Lapatinib-Vista

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LAPATINIB-VISTA (LAPATINIB-VISTA)

Composición:

Principio activo: lapatinib;

1 tableta contiene 405 mg de ditosilato de lapatinib, equivalente a 250 mg de lapatinib;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina (E 460), croscarmelosa sódica (tipo A), povidona (E 1201), estearato de magnesio (E 470b);

revestimiento: hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), macrogol (E 1521), polisorbato 80 (E 433), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas ovaladas, biconvexas, casi blancas, recubiertas con película, con la impresión en relieve «250» en un lado y superficie plana en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Lapatinib. Código ATC L01X E07.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El lapatinib, un anilinoquinazolin, es un inhibidor de los dominios intracelulares de las tirosina quinasas de los receptores EGFR (ErbB1) y HER2 (ErbB2), con valores calculados de Kiapp de 3 nM y 13 nM, respectivamente, y con una disociación lenta de estos receptores (vida media de disociación ≥ 300 minutos). El lapatinib inhibe el crecimiento de células tumorales dependientes de ErbB in vitro y en diversos modelos animales.

La combinación de lapatinib y trastuzumab puede mostrar mecanismos de acción complementarios, así como posibles mecanismos diferentes de resistencia. Se ha estudiado la capacidad del lapatinib para inhibir el crecimiento en líneas celulares expuestas al trastuzumab. El lapatinib conservó una actividad significativa frente a líneas celulares de cáncer de mama con amplificación de HER2, seleccionadas para crecer de forma prolongada en presencia de trastuzumab in vitro, y demostró un efecto aditivo en combinación con trastuzumab en estas líneas celulares.

Farmacocinética

Absorción. Tras la administración oral, el lapatinib se absorbe de forma incompleta y variable (coeficiente de variabilidad del AUC aproximadamente del 70 %). Las concentraciones en suero aparecen tras un período de latencia mediano de 0,25 horas (rango de 0 a 1,5 horas). Las concentraciones máximas en plasma (Cmax) se alcanzan aproximadamente a las 4 horas tras la administración. La dosis diaria de 1250 mg produce valores geométricos de Cmax en estado de equilibrio (coeficiente de variabilidad) de 2,43 (76 %) µg/ml y valores de AUC de 36,2 (79 %) µg*h/ml.

La exposición sistémica al lapatinib aumenta cuando se administra junto con alimentos. El valor del AUC aumenta entre 3 y 4 veces (la Cmax aproximadamente entre 2,5 y 3 veces) cuando se administra con alimentos bajos en grasa (5 % de grasa [500 calorías]) o ricos en grasa (50 % de grasa [1000 calorías]), respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. El momento de la ingesta de alimentos también influye en la exposición sistémica al lapatinib. En comparación con la administración 1 hora antes del desayuno bajo en grasa, los valores medios del AUC aumentaron aproximadamente 2 y 3 veces cuando el lapatinib se administró 1 hora después de una comida baja en grasa o rica en grasa, respectivamente.

Reparto. El lapatinib presenta un alto grado de unión (más del 99 %) a la albúmina y al alfa-1-glicoproteína ácida. Los estudios in vitro han demostrado que el lapatinib es sustrato de los transportadores BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama) y Pgp (ABCB1). Además, in vitro, el lapatinib inhibe estos transportadores de eflujo, así como el transportador hepático de captación OATP1B1, en concentraciones clínicamente relevantes (los valores de IC50 fueron de 2,3 µg/ml). La relevancia clínica de estos efectos sobre la farmacocinética de otros medicamentos, así como sobre la actividad farmacológica de otros agentes antineoplásicos, es desconocida.

Biotransformación. El lapatinib sufre un metabolismo extensivo, principalmente mediado por CYP3A4 y CYP3A5, y en menor grado por CYP2C19 y CYP2C8, generando diversos metabolitos oxidados, ninguno de los cuales supera el 14 % de la dosis excretada en heces o el 10 % de la concentración de lapatinib en plasma.

El lapatinib inhibe CYP3A y CYP2C8 in vitro en concentraciones clínicamente relevantes. El lapatinib inhibe ligeramente otras enzimas microsomales hepáticas: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, o las enzimas UGT (valores in vitro de IC50 ≥ 6,9 µg/ml).

Eliminación. La vida media aumenta de forma dependiente de la dosis tras la administración de dosis únicas. Se alcanza el estado de equilibrio tras 6-7 días de tratamiento. La vida media en estado de equilibrio es de 24 horas. El lapatinib se elimina principalmente mediante metabolismo mediado por CYP3A4/5. La excreción biliar también contribuye a su eliminación. El lapatinib y sus metabolitos se excretan principalmente por heces. La excreción fecal de lapatinib inalterado representa en promedio el 27 % (rango del 3 al 67 %) de la dosis oral administrada. Menos del 2 % de la dosis oral administrada (como lapatinib y sus metabolitos) se excreta por orina.

Alteración de la función renal. No se han realizado estudios específicos de farmacocinética del lapatinib en pacientes con alteración de la función renal ni en pacientes sometidos a hemodiálisis. Los datos disponibles indican que los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada no requieren ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática. La farmacocinética del lapatinib se ha estudiado en pacientes con alteración hepática moderada (n = 8) y grave (n = 4), en comparación con voluntarios sanos con función hepática normal (n = 8). La exposición sistémica (AUC) al lapatinib tras una dosis única de 100 mg aumentó en un 56 % y un 85 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente. El lapatinib debe administrarse con precaución en pacientes con función hepática alterada.

Características clínicas

Indicaciones

Indicado para el tratamiento de mujeres adultas con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 (ErbB2):

• En combinación con capecitabina: para pacientes con cáncer metastásico o diseminado que progrese tras una terapia previa con trastuzumab en combinación con antraciclinas y taxanos debido a enfermedad metastásica;
• En combinación con trastuzumab: para pacientes con cáncer metastásico negativo para hormonas que progrese tras quimioterapia que incluyó trastuzumab;
• En combinación con un inhibidor de la aromatasa: para mujeres posmenopáusicas con cáncer metastásico positivo para receptores hormonales, que no hayan recibido previamente quimioterapia (en el estudio de registro, las pacientes no habían sido tratadas previamente con trastuzumab ni con inhibidores de la aromatasa; no existen datos sobre la eficacia de esta combinación en comparación con trastuzumab en combinación con un inhibidor de la aromatasa en este grupo de pacientes).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre lapatinib

Lapatinib se metaboliza principalmente por CYP3A (ver sección «Farmacocinética»).

Cuando se administró conjuntamente con el inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días) en voluntarios sanos, la exposición sistémica de lapatinib (100 mg al día) aumentó aproximadamente 3,6 veces, y el periodo de semivida se prolongó 1,7 veces. Debe evitarse la administración conjunta de lapatinib con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona). Al administrar lapatinib junto con inhibidores moderados de CYP3A4, debe tenerse precaución y observar cuidadosamente el estado clínico del paciente y posibles reacciones adversas.

Cuando se administró conjuntamente con el inductor de CYP3A4 carbamazepina (100 mg dos veces al día durante 3 días y 200 mg dos veces al día durante 17 días) en voluntarios sanos, la exposición sistémica de lapatinib disminuyó aproximadamente un 72 %. Debe evitarse la administración conjunta del medicamento Lapatinib-Vista con inductores conocidos de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína o hierba de San Juan).

Lapatinib es sustrato de las proteínas de transporte Pgp y BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama). Los inhibidores (ketoconazol, itraconazol, quinidina, verapamilo, ciclosporina, eritromicina) y los inductores (rifampicina, hierba de San Juan) de estas proteínas pueden alterar la exposición y/o distribución de lapatinib (ver sección «Farmacocinética»).

La solubilidad de lapatinib depende del pH. Debe evitarse la administración conjunta con sustancias que aumenten el pH gástrico, ya que la solubilidad y la absorción de lapatinib podrían disminuir. El tratamiento previo con un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) reduce la exposición a lapatinib en un 27 % de media (entre 6 y 49 %). Este efecto disminuye con el aumento de la edad entre 40 y 60 años.

Efecto de lapatinib sobre otros medicamentos

Lapatinib inhibe in vitro CYP3A4 en concentraciones clínicamente relevantes. La administración conjunta de lapatinib con midazolam por vía oral aumenta aproximadamente un 45 % el AUC de midazolam. Al administrar midazolam por vía intravenosa, no se observa un aumento clínicamente significativo del AUC de midazolam. Debe evitarse la administración conjunta de lapatinib con medicamentos orales con un índice terapéutico estrecho que sean sustratos de CYP3A4, como cisaprida, pimozida o quinidina (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Farmacocinética»).

Lapatinib inhibe in vitro CYP2C8 en concentraciones clínicamente relevantes. Debe evitarse la administración conjunta de lapatinib con medicamentos con un índice terapéutico estrecho que sean sustratos de CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida) (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Farmacocinética»).

La administración conjunta de lapatinib con paclitaxel intravenoso aumenta la exposición a paclitaxel en un 23 % debido a la inhibición por lapatinib de CYP2C8 y/o glucoproteínas-P (Pgp). Según datos de estudios clínicos, esta combinación incrementa la frecuencia y gravedad de diarrea y neutropenia. Lapatinib en combinación con paclitaxel debe administrarse con precaución.

La administración conjunta de lapatinib con docetaxel intravenoso no afecta significativamente el AUC ni la Cmáx de ninguna de estas sustancias activas. Sin embargo, aumenta la frecuencia de neutropenia inducida por docetaxel.

La administración conjunta de lapatinib con irinotecán (como componente del régimen FOLFIRI) aumenta aproximadamente un 40 % el AUC del metabolito activo SN-38 del irinotecán. El mecanismo exacto de esta interacción no se conoce, pero se sospecha que está relacionado con la inhibición de una o más proteínas de transporte por lapatinib. El medicamento Lapatinib-Vista en combinación con irinotecán debe administrarse con precaución, controlando cuidadosamente las reacciones adversas y considerando la necesidad de reducir la dosis de irinotecán.

Lapatinib inhibe las proteínas de transporte Pgp in vitro en concentraciones clínicamente relevantes. La administración conjunta de lapatinib con digoxina oral aumenta aproximadamente un 80 % el AUC de digoxina. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento Lapatinib-Vista junto con medicamentos con un índice terapéutico estrecho que sean sustratos de las proteínas de transporte Pgp.

Lapatinib inhibe in vitro las proteínas de transporte BCRP y OATP1B1. No se ha estudiado el significado clínico de estos efectos. No puede descartarse que lapatinib pueda afectar la farmacocinética de los sustratos de BCRP (por ejemplo, topotecán) y de OATP1B1 (por ejemplo, rosuvastatina) (ver sección «Farmacocinética»).

La administración conjunta de lapatinib con capecitabina, letrozol o trastuzumab no afecta significativamente los parámetros farmacocinéticos de estos fármacos (o de los metabolitos de capecitabina) ni de lapatinib.

Interacciones con alimentos y bebidas

La biodisponibilidad de lapatinib aumenta casi 4 veces cuando se administra con alimentos, dependiendo del contenido graso de estos. Además, dependiendo del tipo de alimento, la biodisponibilidad de lapatinib es aproximadamente 2–3 veces mayor si el medicamento se toma 1 hora después de la ingesta de alimentos, en comparación con tomarlo 1 hora antes de la primera comida del día (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

El zumo de pomelo puede inhibir CYP3A4 en la pared intestinal y aumentar la biodisponibilidad de lapatinib; por lo tanto, debe evitarse su consumo durante el tratamiento con el medicamento Lapatinib-Vista.

Características de uso

Los datos de los estudios indican que la combinación de lapatinib con quimioterapia es menos eficaz que la combinación de trastuzumab con quimioterapia.

Cardiotoxicidad

Durante el uso de lapatinib se han notificado casos de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (véase la sección «Reacciones adversas»). No se ha evaluado lapatinib en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática. El uso de lapatinib debe tenerse precaución en pacientes con alteraciones de la función del ventrículo izquierdo (incluido el uso concomitante con medicamentos potencialmente cardiotoxicos). Antes de iniciar el tratamiento, se debe determinar el nivel de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en todos los pacientes y asegurarse de que el valor basal se encuentre dentro de los límites normales establecidos. El seguimiento del nivel de la fracción de eyección debe continuar durante el tratamiento con lapatinib para evitar que disminuya por debajo de los límites aceptables (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). En algunos casos, la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo puede ser grave y provocar insuficiencia cardíaca. Se han notificado casos fatales, aunque la causa de estos eventos permanece sin aclarar. En los programas de estudios clínicos con lapatinib, las reacciones adversas cardiacas, incluida la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, se observaron en aproximadamente el 1 % de los pacientes que recibieron lapatinib. La disminución sintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se observó en aproximadamente el 0,3 % de los pacientes tratados con lapatinib. Sin embargo, en un estudio clínico piloto con lapatinib en combinación con trastuzumab en pacientes con metástasis, la frecuencia de reacciones adversas cardiacas, incluida la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, fue más alta (7 %) que con la monoterapia con lapatinib (2 %). La naturaleza y gravedad de las reacciones adversas cardiacas en este estudio fueron similares a las observadas previamente con lapatinib.

Se ha demostrado un alargamiento dependiente de la concentración del intervalo QTc en un estudio cruzado controlado con placebo especializado en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar el medicamento Lapatinib-Vista a pacientes en los que pueda ocurrir alargamiento del intervalo QT (en condiciones como hipocalcemia, hipomagnesemia y alargamiento congénito del intervalo QT), así como al usar concomitantemente otros medicamentos que puedan alargar el intervalo QT o que aumenten la exposición a lapatinib, por ejemplo, inhibidores potentes del CYP3A4. La hipocalcemia o hipomagnesemia debe corregirse antes de iniciar el tratamiento. Se debe realizar un electrocardiograma (ECG) con medición del intervalo QT antes del inicio del tratamiento y a las 1-2 semanas después del inicio del tratamiento. Según las indicaciones clínicas, por ejemplo tras iniciar el uso concomitante de medicamentos que puedan afectar el intervalo QT o interactuar con lapatinib, se debe realizar un ECG.

Enfermedades intersticiales pulmonares y neumonitis

El uso de lapatinib se asocia con el desarrollo de toxicidad pulmonar, incluyendo enfermedades intersticiales pulmonares y neumonitis (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe monitorear al paciente para detectar síntomas de toxicidad pulmonar (disnea, tos, fiebre) y suspender el tratamiento en pacientes que desarrollen síntomas de grado 3 o superior (según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.). La toxicidad pulmonar puede alcanzar un nivel grave y provocar insuficiencia respiratoria. Se han notificado casos fatales, aunque las causas de estos eventos permanecen sin aclarar.

Hepatotoxicidad

Durante el tratamiento con lapatinib se han notificado casos de hepatotoxicidad, que en raras ocasiones pueden llevar a consecuencias fatales. La hepatotoxicidad puede presentarse días o meses después del inicio del tratamiento. Al comienzo del tratamiento, los pacientes deben informarse sobre el riesgo potencial de hepatotoxicidad. La función hepática (niveles de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) debe evaluarse antes del inicio del tratamiento, mensualmente durante el tratamiento y según el estado clínico. Si las alteraciones de la función hepática son graves, el tratamiento con lapatinib debe suspenderse y no reiniciarse. Los pacientes portadores del alelo HLA DQA1*02:01 y DRB1*07:01 tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad asociada con el uso de lapatinib. En un gran estudio clínico aleatorizado de monoterapia con lapatinib (1194 pacientes), el riesgo general de daño hepático grave (niveles de alaninaminotransferasa cinco veces superiores al límite normal, grado 3 de gravedad según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.) fue del 2,8 % tras un año de tratamiento. La frecuencia general en portadores de los alelos DQA1*02:01 y DRB1*07:01 fue del 10,3 %, mientras que en pacientes sin estos alelos fue del 0,5 %. La portación de estos alelos HLA es común (15-25 %) entre europeos, asiáticos, afroamericanos y latinoamericanos, pero es más baja (1 %) en japoneses.

El medicamento Lapatinib-Vista debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y en pacientes con insuficiencia renal grave (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Diárea

Durante el uso de lapatinib se han notificado casos de diarrea, incluyendo casos graves (véase la sección «Reacciones adversas»). La diarrea puede ser potencialmente mortal si se acompaña de deshidratación, insuficiencia renal, neutropenia y/o desequilibrio electrolítico. Se han notificado casos fatales. La diarrea suele aparecer temprano durante el tratamiento con lapatinib, y casi la mitad de los pacientes con diarrea la experimentan por primera vez dentro de los 6 días. Normalmente, la diarrea dura de 4 a 5 días. La diarrea asociada con lapatinib suele ser de grado leve, y la diarrea grave de grado 3 y 4 según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.) ocurre en < 10 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente. Al inicio del tratamiento, se debe determinar el patrón normal de evacuaciones del paciente y detectar cualquier otro síntoma (fiebre, dolor espasmódico, náuseas, vómitos, mareo y sed) para poder observar cambios durante el tratamiento e identificar pacientes con mayor riesgo de desarrollar diarrea. Los pacientes deben advertirse de que deben informar inmediatamente sobre cualquier cambio en el patrón de evacuaciones intestinales. En casos potencialmente graves de diarrea, se debe determinar el recuento de neutrófilos y medir la temperatura corporal. Es fundamental el tratamiento rápido de la diarrea con medicamentos antidiarreicos. En casos graves, puede ser necesario administrar electrolitos y líquidos por vía oral o intravenosa, usar antibióticos como las fluorquinolonas (especialmente si la diarrea dura más de 24 horas, hay fiebre o neutropenia de grado 3 o 4), o suspender o interrumpir el uso de lapatinib (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» – «Suspensión o reducción de la dosis» – «Diárea»).

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves con el uso de lapatinib. En caso de sospecha de eritema multiforme o reacciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica (por ejemplo, erupción cutánea progresiva, frecuentemente con ampollas o afectación de membranas mucosas), el tratamiento con lapatinib debe suspenderse.

Uso concomitante con inhibidores e inductores del CYP3A4

El uso concomitante de lapatinib con inhibidores e inductores del CYP3A4 debe realizarse con precaución debido al aumento o disminución de la concentración de lapatinib, respectivamente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante el uso del medicamento Lapatinib-Vista debe evitarse el consumo de zumo de pomelo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda el uso concomitante de lapatinib con otros medicamentos con un índice terapéutico estrecho que sean sustratos del CYP3A4 y/o CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse el uso concomitante con sustancias que aumenten el pH gástrico, ya que la solubilidad y absorción de lapatinib pueden reducirse (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Información importante sobre excipientes

Una tableta del medicamento Lapatinib-Vista contiene 40 mg de sodio. Esto debe tenerse en cuenta si el paciente sigue una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

A las mujeres en edad fértil se les debe advertir sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos adecuados y evitar el embarazo durante el uso del medicamento Lapatinib-Vista y al menos durante 5 días después de la última dosis.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de lapatinib en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Durante el embarazo, lapatinib solo debe usarse si es absolutamente necesario.

Lactancia

No se ha establecido la seguridad del uso de lapatinib durante la lactancia. No se sabe si lapatinib se excreta en la leche materna. En ratas se observó retraso en el crecimiento de las crías expuestas a lapatinib a través de la leche materna. Las mujeres que reciben lapatinib deben suspender la lactancia durante el tratamiento y al menos durante 5 días después de la última dosis.

Fertilidad

No existen datos sobre el uso de lapatinib en mujeres en edad fértil.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Lapatinib no afecta la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Considerando las propiedades farmacológicas de lapatinib, es poco probable que tenga un efecto adverso sobre estas actividades. Sin embargo, al determinar la capacidad del paciente para realizar trabajos que requieran alta concentración y rapidez de reacciones psicomotoras, debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y la naturaleza de las reacciones adversas.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con el medicamento Lapatinib-Vista debe ser prescrito únicamente por un médico con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos.

El estado de sobreexpresión de HER2 (ErbB2) debe establecerse mediante la presencia de IHC 3+ o IHC 2+ con amplificación génica, o bien exclusivamente mediante amplificación génica. El estado de HER2 debe determinarse mediante métodos precisos y validados.

Dosis

Lapatinib-Vista en combinación con capecitabina

La dosis recomendada del medicamento Lapatinib-Vista es de 1250 mg (5 comprimidos) una vez al día.

La dosis recomendada de capecitabina es de 2000 mg/m²/día, administrada en dos tomas (cada 12 horas) diariamente desde el día 1 hasta el día 14 de cada ciclo de tratamiento de 21 días. Se recomienda tomar capecitabina con alimentos o dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de alimentos (ver instrucciones de uso médico de capecitabina).

Lapatinib-Vista en combinación con trastuzumab

La dosis recomendada del medicamento Lapatinib-Vista es de 1000 mg (4 comprimidos) una vez al día.

La dosis recomendada de trastuzumab es de 4 mg/kg de peso corporal como dosis de carga intravenosa, seguida de 2 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa una vez por semana (ver instrucciones de uso médico de trastuzumab).

Lapatinib-Vista en combinación con un inhibidor de la aromatasa

La dosis recomendada del medicamento Lapatinib-Vista es de 1500 mg (6 comprimidos) una vez al día.

En caso de utilizar Lapatinib-Vista junto con un inhibidor de la aromatasa alternativo, se debe consultar la instrucción de uso médico de dicho fármaco.

Suspensión o reducción de la dosis

Alteraciones cardiovasculares

El tratamiento con Lapatinib-Vista debe suspenderse ante la aparición de síntomas asociados con una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de grado 3 o superior (según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.) o si la fracción de eyección cae por debajo del límite inferior de la normalidad (ver sección «Precauciones de uso»). La reanudación del tratamiento con Lapatinib-Vista puede realizarse a una dosis reducida (1000 mg/día cuando se utiliza con capecitabina, 750 mg/día con trastuzumab o 1250 mg/día con un inhibidor de la aromatasa), no antes de 2 semanas y solo si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se encuentra dentro de los límites normales y el paciente no presenta síntomas asociados con su disminución.

Enfermedad pulmonar intersticial / neumonitis

El tratamiento con Lapatinib-Vista debe suspenderse ante la aparición de síntomas pulmonares que sugieran el desarrollo de inflamación intersticial pulmonar o neumonitis de grado 3 o superior (según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.) (ver sección «Precauciones de uso»).

Diarrea

El tratamiento con Lapatinib-Vista debe interrumpirse ante la aparición de diarrea de grado 3 o diarrea de grado 1 o 2 (según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.) con signos de complicación (espasmos abdominales moderados o graves, náuseas o vómitos de grado 2 o superior, disminución de la capacidad funcional, escalofríos, sepsis, neutropenia, hemorragia abierta o deshidratación) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). El tratamiento con Lapatinib-Vista puede reanudarse a una dosis reducida (de 1000 mg/día a 750 mg/día, de 1250 mg/día a 1000 mg/día o de 1500 mg/día a 1250 mg/día) cuando la diarrea haya disminuido a grado 1 o inferior. El tratamiento con Lapatinib-Vista debe suspenderse permanentemente si el paciente presenta diarrea de grado 4 (según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.).

Otros signos de toxicidad del fármaco

Puede tomarse la decisión de suspender o interrumpir temporalmente el tratamiento con Lapatinib-Vista si el nivel de toxicidad alcanza grado 2 o superior según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.). El tratamiento puede reanudarse con la dosis estándar de 1250 mg/día cuando se utiliza con capecitabina, 1000 mg/día con trastuzumab o 1500 mg/día con un inhibidor de la aromatasa, una vez que la toxicidad haya disminuido a grado 1 o inferior. En caso de reaparición de toxicidad, la dosis de Lapatinib-Vista puede reducirse a 1000 mg/día con capecitabina, a 750 mg/día con trastuzumab o a 1250 mg/día con un inhibidor de la aromatasa.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada no requieren ajuste de la dosis. Lapatinib-Vista debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que no existe experiencia con el uso del medicamento en este grupo de pacientes.

Insuficiencia hepática

El tratamiento con Lapatinib-Vista debe suspenderse y no debe reanudarse nunca si las alteraciones de la función hepática son graves (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido al aumento de la exposición al fármaco, Lapatinib-Vista debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada o grave. Actualmente no hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada

Los datos sobre el uso de la combinación de lapatinib con capecitabina y de lapatinib con trastuzumab en pacientes de 65 años o más son limitados.

En un ensayo clínico de fase III que evaluó lapatinib en combinación con letrozol en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptores hormonales (población de todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado N=642), el 44 % de los participantes tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en eficacia ni seguridad entre estos pacientes y los menores de 65 años en relación con el uso de la combinación de lapatinib con letrozol.

Vía de administración

El medicamento Lapatinib-Vista está indicado para administración oral.

La dosis diaria no debe dividirse. Lapatinib-Vista debe tomarse al menos una hora antes o al menos una hora después de las comidas. Para reducir la variabilidad en cada paciente, la administración de Lapatinib-Vista debe estandarizarse respecto al consumo de alimentos, por ejemplo, tomando el medicamento siempre una hora antes de las comidas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética» sobre absorción).

No se deben tomar dosis olvidadas adicionalmente; la siguiente dosis debe tomarse según el horario programado (ver sección «Sobredosificación»).

Al administrar este medicamento junto con otros fármacos, se deben consultar las instrucciones de uso médico de estos últimos respecto a la dosificación, incluyendo reducción de dosis, contraindicaciones y seguridad.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de lapatinib en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosificación

No existe un antídoto específico para la inhibición del EGFR (ErbB1) y/o HER2 (ErbB2) en la fosforilación de tirosina. La dosis diaria máxima utilizada en estudios fue de 1800 mg.

Durante el tratamiento con lapatinib se han notificado casos de sobredosificación, tanto asintomáticos como con síntomas. En pacientes que tomaron hasta 5000 mg de lapatinib, los síntomas incluyeron reacciones adversas conocidas asociadas con el uso de lapatinib (ver sección «Reacciones adversas»), y en algunos casos se observaron lesiones en la piel del cuero cabelludo y/o inflamación de las membranas mucosas, taquicardia sinusal (aunque con ECG normal) y/o inflamación de las membranas mucosas. En un caso, un paciente que ingirió 9000 mg de lapatinib también presentó taquicardia sinusal (aunque con ECG normal).

La excreción renal no es una vía significativa de eliminación de lapatinib, y el fármaco presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas; por lo tanto, la hemodiálisis probablemente no sea un método eficaz para la eliminación de lapatinib. Se debe aplicar tratamiento sintomático según el estado clínico del paciente o de acuerdo con las recomendaciones nacionales para el tratamiento de intoxicaciones.

Reacciones adversas

La seguridad del uso de lapatinib se ha estudiado tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de diversos tipos de cáncer en más de 20 000 pacientes, incluyendo 198 pacientes que recibieron lapatinib en combinación con capecitabina, 149 pacientes que recibieron lapatinib en combinación con trastuzumab y 654 pacientes que recibieron lapatinib en combinación con letrozol (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Las reacciones adversas más frecuentes (> 25 %) durante el tratamiento con lapatinib fueron trastornos del sistema gastrointestinal (como diarrea, náuseas y vómitos) y erupciones cutáneas. Cuando lapatinib se administró en combinación con capecitabina, también se observó con frecuencia eritrodisestesia palmo-plantar [EDPP] (> 25 %). La frecuencia de EDPP fue similar en los grupos que recibieron lapatinib con capecitabina y capecitabina como monoterapia. La diarrea fue la reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento cuando se usó lapatinib en combinación con capecitabina o con letrozol.

Durante el uso de lapatinib en combinación con trastuzumab, no se registraron reacciones adversas adicionales. Se observó un aumento en la frecuencia de toxicidad cardíaca, pero estos eventos fueron similares en naturaleza y gravedad a los observados en los estudios clínicos con lapatinib (ver sección «Precauciones de uso. Cardiotoxicidad»). Estos datos se basan en los resultados del efecto de esta combinación en 149 pacientes del ensayo principal.

Lista de reacciones adversas

A continuación se indican las reacciones adversas que tienen una relación causal con el uso de lapatinib como monoterapia o de lapatinib en combinación con capecitabina, trastuzumab o letrozol.

Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencia de aparición de efectos adversos: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10000 – < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede establecerse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

* Estas reacciones adversas se observaron con lapatinib en combinación con capecitabina.

† Estas reacciones adversas se observaron con lapatinib en combinación con letrozol.

** Reacciones adversas notificadas a través de informes espontáneos y publicaciones.

Descripción de reacciones adversas individuales

Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y prolongación del intervalo QT

Se observó una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que recibieron lapatinib, siendo más del 70 % de los casos asintomáticos. El estado mejoró o se recuperó en más del 70 % de los casos, de los cuales casi el 60 % continuaron recibiendo lapatinib y aproximadamente el 40 % de los casos continuaron con el tratamiento con lapatinib. La disminución sintomática de la FEVI se observó en el 0,3 % de los pacientes que recibieron lapatinib como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antineoplásicos. Los síntomas incluyeron disnea, insuficiencia cardíaca y palpitaciones. En general, el 58 % de estos pacientes asintomáticos se recuperaron. La disminución de la FEVI se observó en el 2,5 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con capecitabina, en comparación con el 1,0 % de los pacientes que recibieron capecitabina como monoterapia. La disminución de la FEVI se observó en el 3,1 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con letrozol, en comparación con el 1,3 % de los pacientes que recibieron letrozol más placebo. La disminución de la FEVI se observó en el 6,7 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con trastuzumab, en comparación con el 2,1 % de los pacientes que recibieron lapatinib como monoterapia.

Se observó una prolongación del intervalo QT (ΔΔQTcF medio máximo de 8,75 s; IC del 90 %: 4,08; 13,42), dependiente de la concentración del fármaco, en un estudio especial realizado en pacientes con tumores sólidos avanzados (ver sección «Instrucciones de uso»).

Diarrea

La diarrea se observó en aproximadamente el 65 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con capecitabina, en el 64 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con letrozol y en el 62 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con trastuzumab. La mayoría de los casos de diarrea fueron de grado 1 o 2 de severidad y no condujeron a la interrupción del tratamiento con lapatinib. La diarrea responde bien al tratamiento profiláctico (ver sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, se han notificado algunos casos de insuficiencia renal aguda secundaria a deshidratación grave provocada por la diarrea.

Exantema

El exantema se observó en aproximadamente el 28 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con capecitabina, en el 45 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con letrozol y en el 23 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con trastuzumab. El exantema fue generalmente leve y no condujo a la interrupción del tratamiento con lapatinib. Se recomienda a los médicos que prescriban el medicamento realizar un examen de la piel del paciente antes del tratamiento y de forma periódica durante el mismo. A los pacientes que presenten reacciones cutáneas se les debe aconsejar evitar la exposición solar y utilizar protectores solares con SPF ≥ 30. En caso de aparición de reacciones cutáneas, se debe realizar un examen completo de la piel en cada visita durante un mes después de la desaparición de la reacción.

Los pacientes con reacciones cutáneas graves o persistentes deben ser derivados a un dermatólogo.

Hepatotoxicidad

El riesgo de hepatotoxicidad inducida por lapatinib se asoció con la presencia de los alelos HLA DQA1*02:01 y DRB1*07:01 (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 7 comprimidos por blíster; 10 blísters por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

REMЕDICA LTD

o

PHAROS MT Limited

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Acharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Chipre

o

Hf62x, Zona Industrial Gal Far, Gal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta