Lapatyneb-Vista

INSTRUKCJA do stosowania leku Lapatyneb-Vista (LAPATINIB-VISTA)

Skład:

substancja czynna: lapatyneb;

1 tabletka zawiera lapatynibu ditosylan 405 mg, co odpowiada lapatynibowi 250 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (E 460), skrobioglikolan sodu (typ A), powidon (E 1201), stearynian magnezu (E 470b);

powłoka: hydroksypropyloceluloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol (E 1521), polisorbat 80 (E 433), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletka powlekane błoną.

Główne właściwości fizykochemiczne: owalne, dwuwypukłe, prawie białe tabletki powlekane błoną, z oznaczeniem tłoczonym „250” po jednej stronie i płaskie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. inhibitory kinaz białkowych. Lapatyneb. Kod ATX L01X E07.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Lapatyneb, 4-anilinochinazolina, jest inhibitorem wewnątrzkomórnego fragmentu kinazy tyrozynowej receptora EGFR (ErbB1) oraz HER2 (ErbB2) (obliczone wartości Kiapp wynoszą odpowiednio 3 nM i 13 nM) z powolnym odłączaniem się od tych receptorów (półokres eliminacji ≥ 300 min). Lapatyneb hamuje wzrost komórek nowotworowych kontrolowanych przez białka ErbB in vitro oraz w różnych modelach zwierzęcych.

Kombinacja lapatynibu i trastuzumabu może wykazywać komplementarne mechanizmy działania, a także możliwe różne mechanizmy oporności. Aktywność hamującą wzrost lapatynibu badano na liniach komórkowych narażonych na działanie trastuzumabu. Lapatyneb zachował istotną aktywność wobec linii komórek raka piersi z amplifikacją genu HER2, wyizolowanych w celu długotrwałego wzrostu w środowisku zawierającym trastuzumab, in vitro, oraz wykazał efekt sumacyjny w połączeniu z trastuzumabem w tych liniach komórkowych.

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Po doustnym podaniu lapatynib wchłania się niepełnie i zmiennie (współczynnik zmienności AUC około 70%). Stężenia w surowicy pojawiają się po medianowym okresie wstrzymania 0,25 godziny (zakres od 0 do 1,5 godziny). Maksymalne stężenia (Cmax) w osoczu osiągane są około 4 godziny po podaniu. Codzienne podawanie dawki 1250 mg daje geometryczne wartości Cmax w stanie stacjonarnym (współczynnik zmienności) wynoszące 2,43 (76%) μg/ml, a wartości AUC – 36,2 (79%) μg⁎godz./ml.

Ekspozycja systemowa na lapatynib wzrasta po podaniu wraz z posiłkiem. Wartości AUC wzrastają 3 i 4 razy (Cmax około 2,5 i 3 razy) po podaniu z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu (5% tłuszczu [500 kalorii]) lub wysokiej zawartości tłuszczu (50% tłuszczu [1000 kalorii]) odpowiednio, w porównaniu z podaniem na czczo. Na ekspozycję systemową lapatynibu wpływa również czas podania posiłku. W porównaniu z podaniem 1 godzinę przed śniadkiem o niskiej zawartości tłuszczu, średnie wartości AUC wzrastały około 2 i 3 razy, gdy lapatynib podawano 1 godzinę po posiłku o niskiej lub wysokiej zawartości tłuszczu odpowiednio.

Rozkład. Lapatyneb charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania (powyżej 99%) z albuminą oraz kwasowym alfa-1-glikoproteiną. Badania in vitro wykazały, że lapatynib jest substytutem transporterów BCRP (breast cancer resistance protein – białko oporności raka piersi) oraz Pgp (ABCB2). Ponadto, in vitro lapatynib hamował te transportery odpływu, a także transporter wychwytu wątrobowego OATP1B1 w stężeniach klinicznie istotnych (wartości IC50 wynosiły 2,3 μg/ml). Znaczenie kliniczne tych efektów na farmakokinetykę innych leków, a także na aktywność farmakologiczną innych leków przeciwnowotworowych, jest nieznane.

Biotransformacja. Lapatyneb podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie za pomocą CYP3A4 i CYP3A5, w mniejszym stopniu – za pomocą CYP2C19 i CYP2C8, z tworzeniem różnych metabolitów utlenionych, z których żaden nie przekracza 14% dawki wydalanej z kałem lub 10% stężenia lapatynibu w osoczu krwi.

Lapatyneb w stężeniach klinicznie istotnych hamuje CYP3A oraz CYP2C8 in vitro. Lapatyneb nieznacznie hamuje następujące mikrosomalne enzymy wątrobowe: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6 lub enzymy UGT (in vitro wartości IC50 ≥ 6,9 μg/ml).

Eliminacja. Okres półtrwania wydłuża się zależnie od dawki po podaniu dawki pojedynczej. Stan równowagi osiągany jest po 6–7 dniach leczenia. Okres półtrwania w stanie równowagi wynosi 24 godziny. Lapatyneb wydalany jest głównie poprzez metabolizm pod wpływem CYP3A4/5. Wyprowadzenie żółciowe również przyczynia się do eliminacji. Lapatyneb oraz jego metabolity wydalane są głównie z kałem. Na wydalenie niezmienionego lapatynibu z kałem przypada średnio 27% (zakres od 3 do 67%) dawki doustnej. Mniej niż 2% podanej dawki doustnej (w postaci lapatynibu i metabolitów) wydala się z moczem.

Naruszenie funkcji nerek. Specjalistycznych badań farmakokinetyki lapatynibu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lub u pacjentów poddawanych hemodializie nie przeprowadzono. Dostępne dane wskazują, że pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie wymagają dostosowania dawki.

Niewydolność wątroby. Farmakokinetykę lapatynibu badano u pacjentów z umiarkowanym (n = 8) i ciężkim (n = 4) zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z funkcją wątroby u zdrowych ochotników (n = 8). Ekspozycja systemowa (AUC) na lapatynib po jednorazowym podaniu dawki 100 mg wzrastała odpowiednio o 56% i 85% u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Lapatyneb należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Stosować w leczeniu dorosłych pacjentek z rakiem piersi z nadekspresją HER2 (ErbB2):

• w połączeniu z kapacytabinem – u pacjentek z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem, który postępuje po wcześniejszej terapii trastuzumabem w połączeniu z antybiotykami antracyklowymi i taksanami w przypadku choroby przerzutowej;
• w połączeniu z trastuzumabem – u pacjentek z przerzutowym rakiem negatywnym hormonalnie, który postępuje po chemioterapii zawierającej trastuzumab;
• w połączeniu z inhibitorem aromatazy – u kobiet w okresie menopauzy z przerzutowym rakiem pozytywnym hormonalnie, u których nie stosowano chemioterapii (w badaniu rejestracyjnym pacjentki nie były wcześniej leczone trastuzumabem ani inhibitorami aromatazy; brak danych dotyczących skuteczności tej kombinacji w porównaniu z trastuzumabem w połączeniu z inhibitorem aromatazy u tej grupy pacjentek).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na lapatyneb

Lapatyneb metabolizowany jest głównie przez CYP3A (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Podczas jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 – ketokonazolu (200 mg 2 razy dziennie przez 7 dni) u zdrowych ochotników ekspozycja systemowa na lapatyneb (100 mg dziennie) zwiększała się około 3,6-krotnie, a okres półtrwania wydłużał się 1,7-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynebu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon). Podczas jednoczesnego stosowania lapatynebu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta oraz możliwe działania niepożądane.

Podczas jednoczesnego stosowania z induktorem CYP3A4 – karbamazepiną (100 mg 2 razy dziennie przez 3 dni oraz 200 mg 2 razy dziennie przez 17 dni) u zdrowych ochotników ekspozycja systemowa na lapatyneb zmniejszała się o około 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Lapatyneb-Vista z znanymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną lub ziołem dziurawca).

Lapatyneb jest substratem białek transportowych Pgp i BCRP (białko odporności nowotworowej piersi). Inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna, erytromycyna) oraz induktory (ryfampicyna, ziele dziurawca) tych białek mogą zmieniać ekspozycję i/lub rozkład lapatynebu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Rozpuszczalność lapatynebu zależy od pH. Należy unikać jednoczesnego stosowania z substancjami podnoszącymi pH żołądka, ponieważ rozpuszczalność i wchłanianie lapatynebu mogą się zmniejszyć. Wcześniejsze leczenie inhibitorem pompy protonowej (ezomeprazolem) zmniejsza ekspozycję na lapatyneb średnio o 27% (w zakresie od 6 do 49%). Ten efekt zmniejsza się wraz ze wzrostem wieku od 40 do 60 lat.

Wpływ lapatynebu na inne leki

Lapatyneb hamuje in vitro CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach. Jednoczesne stosowanie lapatynebu z doustnym midazolamem zwiększa AUC midazolamu o około 45%. Podczas stosowania midazolamu dożylnej nie obserwuje się istotnego klinicznego zwiększenia AUC midazolamu. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynebu z lekami doustnymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP3A4, np. z cizaprydem, pimozydem lub chinidyną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Lapatyneb hamuje in vitro CYP2C8 w klinicznie istotnych stężeniach. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynebu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie lapatynebu z dożylnym paklitakselem zwiększa ekspozycję na paklitaksel o 23% dzięki hamowaniu przez lapatyneb CYP2C8 i/lub białek P-glikoproteinowych (Pgp). Według danych z badań klinicznych, ta kombinacja zwiększa częstość i ciężkość występowania biegunki i neutropenii. Lek Lapatyneb-Vista w połączeniu z paklitakselem należy stosować z ostrożnością.

Jednoczesne stosowanie lapatynebu z dożylnym doksetakselem nie wpływa istotnie na AUC ani Cmax żadnej z tych substancji czynnych. Jednak zwiększa się częstość neutropenii indukowanej doksetakselem.

Jednoczesne stosowanie lapatynebu z irynotekanem (stosowanym jako część schematu FOLFIRI) zwiększa AUC aktywnego metabolitu irynotekanu SN-38 o około 40%. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, ale przypuszcza się, że jest związany z hamowaniem przez lapatyneb jednego lub kilku białek transportowych. Lek Lapatyneb-Vista w połączeniu z irynotekanem należy stosować z ostrożnością, dokładnie monitorować działania niepożądane oraz rozważyć konieczność zmniejszenia dawki irynotekanu.

Lapatyneb hamuje białka transportowe Pgp in vitro w klinicznie istotnych stężeniach. Jednoczesne stosowanie lapatynebu z doustnym derytromycyną zwiększa AUC derytromycyny o około 80%. Należy stosować lek Lapatyneb-Vista z ostrożnością w połączeniu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami białek transportowych Pgp.

Lapatyneb hamuje białka transportowe BCRP i OATP1B1 in vitro. Znaczenie kliniczne tych efektów nie zostało zbadane. Nie można wykluczyć, że lapatyneb może wpływać na farmakokinetykę substratów BCRP (np. topotekanu) i OATP1B1 (np. rosuwastatyny) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie lapatynebu z kapacytabinem, letrozolem lub trastuzumabem nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne tych leków (lub metabolitów kapacytabinu) ani lapatynebu.

Interakcje z pożywieniem i napojami

Biodostępność lapatynebu zwiększa się prawie 4-krotnie podczas jednoczesnego stosowania z posiłkiem, w zależności od zawartości tłuszczu w pożywieniu. Ponadto, w zależności od rodzaju pożywienia, biodostępność lapatynebu jest około 2–3 razy wyższa, gdy lek jest przyjmowany 1 godzinę po posiłku, w porównaniu z przyjmowaniem leku 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem dnia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 w ścianach jelita i zwiększać biodostępność lapatynebu, dlatego należy unikać jego stosowania podczas przyjmowania leku Lapatyneb-Vista.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Dane z badań wskazują, że kombinacja lapatynibu z chemioterapią jest mniej skuteczna niż kombinacja trastuzumabu z chemioterapią.

Kardiotoksyczność

Podczas stosowania lapatynibu zgłaszano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (patrz sekcja „Skutki uboczne”). Lapatynibu nie oceniano u pacjentów z objawową niewydolnością serca. Lapatynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (w tym przy jednoczesnym stosowaniu potencjalnie kardiotoksycznych leków). Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy określić poziom frakcji wyrzutowej lewej komory i upewnić się, że jej początkowy poziom mieści się w normie. Kontrolę frakcji wyrzutowej należy kontynuować w trakcie leczenia lapatynibem, aby zapobiec jej obniżeniu poniżej dopuszczalnych wartości (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”). W niektórych przypadkach zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory może być ciężkie i prowadzić do niewydolności serca. Zgłaszano przypadki śmiertelne, choć przyczyna ich wystąpienia pozostaje niejasna. W programie badań klinicznych lapatynibu reakcje serca, w tym zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, obserwowano u około 1% pacjentów otrzymujących lapatynib. Objawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u około 0,3% pacjentów leczonych lapatynibem. Jednak w badaniu pilotażowym z zastosowaniem lapatynibu w połączeniu z trastuzumabem u pacjentów z przerzutami częstość reakcji serca, w tym zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, była wyższa (7%) niż przy monoterapii lapatynibem (2%). Charakter i ciężkość reakcji serca w tym badaniu były podobne do tych obserwowanych wcześniej przy stosowaniu lapatynibu.

Zależne od stężenia wydłużenie interwału QTc zostało wykazane w specjalistycznym, zrandomizowanym badaniu placebo-kontrolowanym u pacjentów z zaawansowanymi guzami stałymi.

Dlatego lek Lapatyneb-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których możliwe jest wydłużenie interwału QT (w takich stanach jak hipokaliemia, hipomagnezemia i wrodzone wydłużenie interwału QT), oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków, które mogą wydłużać interwał QT lub zwiększać ekspozycję na lapatynib, np. silnych inhibitorów CYP3A4. Hipokaliemię lub hipomagnezemię należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia oraz 1–2 tygodnie po jego rozpoczęciu należy wykonać elektrokardiografię z pomiarem interwału QT. W przypadku wskazań klinicznych, np. po rozpoczęciu współlekowania lekami wpływającymi na interwał QT lub oddziałującymi z lapatynibem, należy wykonać EKG.

Choroby interpłuczone i zapalenia płuc

Stosowanie lapatynibu wiąże się z rozwojem toksyczności płucnej, w tym chorób interpłucnych i zapaleń płuc (patrz sekcja „Skutki uboczne”). Stan pacjentów należy monitorować pod kątem objawów toksyczności płucnej (duszność, kaszel, gorączka) i przerwać leczenie u pacjentów, u których wystąpiły objawy stopnia 3 lub wyższego (według klasyfikacji skutków ubocznych Narodowego Instytutu Onkologii, USA). Toksyczność płucna może osiągać ciężki stopień i prowadzić do niewydolności oddechowej. Zgłaszano przypadki śmiertelne, choć przyczyny tych przypadków pozostają niejasne.

Hepatotoksyczność

Podczas leczenia lapatynibem zgłaszano objawy hepatotoksyczności, które w rzadkich przypadkach mogą prowadzić do śmiertelnych skutków. Po rozpoczęciu leczenia hepatotoksyczność może wystąpić po kilku dniach lub kilku miesiącach. Na początku terapii pacjentów należy poinformować o potencjalnej hepatotoksyczności. Funkcję wątroby (poziom transaminaz, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej) należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w trakcie leczenia oraz zgodnie ze stanem klinicznym. Jeśli zmiany funkcji wątroby są ciężkie, leczenie lapatynibem należy przerwać i nie wznawiać. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 mają zwiększone ryzyko hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem lapatynibu. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym monoterapii lapatynibem (1194 pacjentów) ogólne ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby (poziom alaninotransaminazy 5 razy wyższy niż norma, stopień 3 według klasyfikacji skutków ubocznych Narodowego Instytutu Onkologii, USA) wynosiło 2,8% po roku leczenia. Ogólna częstość u nosicieli alleli DQA1*02:01 i DRB1*07:01 wynosiła 10,3%, a u pacjentów bez tych alleli – 0,5%. Nosicielstwo alleli HLA jest powszechne (15–25%) wśród Europejczyków, Azjatów, Afroamerykanów i Latynosię, ale jest niższe (1%) u Japończyków.

Lek Lapatyneb-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcje „Sposób dawkowania i dawka” oraz „Farmakokinetyka”).

Diaree

Podczas stosowania lapatynibu zgłaszano rozwój biegunki, w tym przypadki ciężkie (patrz sekcja „Skutki uboczne”). Biegunka może być potencjalnie zagrażająca życiu, jeśli towarzyszy jej odwodnienie, niewydolność nerek, neutropenia i/lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki śmiertelne. Biegunka zazwyczaj pojawia się wcześnie w trakcie leczenia lapatynibem – u niemal połowy pacjentów z biegunką pojawia się ona po raz pierwszy w ciągu 6 dni. Zazwyczaj biegunka trwa 4–5 dni. Biegunka związana z przyjmowaniem lapatynibu jest zazwyczaj niskiego stopnia nasilenia, a ciężka biegunka stopnia 3 i 4 według klasyfikacji skutków ubocznych Narodowego Instytutu Onkologii (USA) występowała odpowiednio u < 10% i < 1% pacjentów. Na początku leczenia należy określić charakter wypróżnień pacjenta i wykryć inne objawy (gorączka, ból spastyczny, nudności, wymioty, zawroty głowy i pragnienie), aby móc monitorować ich zmiany w trakcie leczenia i identyfikować pacjentów z zwiększonym ryzykiem rozwoju biegunki. Pacjentów należy uprzedzić, że należy natychmiast zgłaszać wszelkie zmiany w charakterze wypróżnień jelitowych. W potencjalnie ciężkich przypadkach biegunki należy określić liczbę neutrofili i zmierzyć temperaturę ciała. Duże znaczenie ma szybkie leczenie biegunki za pomocą leków przeciwbiegunkowych. W przypadku ciężkiego przebiegu choroby może być konieczne doustne lub dożylne podawanie elektrolitów i płynów, stosowanie antybiotyków, takich jak fluorochinolony (szczególnie jeśli biegunka trwa dłużej niż 24 godziny, występuje gorączka lub neutropenia stopnia 3 i 4), przerwanie lub odstawienie lapatynibu (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka” – „Przerywanie lub zmniejszanie dawki” – „Biegunka”).

Ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne podczas stosowania lapatynibu. W przypadku podejrzenia zespółu wielopostaciowego, reakcji zagrażających życiu, takich jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekroliz (np. postępujące wysypki skórne, często z pęcherzami lub zaburzeniami błon śluzowych), leczenie lapatynibem należy przerwać.

Stosowanie współbieżne z inhibitorami i induktorami CYP3A4

Stosowanie współbieżne lapatynibu z inhibitorami i induktorami CYP3A4 należy prowadzić z ostrożnością ze względu na odpowiednio zwiększoną lub zmniejszoną koncentrację lapatynibu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podczas stosowania leku Lapatyneb-Vista należy unikać spożycia soku grejpfrutowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się stosowania współbieżnego lapatynibu z innymi lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP3A4 i/lub CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać stosowania współbieżnego z substancjami zwiększającymi pH żołądka, ponieważ rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu mogą się zmniejszać (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ważne informacje o substancjach pomocniczych

Jedna tabletka leku Lapatyneb-Vista zawiera 40 mg sodu. Należy to uwzględnić, jeśli pacjent przestrzega diety niskosodowej.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy przypomnieć o konieczności stosowania odpowiednich środków antykoncepcyjnych i unikania ciąży podczas stosowania leku Lapatyneb-Vista oraz przez co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

<Ciąża>

Brak danych dotyczących stosowania lapatynibu u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Podczas ciąży lapatynib należy stosować tylko w przypadku nagłej potrzeby.

<Karmienie piersią>

Bezpieczeństwo stosowania lapatynibu w okresie laktacji nie zostało ustalone. Nie wiadomo, czy lapatynib wydostaje się do mleka matuszki. U szczurów obserwowano opóźnienie wzrostu młodych, gdy były one narażone na działanie lapatynibu poprzez mleko matki. Kobiety otrzymujące lapatynib powinny przerwać karmienie piersią na okres leczenia oraz co najmniej przez 5 dni po zastosowaniu ostatniej dawki.

<Plodność>

Brak danych dotyczących stosowania lapatynibu u kobiet w wieku rozrodczym.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Lapatynib nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów silnikowych lub obsługi mechanizmów. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne lapatynibu, mało prawdopodobne jest negatywne oddziaływanie na te czynności. Jednak przy ocenie zdolności pacjenta do wykonywania pracy wymagającej zwiększonego skupienia uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i charakter skutków ubocznych.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Lapatyneb-Vista może przepisać wyłącznie lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Stan nadekspresji HER2 (ErbB2) musi być potwierdzony obecnością IHC3+ lub IHC2+ z amplifikacją genu lub samą amplifikacją genu. Stan HER2 należy określić za pomocą dokładnych i zwalidowanych metod.

Dawki

Lapatyneb-Vista w połączeniu z kapacytabinem

Zalecana dawka leku Lapatyneb-Vista to 1250 mg (5 tabletek) 1 raz dziennie.

Zalecana dawka kapacytabinu to 2000 mg/m²/dobę podzielona na 2 dawki (co 12 godzin) każdego dnia w cyklu leczenia trwającym 21 dni. Zaleca się przyjmowanie kapacytabinu z posiłkiem lub w ciągu 30 minut po posiłku (patrz instrukcja do użytku medycznego kapacytabinu).

Lapatyneb-Vista w połączeniu z trasztuzumabem

Zalecana dawka leku Lapatyneb-Vista to 1000 mg (4 tabletki) 1 raz dziennie.

Zalecana dawka trasztuzumabu to 4 mg/kg masy ciała jako obciążeniowa dawka dożylna, następnie 2 mg/kg masy ciała dożylnie 1 raz w tygodniu (patrz instrukcja do użytku medycznego trasztuzumabu).

Lapatyneb-Vista w połączeniu z inhibitorem aromatazy

Zalecana dawka leku Lapatyneb-Vista to 1500 mg (6 tabletek) 1 raz dziennie.

W przypadku stosowania leku Lapatyneb-Vista z alternatywnym inhibitorem aromatazy należy zapoznać się z instrukcją do użytku medycznego tego leku.

Przestanie stosowania lub zmniejszenie dawki

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Stosowanie leku Lapatyneb-Vista należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów związanych ze zmniejszeniem frakcji wyrzutu lewej komory 3 stopnia lub wyższego (zgodnie z klasyfikacją Narodowego Instytutu Raka, USA) lub jeśli frakcja wyrzutu spadnie poniżej dopuszczalnego poziomu normy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Stosowanie leku Lapatyneb-Vista można wznowić w zmniejszonej dawce (1000 mg/dobę przy stosowaniu z kapacytabinem, 750 mg/dobę przy stosowaniu z trasztuzumabem lub 1250 mg/dobę przy stosowaniu z inhibitorem aromatazy) nie wcześniej niż po 2 tygodniach i tylko wtedy, gdy poziom frakcji wyrzutu lewej komory znajduje się w granicach normy i pacjent nie ma objawów związanych ze zmniejszeniem frakcji wyrzutu lewej komory.

Choroby śródmiążowe płuc / zapalenia płuc

Stosowanie leku Lapatyneb-Vista należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów płucnych wskazujących na rozwój zapalenia śródmiąższowego płuc / zapalenia płuc 3 stopnia lub wyższego (zgodnie z klasyfikacją działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka, USA) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Diareia

Stosowanie leku Lapatyneb-Vista należy przerwać w przypadku wystąpienia biegunki 3 stopnia lub biegunki 1 lub 2 stopnia (zgodnie z klasyfikacją działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka, USA) z objawami powikłań (umiarkowane lub ciężkie skurcze brzuszne, nudności lub wymioty 2 stopnia lub wyższego (zgodnie z klasyfikacją działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka, USA), zmniejszenie sprawności, gorączka, zespół sepsowy, neutropenia, krwawienie lub odwodnienie) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Działania niepożądane”). Stosowanie leku Lapatyneb-Vista można wznowić w zmniejszonej dawce (z 1000 mg/dobę do 750 mg/dobę, z 1250 mg/dobę do 1000 mg/dobę lub z 1500 mg/dobę do 1250 mg/dobę), gdy biegunka osłabnie do stopnia 1 lub mniej. Stosowanie leku Lapatyneb-Vista należy trwale przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi biegunka 4 stopnia (zgodnie z klasyfikacją działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka, USA).

Inne objawy toksyczności leku

Decyzja o przerwaniu lub wstrzymaniu stosowania leku Lapatyneb-Vista może być podjęta, jeśli poziom objawów toksycznych u pacjenta wyniesie 2 stopień lub wyższy według klasyfikacji działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (USA). Leczenie może być wznowione w standardowej dawce 1250 mg/dobę przy stosowaniu z kapacytabinem, 1000 mg przy stosowaniu z trasztuzumabem lub 1500 mg/dobę przy stosowaniu z inhibitorem aromatazy, jeśli poziom objawów toksycznych zmniejszy się do 1 stopnia lub niższego. W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksycznych dawkę leku Lapatyneb-Vista można zmniejszyć do 1000 mg/dobę przy stosowaniu z kapacytabinem, do 750 mg/dobę przy stosowaniu z trasztuzumabem lub do 1250 mg/dobę przy stosowaniu z inhibitorem aromatazy.

Niewydolność nerek

Pacjenci z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki. Lek Lapatyneb-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ponieważ brakuje doświadczenia w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.

Niewydolność wątroby

W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby należy przerwać stosowanie leku Lapatyneb-Vista i nigdy nie wznawiać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Z uwagi na zwiększoną ekspozycję na lek, Lapatyneb-Vista należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Obecnie brakuje wystarczających danych, aby podać rekomendacje dotyczące korekty dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dane dotyczące stosowania kombinacji lapatynibu z kapacytabinem oraz kombinacji lapatynibu z trasztuzumabem u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.

W badaniu klinicznym fazy III, w którym stosowano lapatynib w połączeniu z letrozolem u pacjentów z hormonowo-receptorododatnim rakiem piersi metastatycznym (populacja wszystkich randomizowanych pacjentów według przypisanego leczenia N=642), 44% uczestników miało 65 lat i więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania kombinacji lapatynibu z letrozolem między tymi pacjentami a pacjentami poniżej 65 roku życia.

Sposób stosowania

Lek Lapatyneb-Vista przeznaczony jest do doustnego stosowania.

Dawkę dobową leku nie należy dzielić. Lapatyneb-Vista należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub co najmniej godzinę po posiłku. Aby zmniejszyć zmienność u każdego pacjenta, stosowanie leku Lapatyneb-Vista należy standaryzować w odniesieniu do spożycia pokarmu, np. zawsze przyjmować lek godzinę przed posiłkiem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakokinetyka” w zakresie absorpcji).

Nie należy uzupełniać pominiętych dawek leku — następną dawkę należy przyjąć zgodnie z harmonogramem (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Podczas stosowania łącznie z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do użytku medycznego tych leków dotyczącymi dawkowania, w tym zmniejszenia dawki, przeciwwskazań i bezpieczeństwa.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania lapatynibu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Nie istnieje specyficzny antydot na hamowanie EGFR (ErbB1) i/lub HER2 (ErbB2) fosforylacji tyrozyny. Maksymalna dawka dobowa stosowana w badaniach wynosiła 1800 mg.

Podczas leczenia pacjentów lapatynibem zgłaszano przypadki przedawkowania, bezobjawowe lub towarzyszące objawom. U pacjentów przyjmujących do 5000 mg lapatynibu objawy obejmowały znane działania niepożądane związane ze stosowaniem lapatynibu (patrz sekcja „Działania niepożądane”), a w niektórych przypadkach wystąpiły uszkodzenia skóry owłosionej głowy i/lub zapalenie błon śluzowych, tachykardię zatokową (choć z normalnym EKG) i/lub zapalenie błon śluzowych. W jednym przypadku u pacjenta, który przyjął 9000 mg lapatynibu, również zaobserwowano tachykardię zatokową (choć z normalnym EKG).

Wydalanie nerkowe nie jest istotną drogą eliminacji lapatynibu, a lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, dlatego dializa krwi nie może być skuteczną metodą eliminacji lapatynibu. Stosuje się leczenie objawowe zgodnie ze stanem klinicznym lub zgodnie z krajowymi zaleceniami dotyczącymi leczenia zatrucia.

Działania niepożądane

Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania lapatynibu obejmowały ponad 20 000 pacjentów, w tym monoterapię oraz stosowanie łącznie z innymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu różnych typów nowotworów, w tym 198 pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z kapacytabinem, 149 pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z trastuzumabem oraz 654 pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z letrozolem (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Najczęstsze działania niepożądane (> 25 %) podczas leczenia lapatynibem to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności i wymioty) oraz wysypka. W przypadku stosowania lapatynibu w połączeniu z kapacytabinem często obserwowano erytrodystezję dłoniowo-podeszwową [EDP] (> 25 %). Częstość występowania EDP była podobna w grupach otrzymujących lapatynib z kapacytabinem i kapacytabin jako monoterapię. Biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanych prowadzącym do przerwania leczenia w przypadku stosowania lapatynibu w połączeniu z kapacytabinem lub letrozolem.

W trakcie stosowania lapatynibu w połączeniu z trastuzumabem nie odnotowano dodatkowych działań niepożądanych. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania toksyczności serca, jednak objawy te pod względem charakteru i nasilenia były analogiczne do tych obserwowanych w programie badań klinicznych lapatynibu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Toksyczność serca”). Dane te oparte są na wynikach wpływu tej kombinacji u 149 pacjentów w głównym badaniu.

Wykaz działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które mają związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem lapatynibu jako monoterapii lub lapatynibu w połączeniu z kapacytabinem, trastuzumabem lub letrozolem.

Stosowana jest następująca klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100); pojedyncze (≥ 1/10000 – < 1/1000); rzadkie (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

W ramach poszczególnych grup działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszania się nasilenia.

* Te niepożądane reakcje obserwowano podczas stosowania lapatynibu w połączeniu z kapacytabinem.

† Te niepożądane reakcje obserwowano podczas stosowania lapatynibu w połączeniu z letrozolem.

** Niepożądane reakcje zgłaszane dobrowolnie i w publikacjach.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory i wydłużenie odcinka QT

Obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (FWLK) obserwowano u około 1% pacjentów otrzymujących lapatynib, przy czym u ponad 70% przypadków przebieg był bezobjawowy. Stan poprawił się lub odzyskał u ponad 70% przypadków, w tym u niemal 60% pacjentów kontynuujących leczenie lapatynibem, a u około 40% przypadków leczenie lapatynibem było kontynuowane. Objawowe obniżenie FWLK obserwowano u 0,3% pacjentów otrzymujących lapatynib w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Objawy obejmowały duszność, niewydolność serca i kołatanie serca. Ogólnie rzecz biorąc, 58% tych pacjentów, u których nie wystąpiły żadne objawy, wyzdrowiało. Obniżenie FWLK obserwowano u 2,5% pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z kapacytabinem, w porównaniu do 1,0% pacjentów otrzymujących kapacytabin w monoterapii. Obniżenie FWLK obserwowano u 3,1% pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z letrozolem, w porównaniu do 1,3% pacjentów otrzymujących letrozol plus placebo. Obniżenie FWLK obserwowano u 6,7% pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z trastuzumabem, w porównaniu do 2,1% pacjentów otrzymujących lapatynib w monoterapii.

Wykazano zależne od stężenia leku wydłużenie odcinka QT (maksymalna średnia ΔΔQTcF 8,75 s; 90% CI 4,08, 13,42) w specjalnym badaniu u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Diaree

Diaree obserwowano u około 65% pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z kapacytabinem, u 64% pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z letrozolem oraz u 62% pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z trastuzumabem. Większość przypadków diarei była stopnia 1 lub 2 ciężkości i nie prowadziła do przerwania leczenia lapatynibem. Diaree dobrze poddawały się leczeniu profilaktycznemu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Jednakże zgłaszano kilka przypadków ostrych niewydolności nerek na tle ciężkiego odwodnienia spowodowanego biegunką.

Wysypka

Wysypkę obserwowano u około 28% pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z kapacytabinem, u 45% pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z letrozolem oraz u 23% pacjentów otrzymujących lapatynib w połączeniu z trastuzumabem. Wysypka była zazwyczaj łagodna i nie prowadziła do przerwania leczenia lapatynibem. Lekarzom przepisującym leki zaleca się przeprowadzanie badania skóry pacjenta przed leczeniem oraz regularnie podczas leczenia. Pacjentom, u których pojawiają się reakcje skórne, należy zalecić unikanie działania światła słonecznego i stosowanie środków ochrony przeciwsłonecznej z SPF ≥ 30. W przypadku wystąpienia reakcji skórnej badanie całego ciała powinno być wykonywane podczas każdej wizyty przez miesiąc po ustąpieniu objawów.

Pacjentów z poważnymi lub utrzymującymi się reakcjami skórnymi należy skierować do dermatologa.

Hepatotoksyczność

Ryzyko wywołanej lapatynibem hepatotoksyczności wiąże się z nosicielstwem alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zgłaszanie podejrzanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blisterze; po 10 blisterów w pudełku z tektury.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

REMEDIKA LTD

lub

FAROS MT Limited

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

ul. Acharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cypr

lub

Hf62x, Industrial Estate Hal Far, Hal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta