Lapatinib-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE LAPATINIB-VISTA (LAPATINIB-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: lapatinib;

Ogni compressa contiene lapatinib ditosilato 405 mg, corrispondente a 250 mg di lapatinib;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (E 460), sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone (E 1201), magnesio stearato (E 470b);

film coating: ipromellosa (E 464), biossido di titanio (E 171), macrogol (E 1521), polisorbato 80 (E 433), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali, biconvesse, quasi bianche, rivestite con film, con impresso «250» su un lato e piatte sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori delle proteina chinasi. Lapatinib. Codice ATC L01X E07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Lapatinib, un 4-anilinochinazolina, è un inibitore dei domini intracellulari delle tirosina chinasi dei recettori EGFR (ErbB1) e HER2 (ErbB2) (valori calcolati di Kiapp rispettivamente di 3 nM e 13 nM) con un lento distacco da questi recettori (emivita di dissociazione ≥ 300 min). Lapatinib inibisce la crescita delle cellule tumorali dipendenti da ErbB in vitro e in diversi modelli animali.

La combinazione di lapatinib e trastuzumab può mostrare meccanismi d'azione complementari e possibili diversi meccanismi di resistenza. L'attività inibitoria di lapatinib è stata studiata su linee cellulari precedentemente esposte a trastuzumab. Lapatinib ha mantenuto una significativa attività contro linee cellulari di carcinoma mammario con amplificazione di HER2, selezionate per crescere in continuo in un mezzo contenente trastuzumab in vitro, e ha mostrato un effetto additivo in combinazione con trastuzumab in queste linee cellulari.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, lapatinib viene assorbito in modo incompleto e variabile (coefficiente di variabilità dell'AUC circa il 70%). Le concentrazioni nel siero compaiono dopo un periodo latente mediano di 0,25 ore (intervallo da 0 a 1,5 ore). Le concentrazioni massime plasmatiche (Cmax) di lapatinib si raggiungono circa 4 ore dopo la somministrazione. L'assunzione giornaliera di una dose di 1250 mg determina valori geometrici di Cmax allo stato stazionario (coefficiente di variabilità) pari a 2,43 (76%) µg/ml e valori di AUC pari a 36,2 (79%) µg·ora/ml.

L'esposizione sistemica a lapatinib aumenta quando assunto insieme al cibo. I valori di AUC aumentano di 3 e 4 volte (Cmax di circa 2,5 e 3 volte) rispettivamente quando somministrato con un pasto a basso contenuto di grassi (5% grassi [500 calorie]) o ad alto contenuto di grassi (50% grassi [1000 calorie]), rispetto alla somministrazione a digiuno. Anche il momento del pasto influisce sull'esposizione sistemica a lapatinib. Rispetto alla somministrazione 1 ora prima di un pasto a basso contenuto di grassi, i valori medi di AUC aumentano di circa 2 e 3 volte quando lapatinib viene assunto 1 ora dopo un pasto a basso o ad alto contenuto di grassi rispettivamente.

Distribuzione. Lapatinib presenta un elevato grado di legame (oltre il 99%) con albumina e alfa-1-glicoproteina acida. Studi in vitro hanno dimostrato che lapatinib è substrato dei trasportatori BCRP (breast cancer resistance protein) e Pgp (ABCB1). Inoltre, in vitro, lapatinib inibisce questi trasportatori di efflusso, nonché il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 a concentrazioni clinicamente rilevanti (valori di IC50 pari a 2,3 µg/ml). L'importanza clinica di questi effetti sulla farmacocinetica di altri farmaci, nonché sull'attività farmacologica di altri agenti antineoplastici, è sconosciuta.

Biotrasformazione. Lapatinib subisce un ampio metabolismo, principalmente mediato dal CYP3A4 e CYP3A5, in misura minore dal CYP2C19 e CYP2C8, con formazione di diversi metaboliti ossidati, nessuno dei quali supera il 14% della dose escreta nelle feci o il 10% della concentrazione plasmatica di lapatinib.

Lapatinib inibisce in vitro CYP3A e CYP2C8 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Lapatinib inibisce debolmente enzimi microsomiali epatici come CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 o gli enzimi UGT (in vitro valori di IC50 ≥ 6,9 µg/ml).

Eliminazione. L'emivita aumenta in modo dose-dipendente dopo somministrazione di dosi singole. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 6-7 giorni di trattamento. L'emivita allo stato stazionario è di 24 ore. Lapatinib viene eliminato principalmente tramite metabolismo mediato da CYP3A4/5. Contribuisce all'eliminazione anche l'escrezione biliare. Lapatinib e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci. Circa il 27% (intervallo dal 3% al 67%) della dose orale viene escreto inalterato nelle feci. Meno del 2% della dose orale somministrata (sotto forma di lapatinib e metaboliti) viene escreto nelle urine.

Compromissione renale. Non sono stati condotti studi specifici sulla farmacocinetica di lapatinib in pazienti con compromissione renale o in pazienti sottoposti a emodialisi. I dati disponibili indicano che i pazienti con compromissione renale lieve o moderata non necessitano di aggiustamento della dose.

Insufficienza epatica. La farmacocinetica di lapatinib è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (n = 8) e grave (n = 4), rispetto a soggetti sani con funzionalità epatica normale (n = 8). L'esposizione sistemica (AUC) di lapatinib dopo una dose singola di 100 mg aumentava del 56% e dell'85% rispettivamente in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. Lapatinib deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Da utilizzare per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario con iperespressione di HER2 (ErbB2):

• in combinazione con capecitabina – per pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato che progredisce dopo un trattamento precedente con trastuzumab in combinazione con antracicline e taxani per malattia metastatica;
• in combinazione con trastuzumab – per pazienti con carcinoma mammario metastatico ormono-negativo che progredisce dopo chemioterapia contenente trastuzumab;
• in combinazione con un inibitore dell’aromatasi – per donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo metastatico, per le quali non è stata prescritta chemioterapia (nello studio registrativo le pazienti non erano state precedentemente trattate con trastuzumab o inibitori dell’aromatasi; non vi sono dati sull’efficacia di questa combinazione rispetto a trastuzumab in combinazione con un inibitore dell’aromatasi in questo gruppo di pazienti).

Controindicazioni

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali su lapatinib

Lapatinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Quando somministrato concomitantemente con il potente inibitore del CYP3A4 chetocanazolo (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) in volontari sani, l’esposizione sistemica a lapatinib (100 mg al giorno) è aumentata di circa 3,6 volte e il tempo di dimezzamento è aumentato di 1,7 volte. Si deve evitare l’uso concomitante di lapatinib con potenti inibitori del CYP3A4 (come ritonavir, saquinavir, telitromicina, chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone). Quando lapatinib viene somministrato con inibitori moderati del CYP3A4, si deve procedere con cautela e monitorare attentamente lo stato clinico del paziente e le eventuali reazioni avverse.

Quando somministrato concomitantemente con l’induttore del CYP3A4 carbamazepina (100 mg due volte al giorno per 3 giorni e 200 mg due volte al giorno per 17 giorni) in volontari sani, l’esposizione sistemica a lapatinib è diminuita di circa il 72%. Si deve evitare l’uso concomitante del medicinale Lapatinib-Vista con noti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina o erba di San Giovanni).

Lapatinib è un substrato delle proteine di trasporto Pgp e BCRP (proteina di resistenza del cancro al seno). Inibitori (chetocanazolo, itraconazolo, chinidina, verapamil, ciclosporina, eritromicina) e induttori (rifampicina, erba di San Giovanni) di queste proteine possono alterare l’esposizione e/o la distribuzione di lapatinib (vedi sezione «Farmacocinetica»).

La solubilità di lapatinib è dipendente dal pH. Si deve evitare l’uso concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico, poiché la solubilità e l’assorbimento di lapatinib possono ridursi. Un trattamento precedente con un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo) riduce l’esposizione a lapatinib in media del 27% (da 6 a 49%). Questo effetto diminuisce con l’aumentare dell’età da 40 a 60 anni.

Effetto di lapatinib su altri medicinali

Lapatinib inibisce in vitro il CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti. L’uso concomitante di lapatinib con midazolam per somministrazione orale aumenta l’AUC del midazolam di circa il 45%. Quando il midazolam viene somministrato per via endovenosa, non si osserva un aumento clinicamente significativo dell’AUC del midazolam. Si deve evitare l’uso concomitante di lapatinib con medicinali orali a indice terapeutico stretto che sono substrati del CYP3A4, come cisapride, pimozide o chinidina (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Lapatinib inibisce in vitro il CYP2C8 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Si deve evitare l’uso concomitante di lapatinib con medicinali a indice terapeutico stretto che sono substrati del CYP2C8 (ad esempio repaglinide) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

L’uso concomitante di lapatinib con paclitaxel endovenoso aumenta l’esposizione al paclitaxel del 23%, grazie all’inibizione da parte di lapatinib del CYP2C8 e/o delle glicoproteine-P (Pgp). Dati dagli studi clinici indicano che questa combinazione aumenta la frequenza e la gravità di diarrea e neutropenia. Lapatinib in combinazione con paclitaxel deve essere utilizzato con cautela.

L’uso concomitante di lapatinib con docetaxel endovenoso non ha un effetto clinicamente significativo sull’AUC o sulla Cmax di nessuna delle due sostanze attive. Tuttavia, aumenta la frequenza di neutropenia indotta da docetaxel.

L’uso concomitante di lapatinib con irinotecan (quando somministrato come parte del regime FOLFIRI) aumenta di circa il 40% l’AUC di SN-38, metabolita attivo dell’irinotecan. Il meccanismo esatto di questa interazione non è noto, ma si ritiene sia legato all’inibizione di una o più proteine di trasporto da parte di lapatinib. Il medicinale Lapatinib-Vista in combinazione con irinotecan deve essere utilizzato con cautela, monitorando attentamente le reazioni avverse e valutando la necessità di ridurre la dose di irinotecan.

Lapatinib inibisce in vitro le proteine di trasporto Pgp a concentrazioni clinicamente rilevanti. L’uso concomitante di lapatinib con digossina orale aumenta di circa l’80% l’AUC della digossina. Si deve usare con cautela il medicinale Lapatinib-Vista con medicinali a indice terapeutico stretto che sono substrati delle proteine di trasporto Pgp.

Lapatinib inibisce in vitro le proteine di trasporto BCRP e OATP1B1. Il significato clinico di questi effetti non è stato studiato. Non si può escludere che lapatinib possa influenzare la farmacocinetica di substrati di BCRP (ad esempio topotecan) e di OATP1B1 (ad esempio rosuvastatina) (vedi sezione «Farmacocinetica»).

L’uso concomitante di lapatinib con capecitabina, letrozolo o trastuzumab non influisce significativamente sui parametri farmacocinetici di questi farmaci (o dei metaboliti di capecitabina) o di lapatinib.

Interazioni con cibo e bevande

La biodisponibilità di lapatinib aumenta di circa 4 volte quando somministrato con cibo, in base al contenuto lipidico dello stesso. Inoltre, a seconda del tipo di cibo, la biodisponibilità di lapatinib è circa 2–3 volte maggiore se il farmaco viene assunto 1 ora dopo il pasto rispetto all’assunzione 1 ora prima del primo pasto della giornata (vedi sezioni «Modalità e posologia» e «Farmacocinetica»).

Il succo di pompelmo può inibire il CYP3A4 nella parete intestinale e aumentare la biodisponibilità di lapatinib; pertanto, si deve evitare il suo consumo durante il trattamento con il medicinale Lapatinib-Vista.

Caratteristiche particolari di utilizzo

I dati degli studi indicano che la combinazione di lapatinib con chemioterapia è meno efficace rispetto alla combinazione di trastuzumab con chemioterapia.

Cardiotoxicità

Durante l'uso di lapatinib sono stati riportati casi di riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il lapatinib non è stato valutato in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica. Il lapatinib deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (incluso l'uso concomitante con farmaci potenzialmente cardiotossici). Prima dell'inizio del trattamento, in tutti i pazienti deve essere determinato il livello della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e deve essere verificato che il valore iniziale sia entro i limiti normali. Il monitoraggio della frazione di eiezione deve proseguire durante il trattamento con lapatinib per evitare una riduzione al di sotto dei limiti accettabili (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). In alcuni casi, la riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro può essere grave e causare insufficienza cardiaca. Sono stati riportati casi letali, anche se la causa rimane sconosciuta. Nei programmi di studi clinici con lapatinib, gli effetti indesiderati cardiaci, inclusa la riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, sono stati osservati in circa l'1% dei pazienti trattati con lapatinib. Riduzioni sintomatiche della frazione di eiezione del ventricolo sinistro sono state osservate in circa lo 0,3% dei pazienti trattati con lapatinib. Tuttavia, in uno studio clinico pilota con l'uso di lapatinib in combinazione con trastuzumab in pazienti con metastasi, la frequenza degli effetti indesiderati cardiaci, inclusa la riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, è stata più alta (7%) rispetto alla monoterapia con lapatinib (2%). Il tipo e la gravità degli effetti indesiderati cardiaci in questo studio sono stati simili a quelli osservati precedentemente con l'uso di lapatinib.

Un allungamento della QTc dipendente dalla concentrazione è stato dimostrato in uno studio incrociato randomizzato controllato con placebo in pazienti con tumori solidi avanzati.

Pertanto, il medicinale Lapatinib-Vista deve essere usato con cautela in pazienti nei quali è possibile un allungamento dell'intervallo QT (in condizioni come ipokaliemia, ipomagnesiemia e sindrome da QT lungo congenita), e con cautela anche in caso di somministrazione concomitante di altri medicinali che possono allungare l'intervallo QT o aumentare l'esposizione al lapatinib, ad esempio potenti inibitori del CYP3A4. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima dell'inizio del trattamento. Prima dell'inizio del trattamento e dopo 1-2 settimane dall'inizio del trattamento deve essere effettuato un elettrocardiogramma con misurazione dell'intervallo QT. In base alle indicazioni cliniche, ad esempio dopo l'inizio della terapia concomitante con farmaci che possono influenzare l'intervallo QT o interagire con il lapatinib, deve essere eseguito un ECG.

Malattie interstiziali polmonari e polmoniti

L'uso di lapatinib è associato allo sviluppo di tossicità polmonare, inclusa malattia interstiziale polmonare e polmonite (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi di tossicità polmonare (dispnea, tosse, febbre) e il trattamento deve essere interrotto nei pazienti nei quali si sviluppano sintomi di grado 3 o superiore (secondo la classificazione degli effetti indesiderati del National Cancer Institute, USA). La tossicità polmonare può raggiungere un livello grave e causare insufficienza respiratoria. Sono stati riportati casi letali, anche se le cause di tali eventi sono rimaste sconosciute.

