Lazivudina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LAZIVUDINE (LAZIVUDINE)

Composición:

Principios activos: lamivudina, zidovudina;

1 tableta contiene lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), dióxido de titanio (E 171), polisorbato 80, polietilenglicol 400 (macrogol 400).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas de forma ovalada y tipo cápsula, recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, con superficies superior e inferior convexas. Al examinar el corte bajo lupa, se observa un núcleo rodeado por una capa continua única.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para uso sistémico. Antivirales de acción directa. Medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones. Código ATC J05AR01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La lamivudina y la zidovudina son potentes inhibidores selectivos del VIH-1 y VIH-2. La lamivudina es altamente sinérgica con la zidovudina en la inhibición de la replicación del VIH en cultivos celulares. Ambos fármacos son metabolizados secuencialmente por quinasas intracelulares hasta sus formas trifosfato (TF). La lamivudina-TF y la zidovudina-TF son inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, el mecanismo principal de actividad antiviral consiste en la incorporación en forma de monofosfato a la cadena de ADN viral, lo que conduce a la terminación prematura de su replicación. Los trifosfatos de lamivudina y zidovudina muestran una afinidad considerablemente menor por la ADN polimerasa de la célula huésped.

In vitro, la lamivudina demuestra una baja citotoxicidad frente a linfocitos periféricos, líneas celulares linfocíticas y monocíticas-macrófagas, así como frente a diversas otras células precursoras de la médula ósea. Por lo tanto, la lamivudina posee in vitro un alto índice terapéutico.

Se ha demostrado que la zidovudina y la estavudina conservan su actividad antirretroviral frente a cepas del VIH-1 resistentes a lamivudina.

Se ha comprobado que la combinación de lamivudina y zidovudina reduce la carga viral y aumenta el número de células CD4. Los datos clínicos más recientes indican que la lamivudina en combinación con zidovudina, o en regímenes de tratamiento que incluyen zidovudina, reduce significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad y la mortalidad asociada.

En algunos pacientes, el tratamiento con lamivudina y zidovudina puede conducir a la aparición de aislamientos del VIH con sensibilidad reducida in vitro a análogos de nucleósidos a los que han estado expuestos. Existen datos clínicos que indican que la lamivudina en combinación con zidovudina retrasa el desarrollo de resistencia a la zidovudina en pacientes que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral.

La lamivudina y la zidovudina se utilizan ampliamente como componentes de la terapia antirretroviral combinada junto con otros fármacos antirretrovirales de esta clase (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos) o de otras clases (inhibidores de proteasa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa).

La terapia antirretroviral combinada que incluye lamivudina es eficaz tanto en pacientes que no han recibido tratamiento antirretroviral previo como en pacientes con la mutación viral M184V.

Profilaxis tras exposición accidental. Las directrices internacionales (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, junio de 1998) recomiendan que, tras una exposición accidental a sangre infectada con VIH, por ejemplo mediante punción con aguja, se administre inmediatamente (dentro de las 1-2 horas) la combinación de zidovudina y lamivudina. En caso de alto riesgo de infección, debe añadirse un inhibidor de proteasa al régimen. Se recomienda continuar la profilaxis antirretroviral durante cuatro semanas. A pesar de la administración rápida de antirretrovirales, la seroconversión sigue siendo posible.

Farmacocinética.

Absorción.

La lamivudina y la zidovudina se absorben bien desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad de la lamivudina en adultos tras administración oral es del 80-85 %, y la de la zidovudina del 60-70 %.

Tras la administración oral, la concentración máxima (Cmax) de lamivudina y zidovudina es de 1,5 (1,3-1,8) mg/ml y 1,8 (1,5-2,2) mg/ml, respectivamente. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima (tmax) es de 0,75 (0,50-2,00) horas para lamivudina y 0,50 (0,25-2,00) horas para zidovudina. El grado de absorción y el período de semivida de eliminación de lamivudina y zidovudina son similares tras la ingestión con o sin alimentos, aunque la velocidad de absorción (Cmax, tmax) se reduce. Dado este perfil, el medicamento puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

La administración de las tabletas trituradas con una pequeña cantidad de alimento o líquido no afectará a la calidad farmacéutica del producto ni al efecto clínico. Esta conclusión se basa en las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas del principio activo, así como en los datos del perfil de disolución de las tabletas que contienen lamivudina y zidovudina en agua, siempre que el paciente ingiera inmediatamente el 100 % de la tableta triturada.

Disposición.

En estudios con administración intravenosa de lamivudina y zidovudina, el volumen medio de distribución fue de 1,3 y 1,6 l/kg, respectivamente. A dosis terapéuticas, la lamivudina presenta una cinética farmacológica lineal y se une en baja proporción a las proteínas plasmáticas principales (menos del 36 % a la albúmina sérica in vitro).

La unión de la zidovudina a las proteínas plasmáticas oscila entre el 34 % y el 38 %. El fármaco no participa en interacciones medicamentosas mediadas por desplazamiento de los sitios de unión a proteínas.

La lamivudina y la zidovudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). La relación media entre las concentraciones en LCR/suero de lamivudina y zidovudina a las 2-4 horas tras la administración oral es aproximadamente de 0,12 y 0,5, respectivamente. El grado real de penetración de lamivudina y zidovudina en el SNC y su relación con la eficacia clínica permanecen desconocidos.

Metabolismo.

La lamivudina se elimina principalmente por excreción renal sin cambios. La probabilidad de interacciones metabólicas con otros fármacos es baja debido al escaso metabolismo hepático (5-10 %) y al bajo grado de unión a proteínas plasmáticas.

El 50-80 % de la zidovudina se elimina por excreción renal en forma de su principal metabolito, el glucurónido de zidovudina, presente tanto en orina como en plasma. Tras administración intravenosa, se detecta el 3’-amino-3’-desoxitimidina como metabolito de la zidovudina.

Eliminación.

El período de semivida de eliminación de la lamivudina oscila entre 5 y 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, y la lamivudina se elimina principalmente por vía renal (más del 70 %) mediante el sistema de transporte de cationes orgánicos. Los estudios han demostrado que en la insuficiencia renal se reduce la eliminación de lamivudina, por lo que en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min se debe reducir la dosis de lamivudina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Con datos limitados, en pacientes con insuficiencia hepática existe la posibilidad de acumulación de zidovudina debido a la reducción de la glucuronidación. En pacientes con insuficiencia hepática grave, puede ser necesario reducir la dosis de zidovudina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la infección por VIH.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al lamivudina, zidovudina o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Niveles de neutrófilos inferiores a 0,75 x 10⁹/l o niveles de hemoglobina inferiores a 7,5 g/dl, o 4,65 mmol/l (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento contiene lamivudina y zidovudina, por lo tanto, cualquier tipo de interacción característica de cada uno de estos fármacos también será aplicable a Lazivudina. Estudios clínicos han demostrado que no existen interacciones clínicamente relevantes entre lamivudina y zidovudina.

La zidovudina se metaboliza principalmente por las enzimas UDP-GT; la administración concomitante de inductores o inhibidores de las enzimas UDP-GT puede alterar la exposición a la zidovudina. La lamivudina se elimina por los riñones. La secreción renal activa de lamivudina en la orina ocurre mediante transportadores catiónicos orgánicos (OCT); la administración conjunta de lamivudina con inhibidores de OCT o con fármacos nefrotóxicos puede aumentar la exposición a lamivudina.

La lamivudina y la zidovudina no se metabolizan significativamente mediante las enzimas del citocromo P450 (tales como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6), ni inhiben ni inducen este sistema enzimático. Por lo tanto, es poco probable la interacción con inhibidores de proteasas antirretrovirales, no análogos nucleósidos y otros medicamentos que se metabolizan principalmente por enzimas P450.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. Las interacciones descritas a continuación no son exhaustivas, sino que incluyen las clases de medicamentos estudiadas.

Abreviaturas: ↑ – aumento; ↓ – disminución; ↔ – sin cambios significativos; AUC – área bajo la curva farmacocinética de «concentración-tiempo»; Cmax – concentración máxima observada; CL/F – aclaramiento aparente tras la administración oral.

Se ha observado un empeoramiento de la anemia asociado con el uso de ribavirina en pacientes que recibían zidovudina como parte de un régimen combinado para el tratamiento del VIH, aunque el mecanismo exacto permanece sin aclarar. No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y zidovudina debido al aumento del riesgo de aparición de anemia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Debe considerarse la sustitución de la zidovudina dentro de dicho régimen terapéutico antirretroviral combinado. Esto es especialmente importante en pacientes con antecedentes de anemia inducida por zidovudina.

La administración concomitante, principalmente en casos agudos, con medicamentos que son potencialmente nefrotóxicos o que tienen propiedades mielosupresoras (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también puede aumentar el riesgo de efectos adversos de la zidovudina. Si es necesario administrar simultáneamente un medicamento junto con cualquiera de estos agentes, se debe controlar la función renal y los parámetros sanguíneos, y, si es necesario, reducir la dosis de uno o más medicamentos.

Los datos limitados de estudios clínicos indican ausencia de un aumento significativo del riesgo de interacción entre la zidovudina y el co-trimoxazol (véase la información anterior sobre la interacción referente a lamivudina y co-trimoxazol), la pentamidina en forma de aerosol, la pirimetamina y el aciclovir cuando se utilizan en dosis profilácticas.

Características de uso.

Aunque se ha demostrado que la terapia antirretroviral eficaz reduce considerablemente el riesgo de transmisión del virus por vía sexual, no puede descartarse un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas para evitar la transmisión, de acuerdo con las directrices nacionales.

En esta sección se incluyen advertencias y precauciones especiales que se aplican tanto a la lamivudina como a la zidovudina. No existen precauciones ni advertencias adicionales específicas para el medicamento combinado Lazivudin.

Cuando sea necesario ajustar las dosis de los principios activos, se recomienda utilizar formas farmacéuticas individuales de lamivudina y zidovudina (véase la sección «Posología y forma de administración»). En tales casos, el médico debe consultar el prospecto de estos medicamentos.

Debe evitarse la administración concomitante de estavudina y zidovudina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Infecciones oportunistas. En pacientes que reciben Lazivudin o cualquier otro agente antirretroviral, pueden continuar desarrollándose infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por tanto, estos pacientes deben permanecer bajo supervisión clínica constante por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Reacciones adversas hematológicas. La anemia, la neutropenia y la leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia) pueden presentarse en pacientes tratados con zidovudina. Con mayor frecuencia ocurren con dosis altas de zidovudina (1200–1500 mg por día) en pacientes con estadios avanzados de infección por VIH y en personas cuya médula ósea ya estaba comprometida antes del tratamiento. Por lo tanto, es necesario realizar un control cuidadoso de los parámetros hematológicos en pacientes que toman este medicamento (véase la sección «Contraindicaciones»). Estos cambios hematológicos generalmente no se observan durante las primeras cuatro a seis semanas de tratamiento. En pacientes con estadios avanzados de VIH se recomienda realizar análisis de sangre al menos una vez cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y al menos una vez al mes posteriormente.

En pacientes con estadios iniciales de infección por VIH, las reacciones adversas hematológicas son raras. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menor frecuencia, por ejemplo, una vez cada uno a tres meses. En caso de anemia grave o mielosupresión durante el tratamiento con el medicamento Lazivudin, o en pacientes con médula ósea ya comprometida (es decir, hemoglobina inferior a 9 g/dl (5,59 mmol/l) o recuento de neutrófilos inferior a 1,0 × 10⁹/l), puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina (véase la sección «Posología y forma de administración»). Debido a la imposibilidad de reducir la dosis del medicamento combinado, se debe prescribir formas farmacéuticas individuales de zidovudina y lamivudina. Los médicos deben consultar el prospecto de estos medicamentos.

Pancreatitis. Se han descrito casos aislados de pancreatitis en pacientes tratados con lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no se ha aclarado si estos casos están relacionados con el tratamiento farmacológico o son consecuencia de la propia enfermedad. En caso de signos o síntomas clínicos característicos de pancreatitis o de elevación de indicadores bioquímicos, debe sospecharse pancreatitis y suspenderse el medicamento hasta descartar el diagnóstico.

Acidosis láctica. Con el uso de zidovudina se han notificado casos de acidosis láctica, generalmente asociada con hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas precoces (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas gastrointestinales benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad muscular).

La acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o renal.

La acidosis láctica generalmente se presenta tras varios meses de tratamiento.

En caso de presentarse hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/acidosis láctica, hepatomegalia progresiva o aumento rápido de los niveles de aminotransferasas, debe suspenderse el tratamiento con zidovudina.

La zidovudina debe administrarse con precaución en pacientes (especialmente mujeres con obesidad) que presenten hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (algunos medicamentos y el alcohol). Constituyen un grupo de alto riesgo los pacientes coinfectados con hepatitis C y aquellos que reciben tratamiento con interferón alfa y ribavirina.

Los pacientes con riesgo aumentado deben someterse a un seguimiento adicional.

Alteraciones de la función mitocondrial. Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar alteraciones en la función mitocondrial de diverso grado, particularmente evidentes con el uso de estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativos expuestos a inhibidores de nucleósidos durante el período intrauterino y/o posnatal; principalmente en regímenes de tratamiento que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones adversas suelen ser transitorias. Rara vez se han notificado alteraciones neurológicas (hipertonia, convulsiones, alteraciones del comportamiento) que aparecen tardíamente tras la administración del fármaco. No se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Estas alteraciones deben considerarse en cualquier niño expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos durante el período intrauterino o que presente alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente neurológicas. Estos datos no afectan las recomendaciones actuales sobre el uso de antirretrovirales en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipoatrofia. El tratamiento con zidovudina se asocia con pérdida de grasa subcutánea, relacionada con la toxicidad mitocondrial. La frecuencia y gravedad de la lipoatrofia dependen de la exposición acumulada. Esta pérdida de depósitos grasos, más evidente en la cara, extremidades y glúteos, puede ser irreversible incluso al cambiar a un régimen de tratamiento sin zidovudina. Los pacientes deben evaluarse periódicamente en busca de signos de lipoatrofia durante la terapia con zidovudina y medicamentos que la contengan (Lazivudin y Trizivir). Si se sospecha el desarrollo de lipoatrofia, debe considerarse cambiar a un tratamiento alternativo.

Masa corporal y parámetros metabólicos

La masa corporal, los niveles de lípidos en suero y la glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. Factores que pueden influir en estos niveles incluyen también el control de la enfermedad y cambios en el estilo de vida. En algunos casos hay evidencia del impacto del tratamiento en el aumento de lípidos, mientras que el aumento de masa corporal no tiene tal evidencia. El monitoreo de los niveles de lípidos en suero y glucosa en sangre debe realizarse según los protocolos aprobados para el tratamiento del VIH. El tratamiento de las alteraciones en los niveles de lípidos debe basarse en indicaciones clínicas.

Síndrome de reconstitución inmune. En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, durante la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede presentarse una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, lo que puede causar un estado clínico grave o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones suelen ocurrir durante las primeras semanas o meses de TAR. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o neumonía por Pneumocystis jirovecii (conocida como neumonía por Pneumocystis). Cualquier signo inflamatorio debe investigarse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse su tratamiento. Durante la reconstitución inmune también se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune), aunque su inicio es más variable y puede ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática. Si la lamivudina se utiliza simultáneamente para tratar la infección por VIH y la hepatitis viral B, puede obtenerse información adicional sobre el uso de lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B viral en el prospecto del medicamento Zeffix.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de zidovudina en pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

En pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada, existe un riesgo aumentado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de uso concomitante de agentes antivirales para el tratamiento de hepatitis B o C, debe consultarse el prospecto de estos medicamentos.

Si se interrumpe el tratamiento con Lazivudin en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, deben controlarse periódicamente las pruebas funcionales hepáticas y los marcadores de replicación del virus de la hepatitis B durante 4 meses, ya que la interrupción del uso de lamivudina puede provocar una reactivación de la hepatitis.

Los pacientes con disfunciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis activa crónica, tienen un riesgo aumentado de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada y deben estar bajo supervisión médica según la práctica estándar. En caso de signos de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C. No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y zidovudina debido al mayor riesgo de anemia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Osteonecrosis. Aunque la etiología de la osteonecrosis se considera multifactorial, se han notificado casos especialmente en pacientes con estadios avanzados de enfermedad por VIH y/o con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada.

Lazivudin no debe administrarse con otros medicamentos que contengan lamivudina ni con medicamentos que contengan emtricitabina.

No se recomienda la combinación de lamivudina y cladribina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad

Los estudios en ratas no mostraron evidencia de efectos de la zidovudina ni de la lamivudina sobre la fertilidad femenina o masculina. No existen datos sobre el efecto de estos dos medicamentos en la fertilidad humana. Se ha demostrado que la zidovudina no afecta el número, morfología ni movilidad de los espermatozoides en hombres.

Embarazo

Generalmente, al tomar decisiones sobre el uso de medicamentos antirretrovirales para tratar la infección por VIH en mujeres embarazadas y, por tanto, para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, deben considerarse los datos de estudios en animales y la experiencia clínica en mujeres embarazadas. En este caso, se ha demostrado que el uso de zidovudina en mujeres embarazadas, seguido del tratamiento del recién nacido, reduce la frecuencia de transmisión de la infección por VIH de madre a hijo. Un gran número de datos sobre mujeres embarazadas que tomaron lamivudina o zidovudina no indican toxicidad malformativa (más de 3000 casos de tratamiento en el primer trimestre, de los cuales más de 2000 casos están relacionados con el uso de lamivudina y zidovudina). El riesgo de malformaciones es poco probable, lo que se confirma con este volumen significativo de datos.

Los principios activos del medicamento Lazivudin pueden inhibir la replicación del ADN celular, y en un estudio en animales se demostró que la zidovudina es un carcinógeno transplacentario. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

En pacientes infectadas con hepatitis que toman medicamentos que contienen lamivudina, como Lazivudin, y que posteriormente quedan embarazadas, debe considerarse la posibilidad de recidiva de la hepatitis al interrumpir la lamivudina.

Disfunción mitocondrial. La aplicación in vitro e in vivo de análogos de nucleósidos y nucleótidos ha demostrado que provocan un grado variable de daño mitocondrial. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH negativos expuestos a análogos de nucleósidos in utero y/o en el período posnatal (véase la sección «Características de uso»).

Período de lactancia

Tanto la lamivudina como la zidovudina se excretan en la leche materna humana en concentraciones similares a las encontradas en el suero sanguíneo.

Basado en datos de más de 200 parejas madre/hijo tratadas por VIH, la concentración de lamivudina en el suero sanguíneo de lactantes amamantados por madres tratadas por VIH fue muy baja (<4 % de la concentración en el suero materno) y disminuyó progresivamente hasta niveles no detectables cuando los lactantes alcanzaron las 24 semanas de edad. No existen datos sobre la seguridad de la lamivudina en niños menores de tres meses.

Tras una dosis única de 200 mg de zidovudina en mujeres infectadas con VIH, la concentración media de zidovudina fue similar en la leche materna y el suero sanguíneo.

Se recomienda a las mujeres infectadas con VIH que, en la medida de lo posible, no amamanten a sus bebés en ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión de la infección por VIH.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios especiales al respecto. Las propiedades farmacológicas de estos medicamentos indican una baja probabilidad de tal efecto. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente, así como la naturaleza de las reacciones adversas de lamivudina y zidovudina.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por VIH.

El medicamento puede administrarse durante las comidas o con el estómago vacío.

Para garantizar la precisión de la dosificación, las tabletas deben tragarse enteras, sin triturar. En pacientes con dificultades para tragar, se recomienda partir o triturar las tabletas y mezclarlas con una pequeña cantidad de alimento semisólido o líquido. Toda la cantidad de la mezcla obtenida debe administrarse inmediatamente después de la trituración.

Adultos y niños con peso corporal igual o superior a 30 kg

La dosis recomendada del medicamento es de 1 tableta dos veces al día.

Niños con peso corporal entre 21 y 30 kg

La dosis recomendada del medicamento es media tableta por la mañana y 1 tableta por la noche.

Niños con peso corporal entre 14 y 21 kg

La dosis recomendada del medicamento es media tableta dos veces al día.

El régimen de dosificación para niños con peso corporal entre 14 y 30 kg se basa principalmente en la modelización farmacocinética y ha sido confirmado por datos de estudios clínicos con lamivudina y zidovudina administradas como componentes individuales. Puede producirse una sobredosificación farmacocinética con zidovudina; por tanto, es necesario realizar un seguimiento cuidadoso de la seguridad. Si los pacientes con peso corporal entre 21 y 30 kg presentan intolerancia gastrointestinal, puede considerarse un régimen alternativo de dosificación: media tableta tres veces al día.

Niños con peso corporal inferior a 14 kg

No se debe administrar lamivudina/zidovudina a niños con peso corporal inferior a 14 kg, ya que las dosis de los principios activos no pueden ajustarse adecuadamente según el peso corporal del niño. A estos pacientes se les debe administrar lamivudina y zidovudina en forma separada, según las recomendaciones de dosificación indicadas en las instrucciones de uso de estos medicamentos. Para estos pacientes, así como para aquellos que no pueden tragar tabletas, lamivudina y zidovudina están disponibles en forma de soluciones orales.

En situaciones en las que sea necesario interrumpir el tratamiento con uno de los componentes de lamivudina/zidovudina o reducir su dosis, se pueden utilizar las formas individuales de lamivudina y zidovudina, disponibles como tabletas/cápsulas o solución oral.

Insuficiencia renal

Las concentraciones de lamivudina y zidovudina aumentan en pacientes con alteraciones de la función renal debido a la disminución del aclaramiento. Por tanto, en pacientes con función renal reducida (aclaramiento de creatinina ≤50 ml/min), para ajustar la dosificación de los principios activos del medicamento, se recomienda administrar lamivudina y zidovudina en forma separada. Los médicos deben consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Insuficiencia hepática

Los datos limitados en pacientes con cirrosis hepática sugieren que en pacientes con insuficiencia hepática puede producirse acumulación de zidovudina debido a la reducción de la glucuronidación. Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave indican que la farmacocinética de lamivudina no se ve sustancialmente afectada por la disfunción hepática. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una ajuste de la dosis de zidovudina; por tanto, a estos pacientes se les debe administrar lamivudina y zidovudina en forma separada. Los médicos deben consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Ajuste de la dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas

Puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl (5,59 mmol/l) o si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 10⁹/l. Dado que no es posible ajustar la dosis de lamivudina/zidovudina, deben utilizarse las formas individuales de lamivudina y zidovudina. Los médicos deben consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Pacientes de edad avanzada

No existen datos específicos, pero se recomienda prestar especial atención a este grupo de pacientes debido a la posible disminución de la función renal relacionada con la edad o cambios en los parámetros hematológicos.

Pacientes pediátricos

Para el tratamiento de niños con peso corporal inferior a 14 kg, deben utilizarse las formas individuales de lamivudina y zidovudina, según las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Sobredosificación.

No se han observado signos o síntomas específicos de sobredosificación aguda de zidovudina y lamivudina, más allá de los descritos en la sección «Reacciones adversas». No se han registrado casos fatales y el estado de todos los pacientes se normalizó.

En caso de sobredosificación, se recomienda monitorizar al paciente para detectar precozmente signos de intoxicación y aplicar un tratamiento de soporte estándar. Dado que lamivudina se elimina mediante diálisis, puede considerarse la hemodiálisis continua en caso de sobredosificación, aunque hasta la fecha no existe experiencia clínica específica. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen poco eficaces para eliminar zidovudina del organismo, pero aceleran la eliminación de su metabolito (glucurónido). Información más detallada se encuentra en las instrucciones de uso de lamivudina y zidovudina.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones adversas durante el tratamiento de pacientes infectados por el VIH, tanto con lamivudina y zidovudina administrados por separado como en combinación. Para muchos de estos efectos adversos, no se ha aclarado si están relacionados con el uso de lamivudina, zidovudina o con una amplia variedad de otros medicamentos utilizados en el tratamiento del VIH, o si son consecuencia de la propia enfermedad. Dado que Lazivudina contiene una combinación de lamivudina y zidovudina, se puede esperar que el tipo y la gravedad de las reacciones adversas estén asociados a estos dos componentes. No se han identificado datos que indiquen un aumento de la toxicidad debido a la administración conjunta de estos dos componentes.

Durante el uso de zidovudina se han notificado casos de acidosis láctica, a veces fatales, que generalmente se asocian con una forma grave de hepatomegalia y distrofia grasa hepática (véase la sección «Instrucciones especiales»).

Durante el uso de zidovudina se ha observado pérdida de tejido adiposo subcutáneo, más evidente en la cara, extremidades y glúteos. Los pacientes que toman Lazivudina deben examinarse frecuentemente para detectar signos de lipodistrofia. Si se observan tales manifestaciones, el tratamiento con Lazivudina debe interrumpirse (véase la sección «Instrucciones especiales»).

Durante la terapia antirretroviral, en los pacientes puede aumentar el peso corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre (véase la sección «Instrucciones especiales»).

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, durante la terapia antirretroviral combinada puede desarrollarse una reacción inflamatoria a una infección oportunista asintomática o residual. Durante la recuperación inmune también se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune), aunque su inicio puede ser más variable y ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Instrucciones especiales»).

Se han notificado casos de osteonecrosis, principalmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, etapa avanzada de infección por VIH o exposición prolongada a la terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de casos de osteonecrosis es desconocida (véase la sección «Instrucciones especiales»).

Lamivudina

Las reacciones adversas indicadas a continuación, consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento, se presentan por clases de órganos y sistemas y por frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100, <1/10), poco frecuente (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000), muy rara (<1/10 000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: neutropenia y anemia (a veces de forma grave), trombocitopenia.

Muy raras: aplasia eritroide verdadera.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy raras: acidosis láctica.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea, insomnio.

Muy raras: neuropatía periférica (o parestesia).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: tos, síntomas nasales.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor o espasmos abdominales, diarrea.

Raras: pancreatitis, aumento del nivel de amilasa en suero.

Trastornos del sistema hepatobiliar

Poco frecuentes: aumento transitorio de los niveles de enzimas hepáticas (AST, ALT).

Raras: hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción cutánea, alopecia.

Raras: angioedema.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Frecuentes: artralgia, trastornos musculares.

Raras: rabdomiólisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: fatiga, malestar general, fiebre.

Zidovudina

El perfil de reacciones adversas es similar en adultos y adolescentes. Las reacciones adversas más graves incluyen anemia (que puede requerir transfusiones sanguíneas), neutropenia y leucopenia. Se observan más frecuentemente con dosis más altas del fármaco (1200–1500 mg por día), en pacientes con etapa avanzada de infección por VIH (especialmente con reserva de médula ósea reducida antes del inicio del tratamiento) y principalmente en pacientes con recuento de células CD4 inferior a 100/mm³ (véase la sección «Instrucciones especiales»).

La frecuencia de neutropenia también aumenta en pacientes que al inicio del tratamiento con zidovudina presentaban recuentos bajos de neutrófilos, hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12.

Las reacciones adversas indicadas a continuación, consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento, se presentan por clases de órganos y sistemas y por frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100, <1/10), poco frecuente (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000), muy rara (<1/10000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Sangre y sistema linfático

Frecuentes: anemia (que puede requerir transfusiones sanguíneas), neutropenia y leucopenia.

Se observa más frecuentemente con dosis altas (1200–1500 mg por día) y en pacientes con etapas avanzadas de VIH (especialmente con reserva de médula ósea reducida antes del inicio del tratamiento), principalmente en pacientes con recuento de células CD4+ inferior a 100/mm³. Debido a estos efectos adversos, puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (véase la sección «Instrucciones especiales»). La frecuencia de neutropenia también aumenta en pacientes que al inicio del tratamiento con zidovudina presentaban recuentos bajos de neutrófilos, hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12.

Poco frecuentes: trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia de médula ósea).

Raras: anemia eritroide verdadera.

Muy raras: anemia aplásica.

Metabolismo y trastornos nutricionales

Raras: acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia.

Redistribución/acumulación de depósitos grasos en el cuerpo (véase la sección «Instrucciones especiales»). La frecuencia de este efecto depende de muchos factores, incluyendo la combinación antirretroviral específica utilizada.

Trastornos psiquiátricos

Raros: ansiedad, depresión.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea.

Frecuentes: mareo.

Raros: insomnio, parestesia, somnolencia, disminución de la actividad mental, convulsiones.

Trastornos del sistema cardiovascular

Raros: cardiomiopatía.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: disnea.

Raros: tos.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómitos, dolor abdominal, diarrea.

Poco frecuentes: flatulencia.

Raros: pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto, dispepsia, pancreatitis.

Trastornos del sistema hepatobiliar

Frecuentes: aumento de los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina.

Raros: trastornos hepáticos, por ejemplo hepatomegalia grave con esteatosis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito.

Raros: pigmentación de la piel y de las uñas, urticaria, sudoración excesiva.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Frecuentes: mialgia.

Poco frecuentes: miopatía.

Trastornos renales y urinarios

Raros: polaquiuria.

Trastornos del sistema reproductivo y alteraciones en las glándulas mamarias

Raros: ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: malestar general.

Poco frecuentes: fiebre, dolor generalizado, astenia.

Raros: escalofríos, dolor torácico, síndrome tipo gripe.

Los datos obtenidos en estudios controlados con placebo y estudios abiertos muestran que la frecuencia de náuseas y otras reacciones adversas clínicas frecuentes disminuye progresivamente durante las primeras semanas del tratamiento con zidovudina.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

60 comprimidos por recipiente, 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «Tehnolog».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 20300, región de Cherkasy, ciudad de Uman, calle Stara Prorizna, 8.