Leflutab

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEFLUTAB (LEFLUTAB)

Composición:

Principio activo: leflunomida;

Cada comprimido recubierto contiene 10 mg o 20 mg de leflunomida;

Excipientes: monohidrato de lactosa, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, ácido málico, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), talco, lecitina, goma xantana.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos.

Características fisicoquímicas principales:

Leflunomida 10 mg: comprimidos redondos, biconvexos, blancos o casi blancos, recubiertos.

Leflunomida 20 mg: comprimidos redondos, biconvexos, blancos o casi blancos, recubiertos, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH). Leflunomida.

Código ATC L04AX01.

Propiedades farmacodinámicas.

Leflunomida es un fármaco de base para el tratamiento de la artritis reumatoide que posee propiedades antiproliferativas. La leflunomida ha demostrado eficacia en modelos de artritis y otras enfermedades autoinmunes, así como en trasplantes, principalmente cuando se administra durante la fase de sensibilización. Presenta propiedades inmunomoduladoras/inmunosupresoras, actúa como agente antiproliferativo y muestra propiedades antiinflamatorias. La leflunomida demuestra un efecto protector superior en modelos de enfermedades autoinmunes cuando se administra en la fase temprana de la enfermedad. In vivo, se metaboliza rápidamente y casi por completo en A771726, que muestra actividad in vitro y se considera responsable del efecto terapéutico.

A771726, el metabolito activo de la leflunomida, inhibe en humanos la enzima dihidroorotato deshidrogenasa y muestra actividad antiproliferativa.

Farmacocinética.

La leflunomida se transforma rápidamente en su metabolito activo A771726 durante el metabolismo presistémico (apertura del anillo) en la pared intestinal y en el hígado. En estudios con administración de leflunomida marcada con 14C a tres voluntarios sanos, no se detectó leflunomida inalterada en plasma, orina ni heces. En otros estudios, la leflunomida inalterada se detectó ocasionalmente en plasma en concentraciones mínimas (ng/ml). El único metabolito marcado detectado en plasma fue A771726. Este metabolito es prácticamente el único responsable de la actividad de Leflutab® in vivo.

Los datos sobre la excreción obtenidos en estudios con leflunomida marcada con 14C indican que se absorbe al menos entre el 82 y el 95 % del fármaco. El tiempo para alcanzar la concentración máxima de A771726 en plasma es bastante variable; los niveles máximos en plasma pueden alcanzarse entre 1 y 24 horas tras la administración de una dosis. La leflunomida puede administrarse con alimentos, ya que el grado de absorción es comparable cuando se toma en ayunas o después de comer. Debido al largo periodo de semivida de A771726 (aproximadamente 2 semanas), en estudios clínicos se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días para alcanzar rápidamente la fase de equilibrio de A771726. Se ha determinado que sin la dosis de carga, el tiempo necesario para alcanzar la fase de equilibrio de la concentración del fármaco en plasma puede ser de aproximadamente 2 meses. En estudios con administración múltiple del fármaco a pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 fueron lineales para cualquier dosis en el intervalo de 5 a 25 mg. En estos estudios, el efecto clínico estuvo estrechamente relacionado con la concentración de A771726 en plasma y con la dosis diaria de leflunomida. Tras la administración de una dosis de 20 mg/día, la concentración media de A771726 en plasma en la fase de equilibrio es de 35 µg/ml. En la fase de equilibrio, los niveles acumulados en plasma son aproximadamente 33-35 veces superiores a los alcanzados tras una dosis única.

En el plasma humano, A771726 se une extensamente a las proteínas (especialmente a la albúmina). La fracción no unida de A771726 es de aproximadamente 0,62 %. La unión de A771726 es lineal en todo el rango de concentraciones terapéuticas. Se ha observado una unión ligeramente reducida y más variable de A771726 en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. La intensa unión de A771726 a las proteínas podría provocar el desplazamiento de otros fármacos que también presentan un alto grado de unión proteica. Estudios in vitro sobre la interacción en la unión a proteínas plasmáticas con warfarina en concentraciones clínicamente relevantes no mostraron tal interacción. Estudios similares demostraron que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazan a A771726, aunque la fracción libre de A771726 aumenta 2-3 veces en presencia de tolbutamida. A771726 desplazó al ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, pero el nivel de fracciones libres de estos fármacos aumentó solo entre un 10 y un 50 %. No hay evidencia de relevancia clínica de estos efectos. Debido a la intensa unión de A771726 a las proteínas, su volumen aparente de distribución es bajo (aproximadamente 11 l). No se ha observado una absorción preferencial por los eritrocitos.