Epatotossicità

Durante il trattamento con lapatinib sono stati riportati casi di epatotossicità, che in rari casi possono portare a esiti letali. Dopo l'inizio del trattamento, l'epatotossicità può manifestarsi dopo alcuni giorni o mesi. All'inizio della terapia, i pazienti devono essere informati del potenziale rischio di epatotossicità. La funzionalità epatica (livelli di transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina) deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento, mensilmente durante il trattamento e in base allo stato clinico. Se le alterazioni della funzionalità epatica sono gravi, il trattamento con lapatinib deve essere interrotto e non ripreso. I pazienti portatori dell'allele HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 hanno un rischio aumentato di epatotossicità associata all'uso di lapatinib. In un ampio studio clinico randomizzato di monoterapia con lapatinib (1194 pazienti), il rischio generale di danno epatico grave (livello di alanina aminotransferasi superiore a 5 volte il normale, grado 3 secondo la classificazione degli effetti indesiderati del National Cancer Institute, USA) era del 2,8% dopo un anno di trattamento. La frequenza complessiva nei portatori degli alleli DQA1*02:01 e DRB1*07:01 era del 10,3%, mentre nei pazienti senza questi alleli era dello 0,5%. Il portatore di questi alleli HLA è comune (15-25%) tra europei, asiatici, afroamericani e latinoamericani, ma è più basso (1%) nei giapponesi.

Il medicinale Lapatinib-Vista deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave e nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Diarrhea

Durante l'uso di lapatinib sono stati riportati casi di diarrea, inclusi quelli gravi (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La diarrea può essere potenzialmente pericolosa per la vita se accompagnata da disidratazione, insufficienza renale, neutropenia e/o squilibrio elettrolitico. Sono stati riportati casi letali. La diarrea di solito insorge precocemente durante il trattamento con lapatinib, con quasi la metà dei pazienti che la sviluppano entro 6 giorni. Di solito la diarrea dura 4-5 giorni. La diarrea associata all'assunzione di lapatinib è generalmente di grado lieve, mentre la diarrea grave di grado 3 e 4 secondo la classificazione degli effetti indesiderati del National Cancer Institute (USA) si verifica rispettivamente in < 10% e < 1% dei pazienti. All'inizio del trattamento, è necessario stabilire il carattere delle evacuazioni del paziente e identificare eventuali altri sintomi (febbre, dolore crampiforme, nausea, vomito, vertigini e sete), al fine di monitorarne i cambiamenti durante il trattamento e identificare i pazienti a rischio aumentato di sviluppare diarrea. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente qualsiasi cambiamento nel carattere delle evacuazioni intestinali. Nei casi potenzialmente gravi di diarrea, è necessario determinare il numero di neutrofili e misurare la temperatura corporea. È fondamentale un trattamento rapido della diarrea con farmaci antidiarroici. In caso di diarrea grave, può essere necessario il reintegro orale o endovenoso di elettroliti e liquidi, l'uso di antibiotici come le fluorochinoloni (soprattutto se la diarrea persiste oltre 24 ore, se c'è febbre o neutropenia di grado 3-4), nonché l'interruzione o la sospensione del trattamento con lapatinib (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi» – «Interruzione o riduzione della dose» – «Diarrhea»).

Reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi con l'uso di lapatinib. In caso di sospetto di eritema multiforme o reazioni potenzialmente letali, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica (ad esempio eruzioni cutanee progressive, spesso con bolle o coinvolgimento delle mucose), il trattamento con lapatinib deve essere interrotto.

Uso concomitante con inibitori e induttori del CYP3A4

L'uso concomitante di lapatinib con inibitori e induttori del CYP3A4 deve essere effettuato con cautela a causa dell'aumento o della riduzione della concentrazione di lapatinib rispettivamente (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Durante l'uso del medicinale Lapatinib-Vista, è necessario evitare il consumo di succo di pompelmo (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l'uso concomitante di lapatinib con altri medicinali con un indice terapeutico stretto che siano substrati del CYP3A4 e/o del CYP2C8 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

È necessario evitare l'uso concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico, poiché la solubilità e l'assorbimento di lapatinib possono ridursi (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Informazioni importanti sugli eccipienti

Una compressa del medicinale Lapatinib-Vista contiene 40 mg di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione se il paziente segue una dieta povera di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvertite della necessità di utilizzare metodi contraccettivi adeguati ed evitare la gravidanza durante l'uso del medicinale Lapatinib-Vista e per almeno 5 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di lapatinib in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Durante la gravidanza, lapatinib deve essere assunto solo in caso di necessità.

Allattamento

La sicurezza dell'uso di lapatinib durante l'allattamento non è stata stabilita. Non è noto se lapatinib sia escreto nel latte materno. Nei ratti è stata osservata una riduzione della crescita dei piccoli esposti a lapatinib attraverso il latte materno. Le donne che ricevono lapatinib devono interrompere l'allattamento durante il trattamento e per almeno 5 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'uso di lapatinib in donne in età fertile.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Lapatinib non influenza la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Considerando le proprietà farmacologiche di lapatinib, è improbabile un effetto negativo su tali attività. Tuttavia, nella valutazione della capacità del paziente di svolgere lavori che richiedono concentrazione e rapidità delle reazioni psicomotorie, devono essere considerati lo stato clinico del paziente e la natura degli effetti indesiderati.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento con il medicinale Lapatinib-Vista deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nell’uso di agenti antineoplastici.

Lo stato di iperespressione di HER2 (ErbB2) deve essere confermato mediante IHC 3+ o IHC 2+ con amplificazione genica oppure con amplificazione genica isolata. Lo stato HER2 deve essere determinato mediante metodi validati e precisi.

Dosi

Lapatinib-Vista in combinazione con capecitabina

La dose raccomandata del medicinale Lapatinib-Vista è di 1250 mg (5 compresse) una volta al giorno, ogni giorno.

La dose raccomandata di capecitabina è di 2000 mg/m²/giorno, somministrata in due somministrazioni (ogni 12 ore) ogni giorno, dal giorno 1 al giorno 14 di un ciclo terapeutico di 21 giorni. Si raccomanda di assumere la capecitabina con i pasti o entro 30 minuti dal pasto (vedere il foglietto illustrativo della capecitabina).

Lapatinib-Vista in combinazione con trastuzumab

La dose raccomandata del medicinale Lapatinib-Vista è di 1000 mg (4 compresse) una volta al giorno, ogni giorno.

La dose raccomandata di trastuzumab è di 4 mg/kg di peso corporeo come dose di carico endovenosa, seguita da 2 mg/kg di peso corporeo endovena una volta alla settimana (vedere il foglietto illustrativo del trastuzumab).

Lapatinib-Vista in combinazione con un inibitore dell’aromatasi

La dose raccomandata del medicinale Lapatinib-Vista è di 1500 mg (6 compresse) una volta al giorno, ogni giorno.

Nel caso di somministrazione di Lapatinib-Vista con un inibitore dell’aromatasi alternativo, è necessario consultare il foglietto illustrativo di tale farmaco.

Sospensione o riduzione della dose

Disturbi cardiovascolari

Il trattamento con Lapatinib-Vista deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi associati a una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro di grado 3 o superiore (secondo la classificazione del National Cancer Institute, USA) o se la frazione di eiezione scende al di sotto dei limiti della norma accettabile (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Il trattamento con Lapatinib-Vista può essere ripreso a una dose ridotta (1000 mg/giorno in combinazione con capecitabina, 750 mg/giorno con trastuzumab o 1250 mg/giorno con un inibitore dell’aromatasi) non prima di 2 settimane e solo se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro è tornata entro i limiti normali e il paziente non presenta sintomi associati alla riduzione della frazione di eiezione.

Malattia polmonare interstiziale / polmonite

Il trattamento con Lapatinib-Vista deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi polmonari indicativi di sviluppo di malattia polmonare interstiziale / polmonite di grado 3 o superiore (secondo la classificazione degli effetti avversi del National Cancer Institute, USA) (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Diarrea

Il trattamento con Lapatinib-Vista deve essere sospeso in caso di diarrea di grado 3 o di diarrea di grado 1-2 (secondo la classificazione degli effetti avversi del National Cancer Institute, USA) con segni di complicanza (crampi addominali moderati o gravi, nausea o vomito di grado 2 o superiore, riduzione della capacità lavorativa, febbre, sepsi, neutropenia, emorragia aperta o disidratazione) (vedere sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). Il trattamento con Lapatinib-Vista può essere ripreso a una dose ridotta (da 1000 mg/giorno a 750 mg/giorno, da 1250 mg/giorno a 1000 mg/giorno o da 1500 mg/giorno a 1250 mg/giorno) quando la diarrea si riduce a grado 1 o inferiore. Il trattamento con Lapatinib-Vista deve essere definitivamente interrotto in caso di diarrea di grado 4 (secondo la classificazione degli effetti avversi del National Cancer Institute, USA).

Altri effetti tossici del farmaco

La decisione di sospendere o interrompere temporaneamente il trattamento con Lapatinib-Vista può essere presa in caso di tossicità di grado 2 o superiore (secondo la classificazione degli effetti avversi del National Cancer Institute, USA). Il trattamento può essere ripreso alla dose standard di 1250 mg/giorno in combinazione con capecitabina, 1000 mg/giorno con trastuzumab o 1500 mg/giorno con un inibitore dell’aromatasi, qualora la tossicità si riduca a grado 1 o inferiore. In caso di ricomparsa della tossicità, la dose di Lapatinib-Vista può essere ridotta a 1000 mg/giorno con capecitabina, 750 mg/giorno con trastuzumab o 1250 mg/giorno con un inibitore dell’aromatasi.

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non richiedono aggiustamenti posologici. Lapatinib-Vista deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave, poiché l’esperienza nell’uso del farmaco in questo gruppo di pazienti è limitata.

Insufficienza epatica

Il trattamento con Lapatinib-Vista deve essere interrotto e mai ripreso in caso di alterazioni epatiche gravi (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

A causa dell’aumento dell’esposizione sistemica, Lapatinib-Vista deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni riguardo all’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.

Pazienti anziani

I dati sull’uso della combinazione di lapatinib con capecitabina e della combinazione di lapatinib con trastuzumab nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati.

In uno studio clinico di fase III che ha valutato lapatinib in combinazione con letrozolo in pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo ai recettori ormonali (popolazione di tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato N=642), il 44% dei partecipanti aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative di efficacia e sicurezza tra questi pazienti e quelli di età inferiore ai 65 anni.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Lapatinib-Vista è destinato alla somministrazione orale.

La dose giornaliera non deve essere frazionata. Lapatinib-Vista deve essere assunto almeno un’ora prima o almeno un’ora dopo i pasti. Per ridurre la variabilità, la somministrazione di Lapatinib-Vista deve essere standardizzata rispetto all’assunzione di cibo per ogni singolo paziente, ad esempio assumendo il farmaco sempre un’ora prima dei pasti (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica» riguardo all’assorbimento).

Le dosi non assunte non devono essere recuperate: la dose successiva deve essere assunta secondo il programma previsto (vedere sezione «Sovradosaggio»).

Quando si somministra in associazione con altri farmaci, è necessario consultare i foglietti illustrativi di tali medicinali per quanto riguarda la posologia, inclusa la riduzione della dose, le controindicazioni e la sicurezza.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di lapatinib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per l’inibizione della fosforilazione della tirosina di EGFR (ErbB1) e/o HER2 (ErbB2). La dose giornaliera massima utilizzata negli studi clinici è stata di 1800 mg.

Durante il trattamento con lapatinib sono stati riportati casi di sovradosaggio, asintomatici o accompagnati da sintomi. Nei pazienti che hanno assunto fino a 5000 mg di lapatinib, i sintomi osservati comprendevano effetti indesiderati noti associati all’uso di lapatinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»), e in alcuni casi sono comparsi alopecia e/o mucosite, tachicardia sinusale (con ECG normale) e/o infiammazione delle mucose. In un caso, in un paziente che aveva assunto 9000 mg di lapatinib, è stata osservata tachicardia sinusale (con ECG normale).

