Laziwudyn

ULOTKA DO WSTĘPNIEGO ZASTOSOWANIA LEKU LAZIWUDYN (LAZIVUDINE)

Skład:

substancje czynne: lamiwudyna, zydowudyna;

1 tabletka zawiera lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa skrobioglikolan (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu, hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza), dwutlenek tytanu (E 171), polisorbat 80, polietylenoglikol 400 (makrogol 400).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka powlekana, w kształcie kapsułki, owalna, biała lub prawie biała, z górną i dolną powierzchnią wypukłą. Przy pęknięciu pod lupą widoczne jest jądro otoczone jednym ciągłym warstwą.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe do leczenia zakażenia HIV, kombinacje. Kod ATC J05A R01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lamiwudyna i zydowudyna to silne, selektywne inhibitory HIV-1 i HIV-2. Lamiwudyna wykazuje wysoką synergizm w działaniu z zydowudyną w zakresie hamowania replikacji HIV w hodowlach komórkowych. Oba leki są sekwencyjnie metabolizowane przez kinazy wewnątrzkomórkowe do trifosforanów (TF). Lamiwudyna-TF i zydowudyna-TF to inhibitory konkurencyjne odwrotnej transkryptazy wirusa HIV (HIV). Głównym mechanizmem działania przeciwwirusowego jest jednak włączenie się w postaci monofosforanu do łańcucha wirusowego DNA, co prowadzi do przerwania jego replikacji. Trifosforany lamiwudyny i zydowudyny wykazują znacznie mniejsze powinowactwo do polimerazy DNA komórki gospodarza.

In vitro lamiwudyna wykazuje niską cytotoksyczność wobec limfocytów obwodowych, linii komórkowych limfocytów i monocytarno-makrofagowych oraz szeregu innych komórek prekursorowych szpiku kostnego. Lamiwudyna wykazuje zatem in vitro wysoki indeks terapeutyczny.

Zydowudyna i stawudydyna zachowują swoją aktywność przeciwwirusową wobec HIV-1 opornych na lamiwudynę.

Wykazano, że kombinacja lamiwudyny i zydowudyny zmniejsza liczbę wirusów HIV i zwiększa liczbę komórek CD4. Najnowsze dane kliniczne wskazują, że lamiwudyna w połączeniu z zydowudyną lub w połączeniu z innymi schematami leczenia zawierającymi zydowudynę istotnie zmniejsza ryzyko postępu choroby i śmiertelność z jej powodu.

U niektórych pacjentów terapia lamiwudyną i zydowudyną może prowadzić do pojawienia się izolatów HIV o zmniejszonej wrażliwości in vitro na analogi nukleozydów, na które były one narażone. Istnieją dane kliniczne wskazujące, że lamiwudyna w połączeniu z zydowudyną hamuje rozwój oporności na zydowudynę u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwwirusowymi.

Lamiwudyna i zydowudyna są szeroko stosowane jako składniki terapii przeciwwirusowej w połączeniu z innymi lekami tej samej klasy (inhibitorami odwrotnej transkryptazy nukleozydowymi) lub lekami innych klas (inhibitorami proteazy, nie-nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy).

Politerapię przeciwwirusową zawierającą lamiwudynę stosuje się skutecznie zarówno u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwwirusowymi, jak i u pacjentów z mutacją wirusa M184V.

Profilaktyka możliwego zakażenia. Międzynarodowe wytyczne (Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom, czerwiec 1998 r.) zalecają, że w przypadku przypadkowego kontaktu z krwią zakażoną HIV, np. po ukłuciu igłą, należy natychmiast (w ciągu 1–2 godzin) podać kombinację zydowudyny i lamiwudyny. W przypadku wysokiego ryzyka zakażenia należy do schematu dodać inhibitor proteazy. Zaleca się kontynuację profilaktyki przeciwwirusowej przez cztery tygodnie. Mimo szybkiego podania leków przeciwwirusowych, konwersja serologiczna nadal jest możliwa.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biologiczna dostępność lamiwudyny u dorosłych po podaniu doustnym wynosi 80–85%, zydowudyny – 60–70%.

Po przyjęciu leku maksymalne stężenie (Cmax) lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,5 (1,3–1,8) mg/ml i 1,8 (1,5–2,2) mg/ml. Średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 0,75 (0,50–2,00) godziny i 0,50 (0,25–2,00) godziny. Stopień absorpcji lamiwudyny i zydowudyny oraz okres półwyluwy są podobne niezależnie od przyjmowania leku podczas lub poza posiłkiem, choć szybkość absorpcji (Cmax, tmax) jest obniżona. Biorąc pod uwagę te dane, lek można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Podawanie tabletów w rozdrobnionej formie z niewielką ilością jedzenia lub płynu nie wpłynie na jakość farmaceutyczną leku i nie wpłynie na kliniczny efekt jego stosowania. Ten wniosek opiera się na właściwościach fizykochemicznych i farmakokinetycznych substancji czynnej oraz danych profilu rozpuszczalności tabletów zawierających lamiwudynę i zydowudynę w wodzie, pod warunkiem że pacjent przyjmie 100% rozdrobnionej tabletki bezpośrednio po jej rozdrobnieniu.

Rozkład

Badania wstrzyknięć dożylnych lamiwudyny i zydowudyny wykazały, że średni objętość rozkładu wynosi odpowiednio 1,3 i 1,6 l/kg. W dawkach terapeutycznych lamiwudyna wykazuje liniową krzywą farmakokinetyczną i w niewielkim stopniu wiąże się z głównymi białkami osocza (poniżej 36% albuminy surowicy in vitro).

Wiązanie zydowudyny z białkami osocza krwi wynosi od 34% do 38%. Lek nie wchodzi w interakcje lekowe oparte na mechanizmie wypierania miejsc wiązania z białkami.

Lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i osiągają płyn mózgowo-rdzeniowy (PMR). Średnie stężenie lamiwudyny i zydowudyny w PMR/surowicy 2–4 godziny po doustnym przyjęciu wynosi odpowiednio około 0,12 i 0,5. Rzeczywisty stopień przenikania lamiwudyny i zydowudyny do OUN oraz jego związek z efektywnością kliniczną pozostają nieznane.

Metabolizm

Lamiwudyna jest wydalana głównie przez nerki w niezmienionej formie. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznej z innymi lekami jest niskie ze względu na niski stopień metabolizmu w wątrobie (5–10%) i niski poziom wiązania z białkami osocza krwi.

50–80% zydowudyny jest wydalane przez nerki w postaci głównego metabolitu – 5-glukuronidzydowudyny, który występuje zarówno w moczu, jak i w osoczu. Po wstrzyknięciu dożylnym stwierdzono obecność 3’-amino-3’-deoksytymidyny jako metabolitu zydowudyny.

Wydalanie

Okres półwyluwy lamiwudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Średni klirens systemowy lamiwudyny wynosi około 0,32 l/godz/kg; lamiwudyna jest wydalana głównie przez nerki (ponad 70%) za pomocą systemu transportu organicznych kationów. Badania wykazały, że w niewydolności nerek wydalanie lamiwudyny jest hamowane, dlatego przy klirensie kreatyniny równym lub mniejszym niż 50 ml/min należy zmniejszyć dawkę lamiwudyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Na podstawie ograniczonych danych, u pacjentów z niewydolnością wątroby istnieje ryzyko kumulacji zydowudyny z powodu zmniejszonej glukuronidacji. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki zydowudyny.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zakażenia HIV.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na lamiwudynę, zydowudynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Poziom neutrofili poniżej 0,75 × 10⁹/l lub poziom hemoglobiny poniżej 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Lek zawiera lamiwudynę i zydowudynę, dlatego wszelkie interakcje charakterystyczne dla każdej z tych substancji będą również charakterystyczne dla Laziwudynu. Badania kliniczne wykazały, że klinicznie istotne interakcje między lamiwudyną a zydowudyną nie występują.

Zydowudyna metabolizowana jest głównie przez enzymy UDP-GT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UDP-GT może zmieniać ekspozycję na zydowudynę. Lamiwudyna wydalana jest z moczem przez nerki. Aktywna sekrecja nerkowa lamiwudyny do moczu odbywa się za pomocą białek transportujących kationy organiczne (OCT); stosowanie lamiwudyny razem z inhibitorami OCT lub lekami nefrotoksycznymi może zwiększyć ekspozycję na lamiwudynę.

Lamivudyna i zidovudyna nie są istotnie metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (takie jak CYP 3A4, CYP 2C9 lub CYP 2D6), nie hamują ani nie indukują tego systemu enzymatycznego. W związku z tym interakcje z przeciwwirusowymi inhibitorami proteazy, nie-nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy oraz innymi lekami, które są głównie metabolizowane przez enzymy P450, są mało prawdopodobne.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje opisane poniżej nie są wyczerpujące, ale obejmują badane klasy leków.

Skróty: ↑ – wzrost; ↓ – zmniejszenie; ↔ – bez istotnych zmian; AUC – pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie/czas”; Cmax – maksymalne obserwowane stężenie; CL/F – pozorny klirens po podaniu doustnym

Zaostrzenie anemii związane z zastosowaniem rybawiryny obserwowano u pacjentów przyjmujących zydowudynę w ramach skojarzonego trybu leczenia HIV, choć dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Jednoczesne stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia anemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Należy rozważyć możliwość zastąpienia zydowudyny w takiej skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z wywiadem anemii wywołanej zydowudyną.

Jednoczesne stosowanie, głównie w przypadkach ostrych, z lekami potencjalnie nefrotoksycznymi lub o działaniu mielosupresyjnym (np. z pentamidyną systemową, dapsonem, pirymetaminy, ko-trimoksazolem, amfoterycyne B, flucytozyną, gancyklowirem, interferonem, winykryną, winblastyną i doksorubicyną) może również zwiększyć ryzyko działań niepożądanych zydowudyny. W razie konieczności jednoczesnego stosowania leku i któregokolwiek z tych środków należy monitorować funkcję nerek i parametry krwi oraz w razie potrzeby zmniejszyć dawkę jednego lub kilku leków.

Ograniczone dane badań klinicznych wskazują na brak istotnego zwiększenia ryzyka interakcji zydowudyny z ko-trimoksazolem (patrz powyższa informacja o interakcji dotycząca lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminy i acyklowiru stosowanego w dawkach profilaktycznych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Chociaż skuteczne hamowanie wirusa za pomocą terapii antyretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko jego przeniesienia drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Należy stosować środki zapobiegawcze w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa zgodnie z narodowymi wytycznymi.

W niniejszym rozdziale zawarte są szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące zarówno lamiwudyny, jak i zydowudyny. Brak dodatkowych środków ostrożności i ostrzeżeń dotyczących skojarzonego leku Laziwudyn.

W przypadkach, gdy konieczna jest korekta dawek substancji czynnych, zaleca się stosowanie oddzielnych postaci leków zawierających lamiwudynę i zydowudynę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z instrukcją do stosowania tych leków.

Należy unikać jednoczesnego stosowania stawudydyny z zydowudyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Infekcje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących Laziwudyn lub inne leki antyretrowirusowe mogą nadal występować infekcje oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci ci powinni być stale poddawani nadzorowi klinicznemu przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Reakcje hematologiczne. Anemia, neutropenia, leukopenia (zazwyczaj wtórna w wyniku neutropenii) mogą wystąpić u pacjentów leczonych zydowudyną. Najczęściej pojawiają się one przy stosowaniu wysokich dawek zydowudyny (1200–1500 mg na dobę) u pacjentów z późnymi stadium zakażenia HIV oraz u osób, u których przed leczeniem występował obniżony rezerwowy potencjał szpiku kostnego. Dlatego u pacjentów przyjmujących lek należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Zazwyczaj te zmiany hematologiczne nie występują w pierwszych czterech–sześciu tygodniach terapii. Pacjentom z późnymi stadium zakażenia HIV zaleca się oddawanie krwi nie rzadziej niż raz na 2 tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie nie rzadziej niż raz na miesiąc.

U pacjentów z wczesnym stadium zakażenia HIV reakcje hematologiczne występują rzadko. W zależności od ogólnego stanu pacjenta badania krwi mogą być wykonywane rzadziej, np. raz na jeden–trzy miesiące. W przypadku ciężkiej anemii lub mielosupresji podczas leczenia lekiem Laziwudyn lub u pacjentów z już skompromitowanym szpikiem kostnym (tj. hemoglobina poniżej 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba neutrofili poniżej 1,0 × 10⁹/l) może być konieczna korekta dawki zydowudyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ze względu na niemożność zmniejszenia dawki leku, należy zastosować oddzielne postaci leków zawierające zydowudynę i lamiwudynę. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania tych leków.

Zapalenie trzustki. U pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną opisano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki. Jednakże nie jest jasne, czy te przypadki są związane z leczeniem lekami, czy są skutkiem samej choroby. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów klinicznych charakterystycznych dla zapalenia trzustki lub podwyższenia biochemicznych wskaźników, należy podejrzewać zapalenie trzustki i odstawić lek do wykluczenia diagnozy zapalenia trzustki.

Kwasica mleczanowa. W przypadku stosowania zydowudyny zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związane z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Do wczesnych objawów (hiperlaktemia objawowa) należą łagodne objawy gastroenterologiczne (nudności, wymioty i ból brzucha), niemającego charakteru niedoboję, utrata apetytu, utrata masy ciała, objawy oddechowe (przyspieszone i/lub głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśni).

Kwasica mleczanowa wiąże się z wysokim ryzykiem śmiertelności i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub nerek.

Kwasica mleczanowa zazwyczaj pojawia się po kilku miesiącach leczenia.

W przypadku wystąpienia objawowej hiperlaktemii i kwasicy metabolicznej/kwasicy mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu stężenia aminotransferaz należy przerwać leczenie zydowudyną.

Z ostrożnością należy stosować zydowudynę u pacjentów (szczególnie u kobiet z otyłością) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i stłuszczenia wątroby (niektóre leki i alkohol). Grupę szczególnego ryzyka stanowią pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C oraz ci, którzy są leczeni alfa-interferonem i rybawiryną.

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem powinni być poddawani dalszemu nadzorowi.

Zaburzenia funkcji mitochondriów. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować zaburzenia funkcji mitochondriów różnego stopnia nasilenia, szczególnie wyrażone przy stosowaniu stawudydyny, didanowiny i zydowudyny. Zgłaszano przypadki zaburzeń mitochondrialnych u niemowląt HIV-ujemnych, które były narażone na działanie inhibitorów nukleozydowych w okresie wewnątrzmacicznym i/lub okresie poporodowym; dotyczyło to głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te działania niepożądane były zazwyczaj przejściowe. Rzadko zgłaszano opóźnione występowanie zaburzeń neurologicznych (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania). Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę te zaburzenia u każdego dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów w okresie wewnątrzmacicznym lub które ma ciężkie zaburzenia kliniczne nieznanej etiologii, szczególnie zaburzenia neurologiczne. Te dane nie wpływają na obecne rekomendacje dotyczące stosowania leków antyretrowirusowych u ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zanik tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Leczenie zydowudyną wiąże się z utratą tłuszczu podskórnej, co jest związane z toksycznością mitochondrialną. Częstość i nasilenie lipodystrofii zależy od kumulatywnego działania. Taka utrata tkanki tłuszczowej, szczególnie widoczna na twarzy, kończynach i pośladkach, może być nieodwracalna nawet po przejściu na schemat leczenia bez zydowudyny. Pacjentom należy regularnie oceniać objawy lipodystrofii podczas terapii zydowudyną i lekami zawierającymi zydowudynę (Laziwudyn i Trizivir). W przypadku podejrzenia rozwoju lipodystrofii należy zmienić terapię na alternatywną.

Masa ciała i parametry metabolizmu

Masa ciała, poziom lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii antyretrowirusowej. Czynniki wpływające na te poziomy mogą również obejmować kontrolę choroby i zmiany stylu życia. W przypadku zwiększenia poziomu lipidów w niektórych przypadkach istnieją potwierdzone dowody na wpływ leczenia, podczas gdy zwiększenie masy ciała nie ma takiego potwierdzenia. Monitorowanie poziomu lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi należy przeprowadzać zgodnie z zatwierdzonymi protokołami leczenia HIV. Leczenie zaburzeń poziomu lipidów należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Zespół odbudowy immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas prowadzenia skojarzonej terapii antyretrowirusowej (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na infekcję oportunistyczną bezobjawową lub resztkową, co może prowadzić do ciężkiego stanu klinicznego lub nasilenia objawów. Takie reakcje zazwyczaj pojawiają się w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach KAART. Typowymi przykładami są retinopatia spowodowana wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe lub ogniskowe infekcje mikobakteriami lub zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii (znane jako pneumocystowe zapalenie płuc). Wszystkie objawy zapalne należy natychmiast zbadać i w razie potrzeby rozpocząć ich leczenie. Podczas odbudowy odporności zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), choć ich początek jest bardziej zmienny i może wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Choroby wątroby. Jeśli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w celu leczenia zakażenia HIV i wirusowego zapalenia wątroby typu B, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w instrukcji do leku Zeffix.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone.

W przypadku skojarzonej terapii antyretrowirusowej u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększony ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w celu leczenia zapaleń wątroby typu B lub C należy zapoznać się z instrukcją do tych leków.

Jeśli leczenie Laziwudynem pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, należy okresowo monitorować funkcje wątroby i markery replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B przez 4 miesiące, ponieważ przerwanie stosowania lamiwudyny może spowodować nasilenie zapalenia wątroby.

Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii antyretrowirusowej i powinni być poddawani nadzorowi medycznemu zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia choroby wątroby u tych pacjentów należy rozważyć możliwość przerwania lub przerwania leczenia.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C. Jednoczesnego stosowania rybawiryny i zydowudyny nie zaleca się ze względu na zwiększone ryzyko anemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nekroza kości. Chociaż etiologia nekrozy kości jest uważana za wieloczynnikową, zgłaszano przypadki nekrozy kości szczególnie u pacjentów z późnymi stadium choroby HIV i/lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii antyretrowirusowej.

Laziwudyn nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę ani z lekami zawierającymi emtrycytabinę.

Nie zaleca się skojarzonego stosowania lamiwudyny i kladyrybiny.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Plodność

Badania na szczurach nie wykazały objawów wpływu ani zydowudyny, ani lamiwudyny na płodność kobiet i mężczyzn. Brak danych dotyczących wpływu tych dwóch leków na płodność człowieka. Ustalono, że zydowudyna nie wpływa na liczbę, morfologię i ruchliwość plemników u mężczyzn.

Ciąża

Zazwyczaj przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu leków antyretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w związku z tym zmniejszeniu ryzyka pionowej transmisji zakażenia HIV do noworodka należy wziąć pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne stosowania u kobiet w ciąży. W tym przypadku wykazano, że stosowanie zydowudyny kobietom w ciąży, a następnie leczenie noworodków, zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV od matki do dziecka. Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży, które przyjmowały lamiwudynę lub zydowudynę, nie wskazuje na toksyczność malformacyjną (ponad 3000 przypadków leczenia w I trymestrze, z których ponad 2000 przypadków dotyczyło stosowania zarówno lamiwudyny, jak i zydowudyny). Ryzyko rozwoju wad wrodzonych jest mało prawdopodobne, co potwierdza duża objętość tych danych.

Substancje czynne leku Laziwudyn mogą hamować replikację DNA komórkowego, a w jednym badaniu na zwierzętach wykazano, że zydowudyna jest transplacentalnym kancerogenem. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

U pacjentek zakażonych wirusem zapalenia wątroby, które stosują leki zawierające lamiwudynę, np. Laziwudyn, a następnie zajmują się, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu przyjmowania lamiwudyny.

Dysfunkcja mitochondrialna. Zastosowanie analogów nukleozydów i nukleotydów in vitro i in vivo wykazało, że powodują one różnego stopnia uszkodzenie mitochondriów. Istnieją doniesienia o dysfunkcji mitochondrialnej u dzieci HIV-ujemnych, które były narażone na działanie analogów nukleozydów w okresie wewnątrzmacicznym i/lub okresie poporodowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Okres karmienia piersią

Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane w mleku ludzkim w stężeniach podobnych do tych stwierdzanych w surowicy krwi.

Na podstawie danych z ponad 200 par matka/dziecko, które otrzymywały leczenie na HIV, stężenie lamiwudyny w surowicy krwi niemowląt karmionych piersią przez matki leczone na HIV było bardzo niskie (<4% stężenia w surowicy krwi matek) i stopniowo zmniejszało się do poziomu nieokreślonego, gdy niemowlęta karmione piersią osiągały 24-tydzień życia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa lamiwudyny przy stosowaniu u dzieci poniżej trzech miesięcy życia.

Po podaniu jednorazowej dawki 200 mg zydowudyny u kobiet zakażonych HIV średnie stężenie zydowudyny w mleku matki i surowicy krwi było takie samo.

Kobietom zakażonym HIV zaleca się, aby nie karmić piersią niemowląt w żadnym przypadku, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Specjalistycznych badań w tym zakresie nie przeprowadzano. Właściwości farmakologiczne tych leków wskazują na niskie prawdopodobieństwo takiego wpływu. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz charakter działań niepożądanych lamiwudyny i zydowudyny.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie przepisuje lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych HIV.

Środek leczniczy można stosować podczas jedzenia lub na czczo.

W celu zapewnienia dokładności dawkowania tabletki należy połykać w całości, nie rozdrabniając. U pacjentów, u których występują trudności z połykaniem, zaleca się podzielenie i rozdrobnienie tabletek z dodatkiem niewielkiej ilości półstałej żywności lub płynu. Całą ilość uzyskanej mieszaniny należy spożyć natychmiast po rozdrobnieniu.

Dorośli i dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 30 kg

Zalecana dawka środka leczniczego to 1 tabletka 2 razy dziennie.

Dzieci o masie ciała od 21 do 30 kg

Zalecana dawka środka leczniczego to połowa tabletki rano oraz 1 tabletka wieczorem.

Dzieci o masie ciała od 14 do 21 kg

Zalecana dawka środka leczniczego to połowa tabletki 2 razy dziennie.

Schemat dawkowania dla dzieci o masie ciała od 14 do 30 kg opiera się przede wszystkim na modelowaniu farmakokinetyki oraz potwierdzonych danych z badań klinicznych stosowania lamiwudyny i zidowudyny jako oddzielnych składników. Istnieje możliwość farmakokinetycznego przedawkowania zidowudyny, dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie bezpieczeństwa. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21 do 30 kg wystąpi nietolerancja przewodu pokarmowego, może zostać zastosowany alternatywny schemat dawkowania – połowa tabletki 3 razy dziennie.

Dzieci o masie ciała mniejszej niż 14 kg

Laziwudyn nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 14 kg, ponieważ dawki substancji czynnych nie mogą być odpowiednio skorygowane z uwzględnieniem masy ciała dziecka. Takim pacjentom należy stosować lamiwudynę i zidowudynę w oddzielnych postaciach lekarskich zgodnie z zaleconymi zaleceniami dawkowania tych leków. Dla tych pacjentów oraz dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, lamiwudyna i zidowudyna są dostępne w postaci roztworów do użytku wewnętrznego.

W sytuacjach, gdy konieczne jest przerwanie leczenia jednym ze składników Laziwudynu lub zmniejszenie jego dawki, można skorzystać z oddzielnych form lamiwudyny i zidowudyny, dostępnych w postaci tabletek/kapsułek lub roztworu do użytku wewnętrznego.

Niewydolność nerek

Stężenie lamiwudyny i zidowudyny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wzrasta z powodu zmniejszenia klirensu. Dlatego pacjentom ze zmniejszoną funkcją nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min) w celu skorygowania dawki substancji czynnych leku zaleca się przepisanie oddzielnych form lamiwudyny i zidowudyny. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania tych środków leczniczych.

Niewydolność wątroby

Ograniczone dane dotyczące pacjentów z wątrobą w stanie cyrozowym pozwalają przypuszczać, że u pacjentów z niewydolnością wątroby może dochodzić do gromadzenia się zidowudyny z powodu zmniejszonej glukuronidacji. Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie jest istotnie wpływana przez dysfunkcję wątroby. Jednak u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności wątroby może istnieć potrzeba skorygowania dawki zidowudyny, dlatego tym chorym należy przepisać oddzielne formy lamiwudyny i zidowudyny. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania tych środków leczniczych.

Korekta dawki u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanych reakcji

Korekta dawki zidowudyny może być konieczna w przypadku spadku stężenia hemoglobiny poniżej 9 g/dl lub 5,59 mmol/l lub spadku liczby neutrofili poniżej 1,0 × 10⁹/l. Ponieważ korekta dawki Laziwudynu jest niemożliwa, należy stosować lamiwudynę i zidowudynę w oddzielnych postaciach. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania tych środków leczniczych.

Pacjenci w wieku starszym

Brak jest specjalnych danych, jednak zaleca się szczególną ostrożność w odniesieniu do tej grupy pacjentów ze względu na możliwość wiekowego obniżenia funkcji nerek lub zmiany wskaźników hematologicznych.

Dzieci.

W leczeniu dzieci o masie ciała mniejszej niż 14 kg należy stosować oddzielne formy lamiwudyny i zidowudyny zgodnie z instrukcjami do stosowania tych leków.

Przedawkowanie.

Nie stwierdzono specyficznych objawów lub objawów ostrego przedawkowania zidowudyny i lamiwudyny poza opisanymi w sekcji „Reakcje niepożądane”. Nie odnotowano przypadków śmiertelnych, stan wszystkich pacjentów wrócił do normy.

W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie stanu pacjenta w celu wczesnego wykrycia objawów zatrucia oraz stosowanie standardowej terapii wspomagającej. Ponieważ lamiwudyna jest wydalana za pomocą dializy, w przypadku przedawkowania można rozważyć ciągły hemodializ, jednak dotychczas nie ma odpowiedniego doświadczenia klinicznego. Wydaje się, że hemodializa i dializa otrzewnowa są mało skuteczne w usuwaniu zidowudyny z organizmu, ale przyspieszają eliminację jej metabolitu (glukuronidu). Szczegółowe dane zawarte są w instrukcjach do stosowania lamiwudyny i zidowudyny.

Działania niepożądane.

Zgłoszono działania niepożądane podczas leczenia pacjentów zakażonych HIV zarówno przy stosowaniu lamiwudyny i zydowudyny oddzielnie, jak i ich kombinacji. Dla wielu z tych działań niepewne pozostaje, czy są one związane ze stosowaniem lamiwudyny, zydowudyny lub szerokiego spektrum innych leków stosowanych w leczeniu HIV, czy też są wynikiem samej choroby. Ponieważ Laziwudyn zawiera kombinację lamiwudyny i zydowudyny, można oczekiwać, że rodzaj i ciężkość działań niepożądanych będą związane z tymi dwoma składnikami. Nie stwierdzono danych wskazujących na zwiększenie toksyczności w wyniku jednoczesnego przyjmowania tych dwóch składników.

Przy stosowaniu zydowudyny zgłaszano przypadki wystąpienia kwasicy mleczanowej, czasem śmiertelnej, zazwyczaj powiązanej z ciężką postacią hepatomegalii i stłuszczeniem wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Przy stosowaniu zydowudyny obserwowano utratę podskórnej tkanki tłuszczowej, szczególnie widoczną na twarzy, kończynach i pośladkach. Pacjentów stosujących Laziwudyn należy regularnie badać pod kątem objawów lipodystrofii. Jeśli takie objawy zostaną wykryte, należy rozważyć przerwanie leczenia lekiem Laziwudyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Podczas prowadzenia terapii przeciwwirusowej u pacjentów może dochodzić do przyrostu masy ciała oraz wzrostu stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas prowadzenia skojarzonej terapii przeciwwirusowej może wystąpić reakcja zapalna na infekcję oportunistyczną, która wcześniej przebiegała bezobjawowo lub była w postaci resztkowej. Podczas odbudowy odporności zgłaszano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basego czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby), choć ich początek jest bardziej zmienny i może wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłoszono przypadki martwicy kości, głównie u pacjentów z ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwałym wpływem skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Częstość występowania martwicy kości jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Lamiwudyna

Poniżej wymienione działania niepożądane, uznawane przynajmniej za związane z leczeniem, przedstawiono według klas układów narządów i bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000), nieznane (<1/10 000). W każdej grupie działania niepożądane uporządkowano według zmniejszającego się stopnia ciężkości.

Układ krwionośny i limfatyczny

Rzadko: neutropenia i anemia (czasem ciężkiej postaci), trombocytopenia.

Bardzo rzadko: prawdziwa aplazja czerwonych komórek.

Zaburzenia metaboliczne i trawienne

Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa.

Układ nerwowy

Często: ból głowy, bezsenność.

Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa (lub parestezja).

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: kaszel, objawy nosa.

Układ pokarmowy

Często: nudności, wymioty, ból lub skurcz brzucha, biegunka.

Rzadko: zapalenie trzustki, podwyższenie stężenia amylazy osocza.

Układ wątrobowo-żółciowy

Rzadko: przejściowe podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych (AST, ALT).

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby.

Skóra i tkanka podskórna

Często: wysypka, wypadanie włosów.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Często: ból stawów, zaburzenia mięśni.

Rzadko: rabdomioliza.

Zaburzenia ogólne i miejsce podania

Często: zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka.

Zydowudyna

Profil działań niepożądanych jest podobny u dorosłych i u młodzieży. Najpoważniejsze działania niepożądane obejmują anemię (może wymagać przetaczania krwi), neutropenię i leukopenię. Częściej występują przy stosowaniu wyższych dawek leku (1200–1500 mg na dobę) oraz u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie przy obniżonym rezerwie szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia) i przeważnie u pacjentów z liczbą komórek CD4 mniejszą niż 100/mm³ (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Częstość występowania neutropenii zwiększa się również u pacjentów, u których na początku leczenia zydowudyną stwierdzono obniżoną liczbę neutrofili, stężenie hemoglobiny oraz poziom witaminy B12 w osoczu krwi.

Poniżej wymienione działania niepożądane, uznawane przynajmniej za związane z leczeniem, przedstawiono według klas układów narządów i bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000), nieznane (<1/10000). W każdej grupie działania niepożądane uporządkowano według zmniejszającego się stopnia ciężkości.

Krew i układ limfatyczny

Często: anemia (może wymagać przetaczania krwi), neutropenia i leukopenia.

Częściej występuje przy stosowaniu wysokich dawek (1200–1500 mg na dobę) oraz u pacjentów z zaawansowanym stadium HIV (szczególnie przy obniżonym rezerwie szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia), przeważnie u pacjentów z liczbą komórek CD4+ mniejszą niż 100/mm³. Z powodu tych działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Częstość występowania neutropenii zwiększa się również u pacjentów, u których na początku leczenia zydowudyną stwierdzono obniżoną liczbę neutrofili, stężenie hemoglobiny oraz poziom witaminy B12 w osoczu krwi.

Rzadko: trombocytopenia i pancytopenia (z hipoplazją szpiku kostnego).

Bardzo rzadko: prawdziwa anemia czerwonych komórek.

Nieznane: anemia aplastyczna.

Metabolizm i zaburzenia trawienne

Rzadko: kwasica mleczanowa bez hipoksemii, anoreksja.

Przemieszczenie/akumulacja odkładów tłuszczu w ciele (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Częstość występowania zależy od wielu czynników, w tym konkretnej kombinacji leków przeciwwirusowych.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: niepokój, depresja.

Układ nerwowy

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: bezsenność, parestezja, senność, spadek aktywności umysłowej, drgawki.

Układ sercowo-naczyniowy

Rzadko: kardiomiopatia.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko: duszność.

Bardzo rzadko: kaszel.

Układ pokarmowy

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, ból brzucha, biegunka.

Rzadko: wzdęcia.

Bardzo rzadko: pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej, zmiana smaku, wzdęcia, zapalenie trzustki.

Układ wątrobowo-żółciowy

Często: podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych i bilirubiny.

Rzadko: zaburzenia wątrobowe, np. ciężka hepatomegalia ze steatozą.

Skóra i tkanka podskórna

Rzadko: wysypka, swędzenie.

Bardzo rzadko: pigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka, nadmierne pocenie się.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Często: ból mięśni.

Rzadko: miopatia.

Układ moczowy i nerek

Rzadko: częste oddawanie moczu.

Układ rozrodczy i zaburzenia gruczołów piersiowych

Rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i miejsce podania

Często: złe samopoczucie.

Rzadko: gorączka, ogólny ból, osłabienie.

Bardzo rzadko: dreszcze, ból w klatce piersiowej, zespół grypopodobny.

Dane uzyskane w badaniach placebo-kontrolowanych i otwartych pokazują, że częstość występowania nudności i innych częstych klinicznych działań niepożądanych systematycznie maleje w ciągu pierwszych tygodni terapii zydowudyną.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

60 tabletek w pojemniku, 1 pojemnik w tece z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Spółka z o.o. „Technologia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 20300, obwód czerski, miasto Umień, ulica Stara Prorizna 8.