Lamictal

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Å»ywnego LAMITRIL (LAMITRIL)

Skład:

substancja czynna: lamotrygina (lamotrigine);

<tabletki 25 mg>:

1 tabletka zawiera lamotryginy 25 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, sodowa skrobioglikolan (typ A), povidon, stearynian magnezu;

<tabletki 100 mg>:

1 tabletka zawiera lamotryginy 100 mg,

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, sodowa skrobioglikolan (typ A), povidon, stearynian magnezu, barwnik Żółty zachodni FCF (E 110);

<tabletki 150 mg>:

1 tabletka zawiera lamotryginy 150 mg,

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, sodowa skrobioglikolan (typ A), povidon, stearynian magnezu, barwnik tlenek żelaza Żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki.

Główne fizykochemiczne właściwości:

<tabletki 25 mg>: tabletki biaÅ‚e lub prawie biaÅ‚e, ksztaÅ‚tu tarczy, z oznaczeniem „P 25” po jednej stronie i z rowkiem – po drugiej.

<tabletki 100 mg>: tabletki Å›wietnie różowe (dozwolone drobne pomaraÅ„czowe żyÅ‚ki), ksztaÅ‚tu tarczy, z oznaczeniem „P 100” po jednej stronie i z rowkiem – po drugiej.

<tabletki 150 mg>: tabletki prawie biaÅ‚e lub Å›wiecie żółtawe (dozwolone drobne Å›wietnie brÄ…zowe żyÅ‚ki), ksztaÅ‚tu tarczy, z oznaczeniem „P 150” po jednej stronie i z rowkiem – po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Lamotrygina. Kod ATC N03A X09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lamotrygina to lek przeciwdrgawkowy, którego mechanizm działania wiąże się z blokowaniem potencjałozależnych kanałów sodowych presynaptycznych błon neuronów w fazie powolnej inaktywacji oraz hamowaniem nadmiernego uwalniania glutaminianu (kwasu aminokwasowego odgrywającego istotną rolę w rozwoju napadu epileptycznego).

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym lek jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga się po około 2,5 godziny.

Lamotrygina jest intensywnie metabolizowana, głównym metabolitem jest N-glukuronid. Średni okres półtrwania u dorosłych wynosi 29 godzin. Lamictal charakteryzuje się liniowym profilem farmakologicznym. Wydalany jest głównie w postaci metabolitów, częściowo w postaci niezmienionej, głównie z moczem. U dzieci okres półtrwania jest krótszy niż u dorosłych.

Grupy specjalne pacjentów.

Dzieci.

Clirens zależny od masy ciała u dzieci jest wyższy niż u dorosłych, z najwyższymi wartościami u dzieci do 5 roku życia. Okres półtrwania lamotryginy u dzieci jest zazwyczaj krótszy niż u dorosłych, ze średnią wartością około 7 godzin przy jednoczesnym stosowaniu z induktorami enzymów takimi jak karbamazepina i fenytoina, oraz wydłużeniem średniej wartości do okresu od 45 do 50 godzin przy jednoczesnym stosowaniu wyłącznie z walproatem.

Pacjenci w podeszłym wieku.

