essere interrotto e deve essere avviata la procedura di washout, come descritto sopra.

Sono stati riportati singoli casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva in pazienti che, tra gli altri immunosoppressori, assumevano leflunomide.

Prima dell'inizio del trattamento, in tutti i pazienti è necessario valutare il rischio di contrarre una forma attiva o inattiva (latente) di tubercolosi secondo i requisiti locali. Ciò può includere l'analisi della storia clinica, la valutazione dell'esposizione precedente al microrganismo della tubercolosi, screening appropriati, inclusi radiografie toraciche, test tubercolinici, test di rilascio dell'interferone gamma. Ai pazienti deve essere ricordato il rischio di risultati falsi negativi nei test tubercolinici cutanei, specialmente nei pazienti con sistema immunitario compromesso o gravemente malati. Lo stato dei pazienti con anamnesi di tubercolosi deve essere attentamente monitorato a causa del rischio di riattivazione dell'infezione.

Reazioni a carico dell'apparato respiratorio.

Durante la terapia con leflunomide sono stati osservati casi di processo interstiziale polmonare, così come rari casi di ipertensione polmonare. Il rischio di sviluppare la malattia aumenta nei pazienti con anamnesi di processo interstiziale polmonare. Durante il trattamento può insorgere un quadro acuto di malattie interstiziali polmonari con potenziale esito fatale. I sintomi polmonari, come tosse e dispnea, possono essere motivo di interruzione della terapia e di ulteriori indagini appropriate.

Neuropatia periferica

Nei pazienti che assumevano leflunomide sono stati riportati casi di neuropatia periferica. La condizione della maggior parte dei pazienti è migliorata dopo la sospensione del farmaco. Tuttavia, si è osservata una grande variabilità finale: da assenza di neuropatia in alcuni pazienti a sintomi persistenti in altri. L'età superiore ai 60 anni, il trattamento concomitante con agenti neurotossici e il diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se durante l'assunzione di leflunomide si manifesta neuropatia periferica, si deve considerare la sospensione del farmaco e l'effettuazione della procedura di eliminazione.

Pressione arteriosa.

La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con leflunomide e periodicamente durante il trattamento.

Colite.

È stata riportata colite, inclusa colite microscopica, in pazienti che assumevano leflunomide. Nei pazienti che ricevono leflunomide e presentano diarrea cronica di origine sconosciuta, devono essere effettuate procedure diagnostiche appropriate.

Riproduzione (raccomandazioni per gli uomini).

I pazienti di sesso maschile devono essere consapevoli della possibile tossicità fetale da parte loro; pertanto, durante il trattamento con leflunomide, è necessario garantire una contraccezione efficace.

Non esistono dati specifici sul rischio di tossicità fetale da parte degli uomini. Tuttavia, non sono stati condotti studi sugli animali mirati a valutare questo rischio specifico. Per minimizzare qualsiasi rischio possibile, agli uomini che desiderano diventare padri si deve considerare la possibilità di interrompere l'assunzione di leflunomide e prescrivere colestiramina alla dose di 8 g tre volte al giorno per 11 giorni o 50 g di carbone attivo in polvere quattro volte al giorno per 11 giorni.

In ogni caso, si determina inizialmente la concentrazione di A771726 nel plasma. Successivamente, la concentrazione di A771726 nel plasma deve essere nuovamente determinata almeno 14 giorni dopo. Se entrambi i valori della concentrazione nel plasma sono inferiori a 0,02 mg/l e dopo un periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso.

Procedura di eliminazione.

Si utilizza colestiramina alla dose di 8 g tre volte al giorno oppure 50 g di carbone attivo in polvere quattro volte al giorno. La durata del washout completo è generalmente di 11 giorni. La durata può variare in base agli indicatori clinici o di laboratorio.

Effetto sulla determinazione del livello ionizzato di calcio

Le misurazioni del livello ionizzato di calcio possono mostrare valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o triflunomide (metabolita attivo della leflunomide), a seconda del tipo di analizzatore di calcio ionizzato utilizzato (ad esempio, analizzatore di gas nel sangue). Pertanto, l'affidabilità dei livelli ridotti osservati di calcio ionizzato deve essere messa in dubbio nei pazienti in trattamento con leflunomide o triflunomide. In caso di risultati incerti, si raccomanda di determinare la concentrazione totale di calcio nel siero con albumina.

Sostanze ausiliarie

Lattosio.

Leflutab contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Lecitina di soia.

Leflutab contiene lecitina di soia. I pazienti con ipersensibilità all'arachide o alla soia non devono assumere Leflutab.

Sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di composti sodici.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

È probabile che l'uso di leflunomide durante la gravidanza causi gravi malformazioni congenite attraverso il suo metabolita attivo A771726.

Leflutab è controindicato durante la gravidanza.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandata una contraccezione efficace per

2 anni dopo il trattamento (vedi sotto «periodo di attesa») o per 11 giorni dopo il trattamento (vedi sotto la procedura accelerata di «eliminazione»).

È necessario escludere la possibilità di gravidanza prima dell'inizio del trattamento con leflunomide.

Le pazienti devono essere informate che in caso di ritardo mestruale o di altri segni che indicano una gravidanza, devono immediatamente informare il medico per diagnosticare una gravidanza. Se il test risulta positivo, il medico e la paziente devono considerare il rischio per il feto. Una rapida riduzione del livello del metabolita attivo nel sangue con l'immediata somministrazione della procedura di eliminazione descritta di seguito in caso di ritardo mestruale può ridurre il rischio per il feto derivante dall'uso di leflunomide.

In un piccolo studio prospettico su donne (n = 64) che avevano accidentalmente concepito durante l'assunzione di leflunomide per non più di 3 settimane dopo il concepimento, seguita dall'interruzione del farmaco, non sono state osservate differenze significative (p = 0,13) nella frequenza totale di difetti strutturali fetali (5,4%) rispetto a qualsiasi gruppo di confronto (4,2% nel gruppo con malattia corrispondente [n = 108] e 4,2% nelle gravide sane [n = 78]). Per le donne che assumono leflunomide e desiderano rimanere incinte, è raccomandata una delle procedure di eliminazione descritte di seguito per assicurarsi che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione target inferiore a 0,02 mg/l).

Periodo di attesa

I livelli di A771726 nel plasma possono superare 0,02 mg/l per un lungo periodo. Per ridurre la concentrazione a livelli inferiori a 0,02 mg/l, possono essere necessari fino a 2 anni dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide.

Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione di A771726 nel plasma viene misurata per la prima volta. Successivamente, la concentrazione di A771726 nel plasma deve essere nuovamente determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambi i valori della concentrazione nel plasma sono inferiori a 0,02 mg/l, non ci si aspetta un rischio teratogeno.

Procedura di eliminazione.

Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide:

• somministrare colestiramina alla dose di 8 g tre volte al giorno per 11 giorni;
• alternativamente, somministrare polvere di carbone attivo alla dose di 50 g quattro volte al giorno per 11 giorni.

Tuttavia, dopo l'applicazione di qualsiasi procedura di eliminazione, è necessario effettuare due analisi separate con un intervallo di almeno 14 giorni e un periodo di attesa di 1,5 mesi dopo il primo risultato con concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l, prima del concepimento.

Le donne in età fertile devono essere avvertite che, in caso di pianificazione della gravidanza, è obbligatorio un periodo di attesa di 2 anni dopo l'interruzione del trattamento. Se un periodo di attesa di circa 2 anni con contraccezione affidabile è considerato inaccettabile, si deve raccomandare di effettuare la procedura di eliminazione.

Sia la colestiramina che la polvere di carbone attivo possono influenzare l'assorbimento di estrogeni e progesterone; pertanto, non è possibile garantire l'affidabilità dei contraccettivi orali utilizzati durante la procedura di eliminazione con colestiramina o polvere di carbone attivo. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi alternativi.

Allattamento

Studi sugli animali indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Per questo motivo, l'assunzione di leflunomide è controindicata nelle donne che allattano.

Fertilità

Gli studi sulla fertilità sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità di uomini e donne, ma effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili sono stati osservati negli studi di tossicità con dosi ripetute.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

In caso di comparsa di effetti avversi, ad esempio vertigini, la capacità del paziente di concentrarsi e reagire adeguatamente può essere compromessa. In tali casi, i pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento con leflunomide deve essere prescritto e controllato da uno specialista con esperienza adeguata nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica.

È necessario controllare il livello di ALT (o SGPT) e effettuare un emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine con la seguente frequenza:

• prima di iniziare il trattamento con leflunomide;
• ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di trattamento;
• ogni 8 settimane successivamente.

Dosi

Nell’artrite reumatoide, la terapia con leflunomide inizia con una dose di carico pari a 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. Tuttavia, l’omissione della dose di carico riduce il rischio di reazioni avverse.

La dose di mantenimento raccomandata nell’artrite reumatoide è di 10-20 mg una volta al giorno, in base al grado di gravità della malattia.

Nell’artrite psoriasica: la terapia con leflunomide inizia con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg una volta al giorno.

L’effetto terapeutico si manifesta generalmente dopo 4-6 settimane dall’inizio del trattamento e può aumentare nei successivi 4-6 mesi.

Non è raccomandata alcuna modifica della dose nei pazienti con lieve compromissione renale.

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Modalità di somministrazione

Le compresse di Leflutab devono essere deglutite intere, senza masticarle, e accompagnate da un quantitativo sufficiente di acqua. L’assunzione di cibo non influenza il grado di assorbimento della leflunomide.

Bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti di età inferiore a 18 anni, poiché l’efficacia e la sicurezza d’uso nella artrite reumatoide giovanile non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio cronico in pazienti che assumevano Leflutab a dosi giornaliere fino a cinque volte superiori a quelle raccomandate, nonché casi di sovradosaggio acuto in adulti e bambini. Nella maggior parte dei casi riportati di sovradosaggio, non sono state osservate reazioni avverse. Gli effetti indesiderati osservati corrispondono al profilo di sicurezza della leflunomide: dolore addominale, nausea, diarrea, aumento dei livelli degli enzimi epatici, anemia, leucopenia, prurito ed eruzioni cutanee.

Trattamento del sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda l’uso di colestiramina o carbone attivo per accelerare l’eliminazione del farmaco dall’organismo.

La colestiramina, somministrata per via orale alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore, riduce i livelli di A771726 nel plasma di circa il 40% dopo 24 ore e del 49-65% dopo 48 ore.

La somministrazione di carbone attivo (sotto forma di sospensione in polvere) per via orale o tramite sonda nasogastrica ha determinato una riduzione della concentrazione del metabolita attivo A771726 nel plasma del 37% dopo 24 ore e del 48% dopo 48 ore. La procedura può essere ripetuta se clinicamente necessario. Studi effettuati con emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) indicano che il metabolita attivo della leflunomide, A771726, non è dializzabile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento con Leflutab sono: lieve aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiri, diarrea, nausea, vomito, lesioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcere orali), dolore addominale, aumento della caduta dei capelli, eczema, eruzioni cutanee (inclusi eruzioni maculopapulari), prurito, secchezza della pelle, tenosinovite, aumento della CPK, anoressia, perdita di peso (di solito lieve), astenia, lievi reazioni allergiche e aumento degli enzimi epatici (transaminasi (soprattutto ALT), più raramente gamma-glutamil transferasi e fosfatasi alcalina, bilirubina).

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue:

molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 fino a <1/10), non frequente (≥1/1000 fino a <1/100), raro (≥1/10000 fino a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: raro: infezioni gravi, inclusa sepsi, che può essere fatale.

Come altri farmaci con proprietà immunosoppressive, Leflutab può rendere i pazienti più suscettibili alle infezioni, comprese quelle causate da agenti patogeni opportunisti. Di conseguenza, la frequenza generale delle infezioni (in particolare rinite, bronchite e polmonite) può aumentare.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

L'uso di alcuni farmaci immunosoppressori aumenta il rischio di sviluppare malattie maligne, in particolare linfoproliferative.

Patologie del sangue e del sistema linfatico: frequente: leucopenia (numero di leucociti > 2 x 10⁹/l); non frequente: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 x 10⁹/l); raro: pancitopenia (probabilmente per meccanismo antiproliferativo), eosinofilia; molto raro: agranulocitosi.

L'uso recente, concomitante o successivo di agenti potenzialmente mielotossici può essere associato a un rischio maggiore di effetti indesiderati ematologici.

Patologie del sistema immunitario: reazioni allergiche moderate, gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, vasculite, inclusa vasculite necrotizzante cutanea.

Patologie del metabolismo e della nutrizione: frequente: aumento della CPK; non frequente: ipokaliemia, iperlipidemia, ipofosfatemia; raro: aumento della LDH; frequenza non nota: riduzione dell'acido urico nel sangue.

Patologie del sistema nervoso: frequente: parestesia, cefalea, capogiri, neuropatia periferica.

Patologie cardiache: frequente: lieve aumento della pressione arteriosa; raro: marcato aumento della pressione arteriosa.

Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: raro: malattie interstiziali polmonari (inclusa pneumonite interstiziale) con possibile esito fatale; frequenza non nota: ipertensione polmonare.

Patologie gastrointestinali: frequente: coliti (inclusa colite microscopica, colite linfocitica e colite collagenosa), diarrea, nausea, vomito, lesioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcere orali), dolore addominale; non frequente: alterazione del gusto; molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari: frequente: aumento dei parametri di funzionalità epatica (transaminasi, in particolare ALT, più raramente gamma-glutamil transferasi e fosfatasi alcalina, bilirubina); raro: epatite, ittero/colestasi; molto raro: gravi danni epatici, ad esempio insufficienza epatica e necrosi epatica acuta, che possono essere fatali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: frequente: caduta dei capelli, eczema, eruzioni cutanee (inclusi eruzioni maculopapulari), prurito, secchezza della pelle; non frequente: orticaria; molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme; frequenza non nota: lupus eritematoso sistemico, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), ulcera cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequente: tenosinovite; non frequente: rottura dei tendini.

Patologie renali e urinarie: frequenza non nota: insufficienza renale.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: frequenza non nota: riduzione reversibile del limite della concentrazione degli spermatozoi, dei parametri dello spermiogramma e della velocità di progressione lineare.

Patologie generali e alterazioni del sito di somministrazione: frequente: anoressia, perdita di peso (di solito lieve), astenia.

Il metabolita attivo di Leflutab, A771726, ha un'emivita prolungata, generalmente da 1 a 4 settimane. In caso di effetti indesiderati gravi da Leflutab o se è necessaria un'eliminazione rapida di A771726 per altre ragioni, si deve effettuare la procedura di eliminazione descritta nella sezione «Istruzioni per l'uso». La procedura può essere ripetuta in base alle indicazioni cliniche. In caso di sospetto di gravi reazioni immunologiche/allergiche come la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome di Lyell, è obbligatorio eseguire l'intera procedura di eliminazione.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospettati dopo l'autorizzazione del farmaco è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato in conformità con la normativa vigente in materia di circolazione dei medicinali sul territorio dell'Ucraina.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un contenitore ben chiuso per proteggere dall'umidità, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Leflutab 10 mg: 30 compresse in un contenitore con bocca larga e tappo a vite, con disidratante, 1 contenitore in una confezione di cartone.

Leflutab 20 mg: 15 o 30 compresse in un contenitore con bocca larga e tappo a vite, con disidratante, 1 contenitore in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Germania.

Haupt Pharma Münster GmbH, Germania.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Germania.

Schlebrüggenkamp 15, 48159 Münster, Germania.