L’escrezione renale non è un percorso significativo di eliminazione di lapatinib e il farmaco è altamente legato alle proteine plasmatiche; pertanto, l’emodialisi potrebbe non essere un metodo efficace per l’eliminazione di lapatinib. Si raccomanda un trattamento sintomatico in base alle condizioni cliniche del paziente o secondo le raccomandazioni nazionali per il trattamento degli avvelenamenti.

Effetti indesiderati

La sicurezza d’uso del lapatinib è stata studiata sia in monoterapia che in associazione con altri agenti chemioterapici per il trattamento di diversi tipi di cancro in oltre 20.000 pazienti, inclusi 198 pazienti che hanno ricevuto lapatinib in combinazione con capecitabina, 149 pazienti che hanno ricevuto lapatinib in combin游戏副本

* Queste reazioni avverse sono state osservate con l'uso di lapatinib in associazione con capecitabina.

† Queste reazioni avverse sono state osservate con l'uso di lapatinib in associazione con letrozolo.

** Reazioni avverse segnalate spontaneamente o riportate in pubblicazioni.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e prolungamento dell'intervallo QT

Una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) è stata osservata in circa l'1% dei pazienti trattati con lapatinib, e in più del 70% dei casi tale riduzione è stata asintomatica. La condizione è migliorata o si è risolta in oltre il 70% dei casi, di cui quasi il 60% continuava a ricevere lapatinib e circa il 40% ha proseguito il trattamento con lapatinib. Una riduzione sintomatica della FEVS è stata osservata nello 0,3% dei pazienti trattati con lapatinib in monoterapia o in associazione con altri farmaci antineoplastici. I sintomi includevano dispnea, insufficienza cardiaca e palpitazioni. Nel complesso, il 58% di questi pazienti asintomatici è guarito. Una riduzione della FEVS è stata osservata nel 2,5% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, rispetto all'1,0% dei pazienti trattati con capecitabina in monoterapia. Una riduzione della FEVS è stata osservata nel 3,1% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo, rispetto all'1,3% dei pazienti trattati con letrozolo più placebo. Una riduzione della FEVS è stata osservata nel 6,7% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con trastuzumab, rispetto al 2,1% dei pazienti trattati con lapatinib in monoterapia.

Un prolungamento dell'intervallo QT (ΔΔQTcF medio massimo di 8,75 s; IC 90% 4,08, 13,42), dipendente dalla concentrazione del farmaco, è stato osservato in uno studio specifico su pazienti con tumori solidi avanzati (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Diarrea

La diarrea è stata osservata in circa il 65% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, nel 64% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo e nel 62% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con trastuzumab. La maggior parte dei casi di diarrea era di grado 1 o 2 di gravità e non ha portato all'interruzione del trattamento con lapatinib. La diarrea è generalmente ben controllabile con un trattamento preventivo (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»). Tuttavia, sono stati segnalati alcuni casi di insufficienza renale acuta in seguito a grave disidratazione causata dalla diarrea.

Eruzioni cutanee

Le eruzioni cutanee sono state osservate in circa il 28% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, nel 45% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo e nel 23% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con trastuzumab. Le eruzioni erano generalmente di lieve entità e non hanno portato all'interruzione del trattamento con lapatinib. Ai medici che prescrivono il farmaco si raccomanda di esaminare la cute del paziente prima del trattamento e regolarmente durante lo stesso. Ai pazienti che sviluppano reazioni cutanee si consiglia di evitare l'esposizione al sole e di utilizzare prodotti solari con SPF ≥ 30. In caso di comparsa di una reazione cutanea, è necessario effettuare un esame completo della cute ad ogni visita per un mese dopo la scomparsa della reazione.

I pazienti con reazioni cutanee gravi o persistenti devono essere indirizzati a un dermatologo.

Epatotossicità

Il rischio di epatotossicità indotta da lapatinib è associato alla presenza degli alleli HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 7 compresse in un blister; 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttori.

REMEDICA LTD

oppure

PHAROS MT Limited

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Acharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cipro

oppure

Hf62x, Zona Industriale Hal Far, Hal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta