Lazivudina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LAZIVUDINA (LAZIVUDINE)

Composizione:

sostanze attive: lamivudina, zidovudina;

1 compressa contiene lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg;

sostanze eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), biossido di titanio (E 171), polisorbato 80, polietilenglicole 400 (macrogolo 400).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma ovale, simili a capsule, rivestite, di colore bianco o quasi bianco, con superfici superiore e inferiore convesse. All'osservazione al microscopio, la sezione mostra un nucleo circondato da un unico strato continuo.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni. Codice ATC J05A R01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La lamivudina e la zidovudina sono potenti inibitori selettivi dell'HIV-1 e dell'HIV-2. La lamivudina è altamente sinergica con la zidovudina nell'inibire la replicazione dell'HIV in colture cellulari. Entrambi i farmaci vengono metabolizzati intracellularmente dalle chinasi in tri-fosfati (TF). La lamivudina-TF e la zidovudina-TF sono inibitori competitivi della trascrittasi inversa del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Tuttavia, il meccanismo principale dell'attività antivirale consiste nell'incorporazione, sotto forma di monofosfato, nella catena del DNA virale, con conseguente arresto della sua replicazione. I trifosfati di lamivudina e zidovudina mostrano un'affinità significativamente minore per la DNA polimerasi della cellula ospite.

In vitro, la lamivudina dimostra una bassa citotossicità nei confronti dei linfociti periferici, delle linee cellulari linfocitarie e monocito-macrofagiche e di diverse altre cellule progenitrici del midollo osseo. Pertanto, la lamivudina presenta in vitro un elevato indice terapeutico.

La zidovudina e la stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale nei confronti dell'HIV-1 resistente alla lamivudina.

È stato dimostrato che la combinazione di lamivudina e zidovudina riduce il carico virale HIV e aumenta il numero di cellule CD4. I più recenti dati clinici indicano che la lamivudina, in combinazione con la zidovudina o con altri regimi terapeutici contenenti zidovudina, riduce significativamente il rischio di progressione della malattia e la mortalità associata.

In alcuni pazienti, la terapia con lamivudina e zidovudina può portare allo sviluppo di isolati dell'HIV con sensibilità ridotta in vitro agli analoghi nucleosidici ai quali sono stati esposti. Esistono dati clinici che dimostrano come la lamivudina, in combinazione con la zidovudina, ritardi lo sviluppo di resistenza alla zidovudina nei pazienti mai precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali.

La lamivudina e la zidovudina sono ampiamente utilizzate come componenti della terapia antiretrovirale combinata insieme ad altri farmaci antiretrovirali della stessa classe (inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici) o di altre classi (inibitori della proteasi, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

La terapia antiretrovirale combinata contenente lamivudina si è dimostrata efficace sia nei pazienti mai trattati precedentemente con farmaci antiretrovirali sia nei pazienti con mutazione virale M184V.

Profilassi post-esposizione. Le linee guida internazionali (Centro per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie, giugno 1998) raccomandano che, in caso di esposizione accidentale a sangue infetto da HIV, ad esempio tramite puntura con ago, si inizi immediatamente (entro 1-2 ore) una combinazione di zidovudina e lamivudina. In caso di rischio elevato di infezione, alla terapia deve essere aggiunto un inibitore della proteasi. Si raccomanda di proseguire la profilassi antiretrovirale per quattro settimane. Nonostante l'applicazione rapida di farmaci antiretrovirali, la sieroconversione rimane comunque possibile.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La lamivudina e la zidovudina sono ben assorbite dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità della lamivudina negli adulti dopo somministrazione orale è dell'80-85%, quella della zidovudina del 60-70%.

Dopo l'assunzione del farmaco, la concentrazione massima (Cmax) di lamivudina e zidovudina raggiunge rispettivamente 1,5 (1,3-1,8) mg/ml e 1,8 (1,5-2,2) mg/ml. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima è di 0,75 (0,50-2,00) ore per la lamivudina e di 0,50 (0,25-2,00) ore per la zidovudina. Il grado di assorbimento della lamivudina e della zidovudina e il tempo di dimezzamento sono simili sia in condizioni di digiuno che dopo il pasto, anche se la velocità di assorbimento (Cmax, tmax) risulta ridotta. Alla luce di questi dati, il farmaco può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

L'assunzione delle compresse polverizzate con una piccola quantità di cibo o liquido non influisce sulla qualità farmaceutica del prodotto e quindi non altera l'effetto clinico del farmaco. Tale conclusione si basa sulle proprietà fisico-chimiche e farmacocinetiche del principio attivo e sui dati del profilo di dissoluzione delle compresse contenenti lamivudina e zidovudina in acqua, a condizione che il paziente assuma immediatamente il 100% della compressa polverizzata.

Distribuzione

Negli studi con somministrazione endovenosa di lamivudina e zidovudina, il volume di distribuzione medio è risultato rispettivamente di 1,3 e 1,6 l/kg. A dosi terapeutiche, la lamivudina mostra una cinetica lineare e si lega in misura ridotta alle proteine plasmatiche principali (meno del 36% all'albumina sierica in vitro).

Il legame della zidovudina alle proteine plasmatiche varia dal 34% al 38%. Il farmaco non è soggetto a interazioni farmacologiche basate sul meccanismo di spiazzamento dai siti di legame proteico.

La lamivudina e la zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale (LCS). Il rapporto medio tra concentrazioni di lamivudina e zidovudina nel LCS e nel siero, 2-4 ore dopo l'assunzione orale, è rispettivamente di circa 0,12 e 0,5. Il reale grado di penetrazione della lamivudina e della zidovudina nel SNC e la sua relazione con l'efficacia clinica rimangono sconosciuti.

Metabolismo

La lamivudina viene eliminata principalmente attraverso l'escrezione renale in forma invariata. La probabilità di interazioni metaboliche con altri farmaci è bassa a causa del ridotto metabolismo epatico (5-10%) e del basso grado di legame alle proteine plasmatiche.

Il 50-80% della zidovudina viene eliminato attraverso l'escrezione renale sotto forma del suo principale metabolita, il 5-glucuronide della zidovudina, rinvenibile sia nell'urina che nel plasma. Dopo somministrazione endovenosa, è stato identificato il 3’-amino-3’-deossitimidina come metabolita della zidovudina.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento della lamivudina è compreso tra 5 e 7 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è di circa 0,32 l/ora/kg; la lamivudina viene eliminata principalmente attraverso i reni (oltre il 70%) tramite il sistema di trasporto dei cationi organici. Studi hanno dimostrato che nell'insufficienza renale l'eliminazione della lamivudina è ridotta; pertanto, in caso di clearance della creatinina ≤ 50 ml/min, è necessario ridurre la dose di lamivudina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Secondo dati limitati, nei pazienti con insufficienza epatica esiste la possibilità di accumulo della zidovudina a causa della ridotta glucuronizzazione. Nei pazienti con grave insufficienza epatica potrebbe essere necessario ridurre la dose di zidovudina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'infezione da HIV.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla lamivudina, alla zidovudina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Livello di neutrofili inferiore a 0,75 x 10⁹/l oppure livello di emoglobina inferiore a 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il medicinale contiene lamivudina e zidovudina; pertanto, qualsiasi tipo di interazione tipica di ciascuno di questi principi attivi sarà applicabile anche a Lazivudina. Studi clinici hanno dimostrato l'assenza di interazioni clinicamente rilevanti tra lamivudina e zidovudina.

La zidovudina è metabolizzata principalmente dagli enzimi UDP-GT; pertanto, l'assunzione concomitante di inductorii o inibitori degli enzimi UDP-GT può alterare l'esposizione alla zidovudina. La lamivudina viene eliminata attraverso i reni. La secrezione renale attiva della lamivudina nell'urina avviene tramite trasportatori cationici organici (OCT); pertanto, l'uso concomitante di lamivudina con inibitori degli OCT o con farmaci nefrotossici può aumentare l'esposizione alla lamivudina.

La lamivudina e la zidovudina non sono significativamente metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450 (come CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6), né inibiscono né inducono questo sistema enzimatico. Di conseguenza, è poco probabile che si verifichino interazioni con inibitori delle proteasi antiretrovirali, con inibitori non nucleosidici o con altri medicinali metabolizzati principalmente dagli enzimi P450.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti. Le interazioni descritte di seguito non sono esaustive, ma comprendono le classi di medicinali studiate.

Abbreviazioni: ↑ – aumento; ↓ – diminuzione; ↔ – senza cambiamenti significativi; AUC – area sotto la curva farmacocinetica concentrazione/tempo; Cmax – concentrazione massima osservata; CL/F – clearance apparente dopo somministrazione orale.

Un peggioramento dell'anemia associato all'uso di ribavirina è stato osservato in pazienti che assumevano zidovudina come parte di un regime terapeutico combinato per l'HIV, sebbene il meccanismo esatto di questo effetto rimanga sconosciuto. L'uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa del rischio aumentato di sviluppare anemia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Si dovrebbe prendere in considerazione la sostituzione della zidovudina all'interno di tale terapia antiretrovirale combinata. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.

L'uso concomitante, prevalentemente in casi acuti, con farmaci potenzialmente nefrotossici o con proprietà mielosoppressive (ad esempio pentamidina sistemica, dapsona, pirimetamina, co-trimossazolo, anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può inoltre aumentare il rischio di effetti collaterali della zidovudina. Quando necessario l'uso concomitante di un medicinale e di uno qualsiasi di questi farmaci, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e i parametri ematici, e di ridurre la dose di uno o più farmaci, se necessario.

Dati clinici limitati indicano l'assenza di un aumento significativo del rischio di interazione tra zidovudina e co-trimossazolo (vedere informazioni precedenti sull'interazione tra lamivudina e co-trimossazolo), pentamidina in forma aerosol, pirimetamina e aciclovir quando somministrati alle dosi profilattiche.

Caratteristiche d'uso.

Sebbene sia stato dimostrato che una efficace soppressione virale mediante terapia antiretrovirale riduce significativamente il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un residuo rischio. Devono essere adottate misure di prevenzione per evitare la trasmissione, conformemente alle linee guida nazionali.

Questa sezione include avvertenze e precauzioni specifiche relative sia alla lamivudina che alla zidovudina. Non sono previste ulteriori precauzioni o avvertenze specifiche per il medicinale combinato Lazivudina.

Nei casi in cui sia necessaria una modifica della dose dei principi attivi, si raccomanda l'uso di formulazioni singole di lamivudina e zidovudina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In tali casi, il medico deve consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

È necessario evitare la somministrazione concomitante di stavudina e zidovudina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Infezioni opportunistiche. Nei pazienti in trattamento con Lazivudina o con qualsiasi altro agente antiretrovirale, possono continuare a svilupparsi infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, questi pazienti devono essere costantemente monitorati da medici esperti nella gestione dell'infezione da HIV.

Reazioni avverse ematologiche. Anemia, neutropenia e leucopenia (solitamente secondaria alla neutropenia) possono verificarsi in pazienti trattati con zidovudina. Tali effetti si manifestano più frequentemente con dosi elevate di zidovudina (1200–1500 mg al giorno) in pazienti con stadi avanzati di infezione da HIV e in soggetti con ridotta riserva midollare prima del trattamento. È pertanto necessario monitorare attentamente i parametri ematologici nei pazienti in trattamento (vedi sezione «Controindicazioni»). Queste alterazioni ematologiche di solito non si manifestano nelle prime quattro-sei settimane di terapia. Nei pazienti con stadi avanzati di HIV si raccomanda di effettuare un esame del sangue almeno una volta ogni due settimane durante i primi tre mesi di trattamento e successivamente almeno una volta al mese.

Nei pazienti con stadi iniziali di infezione da HIV, le reazioni avverse ematologiche sono rare. A seconda delle condizioni generali del paziente, i controlli ematici possono essere effettuati con minore frequenza, ad esempio una volta ogni uno-tre mesi. In caso di anemia grave o mielosoppressione durante il trattamento con Lazivudina o in pazienti con midollo osseo già compromesso (ad esempio emoglobina inferiore a 9 g/dl (5,59 mmol/l) o neutrofili inferiori a 1,0 × 109/l), può essere necessario aggiustare la dose di zidovudine (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Poiché non è possibile ridurre la dose del medicinale combinato, si devono prescrivere formulazioni singole di zidovudina e lamivudina. I medici devono consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Pancreatite. Sono stati riportati casi isolati di pancreatite in pazienti trattati con lamivudina e zidovudina. Tuttavia, non è chiaro se tali casi siano correlati al trattamento farmacologico o alla malattia stessa. In presenza di segni e sintomi clinici tipici di pancreatite o di alterazioni dei parametri biochimici, si deve sospettare pancreatite e interrompere il medicinale fino a esclusione della diagnosi.

Acidosi lattica. Con l'uso di zidovudina sono stati riportati casi di acidosi lattica, generalmente associata a epatomegalia e steatosi epatica. I sintomi iniziali (iperlattacidemia sintomatica) comprendono sintomi gastroenterici benigni (nausea, vomito e dolore addominale), malessere generale, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respiro rapido e/o profondo) o sintomi neurologici (inclusa debolezza muscolare).

L'acidosi lattica ha un'elevata mortalità ed è spesso associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.

L'acidosi lattica si verifica generalmente dopo alcuni mesi di trattamento.

In caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica, acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o rapido aumento delle transaminasi, il trattamento con zidovudina deve essere interrotto.

La zidovudina deve essere somministrata con cautela a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (alcuni farmaci e alcol). Un gruppo a rischio particolare comprende i pazienti coinfetti da epatite C e quelli in trattamento con interferone alfa e ribavirina.

I pazienti a rischio aumentato devono essere sottoposti a un monitoraggio prolungato.

Disfunzione mitocondriale. Analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare disfunzioni mitocondriali di grado variabile, particolarmente pronunciate con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti ad inibitori nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale; in particolare riguardo regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipasemia). Queste reazioni avverse sono spesso transitorie. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento) che si manifestano tardivamente dopo l'esposizione al farmaco. Non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Tali alterazioni devono essere considerate in ogni bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino o con disturbi clinici gravi di eziologia sconosciuta, specialmente neurologici. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni sull'uso di agenti antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Lipoatrofia. Il trattamento con zidovudina è associato alla perdita di grasso sottocutaneo, correlata alla tossicità mitocondriale. Frequenza e gravità della lipoatrofia dipendono dall'esposizione cumulativa. Tale perdita di tessuto adiposo, più evidente nel viso, arti e glutei, può essere irreversibile anche dopo il passaggio a un regime terapeutico senza zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per segni di lipoatrofia durante il trattamento con zidovudina e medicinali contenenti zidovudina (Lazivudina e Trizivir). In caso di sospetto di lipoatrofia, la terapia deve essere modificata con un'alternativa.

Peso corporeo e parametri metabolici

Peso corporeo, livelli di lipidi nel siero e glicemia possono aumentare durante la terapia antiretrovirale. Fattori che possono influenzare questi parametri includono anche il controllo della malattia e modifiche dello stile di vita. Per quanto riguarda l'aumento dei livelli di lipidi, in alcuni casi esistono evidenze dell'effetto del trattamento, mentre per l'aumento del peso corporeo tali evidenze non ci sono. Il monitoraggio dei livelli di lipidi nel siero e della glicemia deve essere effettuato secondo i protocolli terapeutici approvati per l'HIV. Il trattamento delle alterazioni lipidiche deve essere basato su indicazioni cliniche.

Sindrome da ricostituzione immunitaria. In pazienti HIV-infetti con grave immunodeficienza, durante la terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, che può causare un grave stato clinico o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di TARCC. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate o focali o polmonite da Pneumocystis jirovecii (nota come pneumocistosi). Qualsiasi manifestazione infiammatoria deve essere immediatamente indagata e, se necessario, trattata. Durante la ricostituzione immunitaria sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come malattia di Graves e epatite autoimmune), sebbene l'inizio sia più variabile e possa verificarsi dopo molti mesi dall'inizio del trattamento.

Malattie epatiche. Se la lamivudina viene utilizzata contemporaneamente per il trattamento dell'infezione da HIV e dell'epatite virale B, ulteriori informazioni sull'uso della lamivudina per il trattamento dell'epatite B sono disponibili nel foglio illustrativo del medicinale Zeffix.

Non sono stati stabiliti la sicurezza e l'efficacia dell'uso di zidovudina in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a terapia antiretrovirale combinata, esiste un rischio aumentato di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di somministrazione concomitante di agenti antivirali per il trattamento dell'epatite B o C, si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali.

Se il trattamento con Lazivudina viene interrotto in pazienti coinfetti con virus dell'epatite B, si devono monitorare periodicamente le prove di funzionalità epatica e i marcatori di replicazione del virus dell'epatite B per 4 mesi, poiché l'interruzione della lamivudina può causare un'esacerbazione dell'epatite.

I pazienti con alterazioni epatiche preesistenti, inclusa epatite cronica attiva, hanno un rischio aumentato di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere sottoposti a monitoraggio medico secondo la pratica standard. In caso di segni di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti, si deve considerare la possibilità di interrompere o sospendere il trattamento.

Pazienti coinfetti con virus dell'epatite C. La somministrazione concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandata a causa del rischio aumentato di anemia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Necrosi ossea. Sebbene l'eziologia della necrosi ossea sia considerata multifattoriale, sono stati riportati casi particolarmente in pazienti con stadi avanzati di malattia da HIV e/o con lunga durata di terapia antiretrovirale combinata.

Lazivudina non deve essere somministrata con altri medicinali contenenti lamivudina o con medicinali contenenti emtricitabina.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di lamivudina e cladribina.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Fertilità

Studi su ratti non hanno evidenziato effetti né della zidovudina né della lamivudina sulla fertilità femminile o maschile. Non sono disponibili dati sull'effetto di questi due farmaci sulla fertilità umana. È stato stabilito che la zidovudina non influenza il numero, la morfologia e la motilità degli spermatozoi negli uomini.