La leflunomida se metaboliza en su metabolito primario (A771726) y en una gran cantidad de metabolitos secundarios, incluyendo el metabolito TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotransformación metabólica de la leflunomida en A771726 y el posterior metabolismo de A771726 no están controlados por una sola enzima y ocurren en fracciones celulares microsomales y citosólicas. Estudios de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) y rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) demuestran que las enzimas CYP participan solo en pequeña medida en el metabolismo de la leflunomida in vivo.

La eliminación de A771726 es lenta y se caracteriza por un aclaramiento aparente de aproximadamente 31 ml/hora. El periodo de semivida en pacientes es de aproximadamente 2 semanas. Tras la administración de una dosis marcada de leflunomida, la marca radiactiva se excretó por igual en heces y orina, probablemente mediante excreción biliar. A771726 se detectó en orina y heces hasta 36 días después de una dosis única. Los principales metabolitos en orina fueron los glucurónidos derivados de la leflunomida (principalmente en muestras de 0-24 horas) y el ácido oxánico, derivado de A771726. El componente principal presente en heces fue A771726. La administración oral a pacientes de suspensión de carbón activado o colestiramina acelera y aumenta significativamente la eliminación de A771726 y reduce su concentración en plasma. Se considera que este efecto se debe al mecanismo de diálisis enterohepática y/o a la interrupción del reciclaje en el intestino delgado y en el hígado.

Características clínicas.

Indicaciones.

− Tratamiento con un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (MARM) en la fase activa de la artritis reumatoide en adultos.

− Forma activa de artritis psoriásica.

El tratamiento reciente o simultáneo con MARM hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) incrementa el riesgo de reacciones adversas graves. Por lo tanto, la decisión de iniciar el tratamiento con leflunomida debe valorarse cuidadosamente considerando la relación beneficio/riesgo.

Además, la transición de leflunomida a otro MARM sin seguir el procedimiento de eliminación posterior (véase la sección «Instrucciones de uso») también incrementa el riesgo de reacciones adversas graves, incluso mucho tiempo después de dicho cambio.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo (especialmente si existe antecedente de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o eritema multiforme), al metabolito activo principal teriflunomida, o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Hipersensibilidad al cacahuete o a la soja.
• Alteraciones de la función hepática.
• Estados inmunodeficientes graves (incluido el SIDA).
• Alteraciones graves de la médula ósea, anemia grave, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia debidas a otras causas (excepto artritis reumatoide o artritis psoriásica).
• Infecciones graves.
• Insuficiencia renal de grado moderado o severo, ya que existe poca experiencia en el uso de leflunomida en este grupo de pacientes.
• Hipoproteinemia grave, incluido el síndrome nefrótico.
• El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con leflunomida y tras finalizarlo, hasta que el nivel del metabolito activo en plasma sea inferior a 0,02 mg/l.
• Debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento con leflunomida.
• Periodo de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos sobre interacciones con otros medicamentos aquí presentados son exclusivos para pacientes adultos.

Puede observarse un aumento de los efectos adversos si se ha administrado recientemente o simultáneamente medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos, o si se administran otros medicamentos tras el tratamiento con leflunomida sin tener en cuenta el periodo necesario para la eliminación completa del fármaco del organismo. Por lo tanto, en la fase inicial tras el cambio de tratamiento, se recomienda un control riguroso de las enzimas hepáticas y de los parámetros hematológicos.

Metotrexato.

En un estudio pequeño (n = 30) con administración concomitante de leflunomida (en dosis de 10 a 20 mg/día) y metotrexato (en dosis de 10 a 25 mg/semana), se observó un aumento de los niveles de enzimas hepáticas de 2 a 3 veces en 5 de los 30 pacientes. Los niveles elevados volvieron a la normalidad en 2 participantes que continuaron con ambos medicamentos y en 3 tras suspender la leflunomida. En otros 5 pacientes se observó un aumento superior a 3 veces. En todos ellos, los niveles se normalizaron: 2 pacientes continuaron con ambos medicamentos y 3 suspendieron la leflunomida.

En pacientes con artritis reumatoide no se detectó interacción farmacocinética entre leflunomida (10 a 20 mg/día) y metotrexato (10 a 25 mg/semana).

Vacunación.

No existen datos sobre la eficacia y seguridad de la vacunación durante el tratamiento con leflunomida. A pesar de ello, no se recomienda la vacunación con vacunas atenuadas. Al planificar la vacunación con una vacuna viva atenuada tras la suspensión del tratamiento con Leflutab, debe tenerse en cuenta que el periodo de semieliminación de la leflunomida es bastante prolongado.

Warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos.

Se han notificado casos de aumento del tiempo de protrombina con la administración concomitante de leflunomida y warfarina. Se observó una interacción farmacocinética con warfarina en un estudio clínico con A771726. Por lo tanto, cuando se administre concomitantemente con warfarina u otro anticoagulante cumarínico, se recomienda una vigilancia estrecha y el control de la razón normalizada internacional (INR).

AINES/corticosteroides.

Si el paciente ya está recibiendo antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y/o corticosteroides, su administración puede continuar tras iniciar el tratamiento con leflunomida.

Efecto de otros medicamentos sobre la leflunomida

Colestiramina o polvo de carbón activado.

No se recomienda administrar colestiramina o polvo de carbón activado a los pacientes que reciben leflunomida, ya que esto provoca una reducción rápida y significativa de la concentración plasmática de A771726 (metabolito activo de la leflunomida). Se considera que el mecanismo de este proceso es la interrupción del reciclaje enterohepático y/o el intercambio gastrointestinal de A771726.

Inhibidores e inductores del citocromo P450.

Algunos estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican que el citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 y 3A4 participan en el metabolismo de la leflunomida.

Un estudio de interacción in vivo con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) no mostró interacción significativa.

Tras la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a pacientes que recibían dosis múltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450), los niveles máximos de A771726 aumentaron aproximadamente un 40 %, mientras que el valor del AUC no cambió significativamente. El mecanismo de este efecto no está claro.

Efecto de la leflunomida sobre otros medicamentos

Anticonceptivos orales.

En un estudio en el que se administró leflunomida a voluntarias sanas junto con anticonceptivos orales trifásicos que contenían 30 µg de etinilestradiol, no se observó reducción del efecto anticonceptivo de las tabletas, y la farmacocinética de A771726 se mantuvo completamente dentro del rango previsto. Se observó una interacción farmacocinética con anticonceptivos orales en el caso de A771726.

Se han realizado estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos sobre la interacción con A771726 (metabolito activo principal de la leflunomida). Dado que no pueden descartarse interacciones similares entre medicamentos durante la administración de leflunomida en las dosis recomendadas, los resultados y recomendaciones siguientes deben tenerse en cuenta al utilizar este medicamento.

Efecto sobre la repaglinida (sustrato del CYP2C8).

Se observó un aumento en el valor medio de Cmax y AUC de la repaglinida (1,7 y 2,4 veces, respectivamente) tras dosis repetidas de A771726. Por lo tanto, puede suponerse que A771726 es un inhibidor del CYP2C8 in vivo. Se recomienda controlar el estado de los pacientes que toman medicamentos metabolizados por el CYP2C8, especialmente repaglinida, paclitaxel, pioglitazona o rosiglitazona, ya que podrían tener un efecto más pronunciado.

Efecto sobre la cafeína (sustrato del CYP1A2).

Las dosis repetidas de A771726 redujeron el valor medio de Cmax y AUC de la cafeína (sustrato del CYP1A2) en un 18 % y 55 %, respectivamente. Por lo tanto, A771726 podría actuar como un inductor débil del CYP1A2 in vivo. Por consiguiente, los medicamentos que se metabolizan mediante CYP1A2 (como duloxetina, alosetrón, teofilina y tizanidina) deben utilizarse con precaución, ya que podría producirse una disminución de su eficacia.

Efecto sobre los sustratos del polipéptido transportador de aniones orgánicos 3 (OATP 3).

En cefacloro se observó un aumento en el valor medio de Cmax y AUC (1,43–1,54 veces, respectivamente) tras dosis repetidas de A771726. Por lo tanto, puede suponerse que A771726 es un inhibidor del OATP 3 in vivo. Por ello, al administrar conjuntamente con sustratos de OATP 3, como cefacloro, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, ketoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina, se recomienda extremar la precaución.

Efecto sobre los sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama BCRP y/o del polipéptido transportador de aniones orgánicos OATP B1 y B3 (OATP 1B1/1B3).

Se observó un aumento en el valor medio de Cmax y AUC de rosuvastatina (2,65 y 2,51 veces, respectivamente) tras dosis repetidas de A771726. Sin embargo, no se observó un impacto claro del aumento de la concentración de rosuvastatina en plasma sobre la actividad de la HMG-CoA reductasa. Cuando se administre conjuntamente, la dosis diaria de rosuvastatina no debe exceder los 10 mg. Al utilizar otros sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (por ejemplo, metotrexato, topotecán, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) y sustratos de OATP, especialmente inhibidores de la HMG-CoA reductasa (como simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina), también debe procederse con precaución. Se recomienda un seguimiento regular de los pacientes para detectar precozmente síntomas de efecto excesivo de estos medicamentos y, si fuera necesario, reducir la dosis.

Efecto sobre anticonceptivos orales (0,03 mg de etinilestradiol y 0,15 mg de levonorgestrel).

Se observó un aumento en el valor medio de Cmax y AUC0−24 de etinilestradiol (1,58 y 1,54 veces, respectivamente) y de levonorgestrel (1,33 y 1,41 veces, respectivamente) tras dosis repetidas de A771726. Aunque se considera que esta interacción no tiene un efecto adverso sobre la eficacia de los anticonceptivos, debe tenerse en cuenta el tipo de anticonceptivo oral utilizado.

Efecto sobre la warfarina.

Dosis repetidas de A771726 no mostraron ningún efecto sobre la farmacocinética de la warfarina S, demostrando así que A771726 no es un inhibidor ni un inductor del CYP2C9. Sin embargo, se observó una reducción del 25 % en el valor máximo de INR con la administración concomitante de A771726 y warfarina en comparación con la administración de warfarina sola. Por lo tanto, al administrar conjuntamente con warfarina, se recomienda una vigilancia estrecha y el control del INR.

Características de uso.

Un tratamiento reciente o concomitante con FAMEM hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves; por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.

Además, la transición del paciente de leflunomida a otro FAMEM sin un período de eliminación tras el tratamiento con leflunomida también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves, incluso mucho tiempo después del cambio.

El metabolito activo de la leflunomida, A771726, tiene una vida media prolongada, que normalmente oscila entre 1 y 4 semanas. Pueden ocurrir efectos adversos graves (por ejemplo, hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas, indicadas más adelante) incluso después de la interrupción del tratamiento con leflunomida. Por lo tanto, si se observa dicha toxicidad o existe cualquier otra causa que requiera una rápida eliminación del organismo del A771726, debe realizarse un procedimiento de eliminación. Si es clínicamente necesario, el procedimiento de eliminación puede repetirse.

Los procedimientos de eliminación y otras recomendaciones en caso de embarazo deseado o no planificado se describen en la sección «Embarazo».

Reacciones hepáticas.

Se han notificado casos raros de daño hepático grave, incluyendo casos con desenlace letal, durante el tratamiento con leflunomida. La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 6 meses de tratamiento. Con frecuencia, el tratamiento simultáneo con otros medicamentos hepatotóxicos fue un factor asociado. Se considera conveniente realizar un monitoreo estricto del cumplimiento de las recomendaciones.

Los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) (o transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) deben medirse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas después de su finalización, con la misma frecuencia que el análisis sanguíneo completo (una vez cada 2 semanas).

Si los niveles de ALT (SGPT) aumentan entre 2 y 3 veces por encima del límite superior normal, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis a 10 mg y realizar un monitoreo semanal. Si el aumento de los niveles de ALT (SGPT) supera más de 2 veces el límite superior normal o si el aumento supera más de 3 veces el límite superior normal, el tratamiento con leflunomida debe interrumpirse y debe iniciarse un procedimiento de eliminación.

Se recomienda continuar el monitoreo de las enzimas hepáticas tras la interrupción del tratamiento con leflunomida hasta que los niveles de enzimas hepáticas regresen a valores normales.

Debido al posible riesgo adicional de efectos hepatotóxicos, se recomienda evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con leflunomida.

Dado que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, se une en gran medida a proteínas y se elimina principalmente mediante metabolismo hepático y secreción biliar, se prevé un aumento de los niveles de A771726 en el plasma en pacientes con hipoproteinemia. Leflunomida está contraindicada en pacientes con hipoproteinemia grave o disfunción hepática.

Reacciones hematológicas.

Junto con el control de los niveles de ALT (SGPT), se debe realizar un análisis sanguíneo completo, incluyendo fórmula leucocitaria y conteo de plaquetas, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas posteriormente.

En pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia preexistentes, así como en pacientes con alteración de la función de la médula ósea o con riesgo de supresión medular, se observa una mayor frecuencia de trastornos hematológicos. Si ocurren estos efectos, debe considerarse un procedimiento de eliminación para reducir los niveles de A771726 en el plasma.

En caso de reacciones hematológicas graves, incluyendo pancitopenia, el uso de Leflunomida y cualquier otro tratamiento mielosupresor concomitante debe interrumpirse y debe iniciarse un procedimiento de eliminación de la leflunomida.

Combinación con otros tratamientos.

El uso de leflunomida en combinación con medicamentos antimaláricos utilizados para tratar la artritis reumatoide (por ejemplo, cloroquina, hidroxicloroquina), compuestos de oro administrados por vía oral o intramuscular, D-penicilamina, azatioprina y otros medicamentos inmunosupresores, incluyendo inhibidores del TNF-alfa, no ha sido estudiado en ensayos aleatorizados (excepto en combinación con metotrexato). El riesgo asociado con la terapia combinada, especialmente con tratamiento prolongado, es desconocido. Dado que esta terapia puede provocar toxicidad aditiva o incluso sinérgica (por ejemplo, hepatotoxicidad o hematotoxicidad), no se recomienda la combinación con otro FAMEM (por ejemplo, metotrexato).

No se recomienda el uso concomitante de leflunomida con teriflunomida, ya que la leflunomida es un derivado de la teriflunomida.

Transición a otros tratamientos.

Dado que la leflunomida permanece en el organismo durante un período prolongado, la transición a otro FAMEM (por ejemplo, metotrexato) sin un procedimiento de eliminación (véase más adelante) puede aumentar la probabilidad de riesgos adicionales (es decir, interacción cinética, efecto tóxico), incluso mucho tiempo después del cambio.

Asimismo, un tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) puede aumentar el riesgo de efectos adversos. Por lo tanto, la decisión de iniciar el tratamiento con leflunomida debe evaluarse cuidadosamente considerando los aspectos de beneficio/riesgo, y se recomienda un monitoreo riguroso en las primeras etapas tras el cambio.

Reacciones cutáneas.

En caso de estomatitis ulcerosa, el uso de leflunomida debe interrumpirse.

En casos aislados, se han notificado el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes tratados con leflunomida. Tras la aparición de reacciones cutáneas y/o de las membranas mucosas que sugieran reacciones graves, el uso de Leflunomida y cualquier otro tratamiento que pueda provocar tales reacciones debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un procedimiento de eliminación de la leflunomida. En estos casos, se requiere una eliminación completa. No se debe reutilizar la leflunomida tras la aparición de estas reacciones cutáneas.

En pacientes tratados con leflunomida se han notificado casos de psoriasis pustulosa o empeoramiento de la psoriasis. La decisión de interrumpir el tratamiento debe basarse en la enfermedad del paciente y su historial clínico. Durante el tratamiento con leflunomida, pueden aparecer úlceras cutáneas. Si se sospecha una úlcera cutánea relacionada con leflunomida o si las úlceras cutáneas persisten a pesar del tratamiento adecuado, debe considerarse la posibilidad de interrumpir y suspender completamente el tratamiento con leflunomida. La decisión de reiniciar el tratamiento con leflunomida tras la aparición de úlceras cutáneas debe basarse en la evaluación clínica de la cicatrización adecuada de las heridas.

En pacientes sometidos a cirugía, durante el tratamiento con leflunomida pueden observarse alteraciones en el proceso de cicatrización de heridas. Tras la evaluación de cada caso, en el período posoperatorio debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con leflunomida y realizar un procedimiento de eliminación, como se describe más adelante. Tras la interrupción del tratamiento, la decisión de reiniciar el uso de leflunomida debe basarse en la evaluación clínica de la cicatrización adecuada de las heridas.

Enfermedades infecciosas.

Se sabe que medicamentos con propiedades inmunosupresoras similares a la leflunomida pueden hacer a los pacientes más susceptibles a infecciones, incluyendo aquellas causadas por microorganismos oportunistas. El curso de las infecciones puede ser más grave, por lo que requieren tratamiento temprano y potente. En caso de infección grave no controlada, debe interrumpirse el tratamiento con leflunomida y debe iniciarse un procedimiento de eliminación, como se describe anteriormente.

Se han notificado casos aislados de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes que, entre otros inmunosupresores, recibieron leflunomida.

Antes de iniciar el tratamiento, en todos los pacientes debe evaluarse el riesgo de tuberculosis activa o inactiva (latente) según los requisitos locales. Esto puede incluir la revisión del historial clínico, la evaluación del contacto previo con el agente tuberculoso, pruebas de cribado adecuadas, incluyendo radiografías de tórax, pruebas de tuberculina y análisis de liberación de interferón gamma. A los pacientes debe recordárseles el riesgo de resultados falsos negativos en las pruebas de tuberculina cutánea, especialmente en pacientes inmunodeprimidos o gravemente enfermos. El estado de los pacientes con antecedentes de tuberculosis debe vigilarse cuidadosamente debido al riesgo de reactivación de la infección.

Reacciones respiratorias.

Durante el tratamiento con leflunomida se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, así como casos raros de hipertensión pulmonar. El riesgo de enfermedad aumenta en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. Durante el tratamiento puede aparecer un inicio agudo de enfermedades intersticiales pulmonares con posible desenlace letal. Los síntomas pulmonares, como tos y disnea, pueden ser motivo para interrumpir el tratamiento y realizar un examen diagnóstico adecuado.

Neuropatía periférica.

Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes que recibieron leflunomida. La condición de la mayoría de los pacientes mejoró tras la suspensión del fármaco. Sin embargo, se observó una amplia variabilidad en el estado final: desde la ausencia de neuropatía en algunos pacientes hasta la persistencia de síntomas en otros. La edad superior a 60 años, el tratamiento concomitante con agentes neurotóxicos y la diabetes pueden aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Si un paciente desarrolla neuropatía periférica durante el tratamiento con leflunomida, debe considerarse la suspensión del fármaco y la realización de un procedimiento de eliminación.

Presión arterial.

La presión arterial debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida y periódicamente durante el tratamiento.

Colitis.

Se ha notificado colitis, incluyendo colitis microscópica, en pacientes que recibieron leflunomida. En pacientes que reciben leflunomida y presentan diarrea crónica de origen desconocido, deben realizarse procedimientos diagnósticos adecuados.

Reproducción (recomendaciones para hombres).

Los pacientes de sexo masculino deben ser conscientes del posible riesgo de toxicidad fetal, por lo que durante el tratamiento con leflunomida debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz.

No existen datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal en hombres. Sin embargo, no se han realizado estudios en animales dirigidos a evaluar este riesgo específico. Para minimizar cualquier riesgo potencial, los hombres que deseen tener hijos deben considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con leflunomida y administrar colestiramina a una dosis de 8 g tres veces al día durante 11 días o carbón activado en polvo a una dosis de 50 g cuatro veces al día durante 11 días.

En cualquier caso, primero debe determinarse la concentración de A771726 en plasma. Posteriormente, la concentración de A771726 en plasma debe repetirse al menos 14 días después. Si ambos valores de concentración en plasma son inferiores a 0,02 mg/l, y tras un período de espera de al menos 3 meses, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo.

Procedimiento de eliminación.

Se utiliza colestiramina a una dosis de 8 g tres veces al día o carbón activado en polvo a una dosis de 50 g cuatro veces al día. La duración de la eliminación completa suele ser de 11 días. La duración puede variar según los indicadores clínicos o de laboratorio.

Efecto sobre la medición del calcio iónico.

Las mediciones del nivel iónico de calcio pueden mostrar valores falsamente bajos durante el tratamiento con leflunomida y/o teriflunomida (metabolito activo de la leflunomida), dependiendo del tipo de analizador de calcio iónico utilizado (por ejemplo, analizador de gases en sangre). Por lo tanto, la precisión de los niveles observados de calcio iónico bajo debe cuestionarse en pacientes que reciben tratamiento con leflunomida o teriflunomida. En caso de resultados dudosos, se recomienda determinar la concentración total de calcio en suero junto con albúmina.

Sustancias auxiliares.

Lactosa.

Leflunomida contiene lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Lecitina de soja.

Leflunomida contiene lecitina de soja. No debe administrarse Leflunomida a pacientes con hipersensibilidad al cacahuete o a la soja.

Sodio.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de compuestos de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Es probable que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, cause malformaciones congénitas graves durante el embarazo.

Leflunomida está contraindicada durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante 2 años tras el tratamiento (véase más adelante «período de espera») o durante 11 días tras el tratamiento (véase más adelante el procedimiento de «eliminación acelerada»).

Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con leflunomida.

Debe informarse a las pacientes que, en caso de retraso menstrual o ante cualquier otro signo que sugiera embarazo, deben informar inmediatamente a su médico para diagnosticar un posible embarazo. Si la prueba es positiva, el médico y la paciente deben considerar el riesgo potencial para el feto. Una reducción rápida del nivel del metabolito activo en sangre mediante la administración inmediata del procedimiento de eliminación descrito más adelante tras un retraso menstrual puede reducir el riesgo para el feto derivado del uso de leflunomida.

En un pequeño estudio prospectivo en mujeres (n = 64) que quedaron embarazadas accidentalmente durante el tratamiento con leflunomida durante no más de 3 semanas tras la concepción, seguido de la interrupción del medicamento, no se observaron diferencias significativas (p = 0,13) en la frecuencia general de defectos estructurales fetales (5,4 %) en comparación con cualquiera de los grupos de comparación (4,2 % en el grupo con enfermedad correspondiente [n = 108] y 4,2 % en embarazadas sanas [n = 78]). Para mujeres que toman leflunomida y desean quedar embarazadas, se recomienda uno de los procedimientos de eliminación descritos a continuación para asegurar que el feto no esté expuesto a concentraciones tóxicas de A771726 (concentración objetivo inferior a 0,02 mg/l).

Período de espera.

Los niveles de A771726 en plasma pueden superar 0,02 mg/l durante un período prolongado. Pueden requerirse hasta 2 años tras la interrupción del tratamiento con leflunomida para reducir la concentración por debajo de 0,02 mg/l.

Tras un período de espera de 2 años, se mide por primera vez la concentración de A771726 en plasma. Posteriormente, la concentración de A771726 en plasma debe medirse nuevamente tras un intervalo de al menos 14 días. Si ambos valores de concentración en plasma son inferiores a 0,02 mg/l, no se espera riesgo teratogénico.

Procedimiento de eliminación.

Tras la interrupción del tratamiento con leflunomida:

• administrar colestiramina a una dosis de 8 g tres veces al día durante 11 días;
• alternativamente, administrar carbón activado en polvo a una dosis de 50 g cuatro veces al día durante 11 días.

Sin embargo, tras cualquiera de los procedimientos de eliminación, se requiere una verificación mediante dos análisis separados con un intervalo de al menos 14 días y un período de espera de 1,5 meses tras obtener el primer resultado con concentración en plasma inferior a 0,02 mg/l antes de la concepción.

Debe advertirse a las mujeres en edad fértil que, si se planea un embarazo, es obligatorio un período de espera de 2 años tras la interrupción del tratamiento. Si el período de espera de aproximadamente 2 años con uso de un método anticonceptivo eficaz se considera inaceptable, debe recomendarse un procedimiento de eliminación.

Tanto la colestiramina como el carbón activado en polvo pueden afectar la absorción de estrógenos y progestágenos, por lo que no puede garantizarse la eficacia de los anticonceptivos orales utilizados durante el procedimiento de eliminación con colestiramina o carbón activado. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos alternativos.

Lactancia.

Estudios en animales indican que la leflunomida o sus metabolitos atraviesan la leche materna. Por esta razón, está contraindicado el uso de leflunomida en mujeres que amamantan.

Fertilidad.

Los estudios de fertilidad en animales no mostraron efectos sobre la fertilidad en hombres y mujeres, pero se observaron efectos adversos en los órganos reproductores masculinos en estudios de toxicidad con dosis repetidas del fármaco.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Si ocurren efectos adversos como mareo, la capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar adecuadamente puede verse afectada. En tales casos, los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con leflunomida debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis psoriásica.

Debe evaluarse el nivel de ALT (o TGP) y realizarse un hemograma completo con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas con la siguiente frecuencia:

• Antes de iniciar el tratamiento con leflunomida;
• Cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento;
• Cada 8 semanas posteriormente.

Dosis

En la artritis reumatoide, el tratamiento con leflunomida comienza con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días. Sin embargo, se puede omitir la dosis de carga para reducir el riesgo de reacciones adversas.

La dosis de mantenimiento recomendada en la artritis reumatoide es de 10-20 mg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

En la artritis psoriásica: el tratamiento con leflunomida comienza con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días.

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg una vez al día.

El efecto terapéutico suele manifestarse generalmente a las 4-6 semanas después del inicio del tratamiento y puede aumentar durante los siguientes 4-6 meses.

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con afectación renal leve.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.

Vía de administración

Los comprimidos de Leflutab deben tragarse enteros, sin masticar, y tomarse con suficiente cantidad de agua. La ingesta de alimentos no afecta al grado de absorción de la leflunomida.

Pacientes pediátricos

El medicamento no debe administrarse a pacientes menores de 18 años, ya que la eficacia y seguridad de su uso en la artritis reumatoide juvenil no han sido establecidas.

Sobredosis.

Síntomas

Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes que tomaron Leflutab en dosis diarias hasta cinco veces superiores a las recomendadas, así como casos de sobredosis aguda en adultos y niños. En la mayoría de los casos notificados, no se observaron reacciones adversas. Los efectos adversos observados fueron compatibles con el perfil de seguridad de la leflunomida: dolor abdominal, náuseas, diarrea, aumento de los niveles de enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurito y erupciones cutáneas.

Tratamiento de la sobredosis

En caso de sobredosis, se recomienda el uso de colestiramina o carbón activado para acelerar la eliminación del fármaco del organismo.

La colestiramina administrada por vía oral en una dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas reduce los niveles plasmáticos de A771726 aproximadamente en un 40 % a las 24 horas y en un 49-65 % a las 48 horas.

La administración de carbón activado (en forma de suspensión en polvo) por vía oral o mediante sonda nasogástrica reduce la concentración del metabolito activo A771726 en plasma en un 37 % a las 24 horas y en un 48 % a las 48 horas. El procedimiento puede repetirse si clínicamente es necesario. Los estudios sobre hemodiálisis y diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD) indican que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, no se elimina mediante diálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento con leflunomida son: ligera elevación de la presión arterial, leucopenia, parestesia, cefalea, mareo, diarrea, náuseas, vómitos, lesión de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras orales), dolor abdominal, mayor caída del cabello, eccema, erupciones cutáneas (incluyendo erupciones maculopapulares), prurito, sequedad de la piel, tenosinovitis, aumento de los niveles de CK, anorexia, pérdida de peso (generalmente leve), astenia, reacciones alérgicas leves y elevación de las enzimas hepáticas (transaminasas, especialmente ALT; más raramente, gamma-glutamil transferasa y fosfatasa alcalina, bilirrubina).

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera:

muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: raras: infecciones graves, incluyendo sepsis, que pueden ser fatales.

Como otros medicamentos con propiedades inmunosupresoras, la leflunomida puede aumentar la vulnerabilidad del paciente a infecciones, incluyendo aquellas causadas por microorganismos oportunistas. Por lo tanto, puede aumentar la frecuencia general de infecciones (en particular, rinitis, bronquitis y neumonía).

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

El riesgo de desarrollar enfermedades malignas, especialmente linfoproliferativas, aumenta con el uso de algunos medicamentos inmunosupresores.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: leucopenia (recuento de leucocitos > 2 x 10⁹/l); poco frecuentes: anemia, trombocitopenia leve (plaquetas < 100 x 10⁹/l); raras: pancitopenia (probablemente por mecanismo antiproliferativo), eosinofilia; muy raras: agranulocitosis.

La administración reciente, concomitante o secuencial de agentes potencialmente mielotóxicos puede asociarse con un mayor riesgo de efectos adversos hematológicos.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas moderadas, reacciones anafilácticas/anafilactoides graves, vasculitis, incluyendo vasculitis cutánea necrotizante.

Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuentes: aumento de los niveles de CK; poco frecuentes: hipocalemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia; raras: aumento de los niveles de LDH; frecuencia no conocida: disminución de los niveles séricos de ácido úrico.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: ansiedad.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: parestesia, cefalea, mareo, neuropatía periférica.

Trastornos cardiovasculares: frecuentes: ligera elevación de la presión arterial; raras: marcada elevación de la presión arterial.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y mediastino: raras: enfermedades intersticiales del pulmón (incluyendo neumonías intersticiales), con posible resultado fatal; frecuencia no conocida: hipertensión pulmonar.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes: colitis (incluyendo colitis microscópica, colitis linfocítica y colitis colágena), diarrea, náuseas, vómitos, lesión de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras orales), dolor abdominal; poco frecuentes: alteraciones del gusto; muy raras: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes: elevación de las pruebas de función hepática (transaminasas, especialmente ALT; más raramente, gamma-glutamil transferasa y fosfatasa alcalina, bilirrubina); raras: hepatitis, ictericia/colestasis; muy raras: daño hepático grave, por ejemplo, insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda, que pueden ser fatales.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: caída del cabello, eccema, erupciones cutáneas (incluyendo erupciones maculopapulares), prurito, sequedad de la piel; poco frecuentes: urticaria; muy raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme; frecuencia no conocida: lupus eritematoso sistémico, psoriasis pustulosa o empeoramiento de la psoriasis, reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), úlcera cutánea.

Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conectivo: frecuentes: tenosinovitis; poco frecuentes: rotura de tendones.

Trastornos renales y urinarios: frecuencia no conocida: insuficiencia renal.

Trastornos del aparato reproductor y de las glándulas mamarias: frecuencia no conocida: disminución límite (reversible) de la concentración de espermatozoides, parámetros del espermiograma y velocidad de progresión lineal de los espermatozoides.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: anorexia, pérdida de peso (generalmente leve), astenia.

El metabolito activo de la leflunomida, A 771726, tiene un período de semivida prolongado, generalmente entre 1 y 4 semanas. En caso de aparición de efectos adversos graves por leflunomida o cuando sea necesario eliminar rápidamente A771726 por otras razones, debe realizarse el procedimiento de eliminación descrito en la sección «Instrucciones de uso». El procedimiento puede repetirse según indicaciones clínicas. En caso de sospecha de reacciones inmunológicas/graves alérgicas, como el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome de Lyell, es obligatorio realizar el procedimiento completo de eliminación.

Notificación de reacciones adversas esperadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa de acuerdo con la legislación vigente sobre medicamentos en Ucrania.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un recipiente bien cerrado para proteger del agua, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Leflutable 10 mg: 30 comprimidos en un recipiente con boca ancha y tapa roscada, con desecante, 1 recipiente por envase de cartón.

Leflutable 20 mg: 15 o 30 comprimidos en un recipiente con boca ancha y tapa roscada, con desecante, 1 recipiente por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Alemania.

Haupt Pharma Münster GmbH, Alemania.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Alemania.

48159, Schlebrüggenkamp 15, Münster, Alemania.