W badaniu, w którym uczestniczyli zarówno pacjenci w podeszłym wieku, jak i młodzi pacjenci z epilepsją, klirens lamotryginy klinicznie nie uległ istotnej zmianie. Po podaniu dawek jednorazowych pozornie klirens zmniejszył się o 12% z 35 ml/min/kg u pacjentów w wieku 20 lat do 31 ml/min/kg u pacjentów w wieku 70 lat. Spadek po 48 tygodniach leczenia wyniósł 10%: od 41 ml/min u młodych pacjentów do 37 ml/min u pacjentów w podeszłym wieku. Ponadto farmakokinetykę lamotryginy badano u 12 zdrowych pacjentów w podeszłym wieku, którym podano dawkę jednorazową 150 mg. Średnia wartość klirensu u pacjentów w podeszłym wieku (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) uzyskanych w 9 badaniach przeprowadzonych u młodych pacjentów po podaniu dawki jednorazowej od 30 do 450 mg.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Jednorazową dawkę 100 mg lamotryginy podano 12 ochotnikom z przewlekłymi zaburzeniami funkcji nerek oraz 6 pacjentom poddawanym hemodializie. Średnie wartości pozornego klirensu wynosiły 0,42 ml/min/kg (przewlekłe zaburzenia funkcji nerek), 0,33 ml/min/kg (okres między hemodializami) oraz 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania z osocza wynosił 42,9 godziny (przewlekłe zaburzenia funkcji nerek), 57,4 godziny (okres między hemodializami) oraz 13,0 godziny (podczas hemodializy) w porównaniu do 26,2 godziny u zdrowych ochotników. Usunięcie w trakcie czterogodzinnego cyklu hemodializy wynosiło średnio 20% (od 5,6 do 35,1%) całkowitej ilości lamotryginy w organizmie. Określenie początkowej dawki Lamictal u tej grupy pacjentów powinno opierać się na schemacie przyjmowania leków przeciwpadaczkowych przez pacjenta; zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Badanie farmakokinetyczne dawki jednorazowej przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby oraz 12 zdrowych pacjentów w grupie kontrolnej. Średnie wartości pozornego klirensu lamotryginy wynosiły odpowiednio 0,31, 0,24 oraz 0,10 ml/min/kg u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stopnia A, B i C (według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Zwykle początkową, dawkę nasypową oraz utrzymującą należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów ze średnim stopniem zaburzeń funkcji wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) oraz o 75% u pacjentów z ciężkim stopniem zaburzeń funkcji wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha). Dawki nasypową i utrzymującą należy dostosowywać w zależności od odpowiedzi na leczenie.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Epilepsja.

Dorośli i dzieci od 13. roku życia

Do monoterapii oraz terapii wspomagającej epilepsji, w szczególności napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych.

Napady związane z zespołem Lennox’a-Gasta. Lamictal stosuje się jako terapię wspomagającą, jednak w przypadku zespołu Lennox’a-Gasta może być stosowany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy (AED).

Dzieci od 2. do 12. roku życia

Do terapii wspomagającej epilepsji, w szczególności napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych, oraz napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gasta.

Do monoterapii typowych absensów.

Zaburzenia dwubiegunowe (dorośli).

Do zapobiegania stanom depresyjnym u chorych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I, u których dominują epizody depresyjne.

Lamictal nie jest wskazany do terapii nagłych stanów maniakalnych lub depresyjnych.

Przeciwwskazania.

Lamictal jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na lamotrygrynę lub którykolwiek inny składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ustalono, że uridylo-5’-difosfo-glukoronianotransferaza (UGT) to enzym odpowiedzialny za metabolizm lamotrygryny.

W związku z tym leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą wpływać na klirens lamotrygryny. Silne lub średnie induktory enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które indukują UGT, mogą również nasilać metabolizm lamotrygryny.

Leki wykazujące klinicznie istotny wpływ na metabolizm lamotrygryny wymieniono w tabeli 1 poniżej. Szczegółowe zalecenia dawkowania tych leków przedstawiono w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Nie ma dowodów, że lamotrygryna może wywołać klinicznie istotne pobudzenie lub hamowanie enzymów cytochromu P450. Lamotrygryna może indukować własny metabolizm, jednak efekt ten jest umiarkowany i nie ma istotnych konsekwencji klinicznych.

Tabela 1.

Wpływ innych leków na glukuronidację lamotrygryny

* Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania znajdują się w podrozdziale „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania Lamictal dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

** Inne doustne środki antykoncepcyjne i hormonalne leki zastępcze nie były badane, ale mogą one podobnie wpływać na właściwości farmakokinetyczne lamotryginy (patrz podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania Lamictal dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki” — wskazówki dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne oraz podrozdział „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (AED) (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Walepinian, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i zwiększa średni okres półwydalenia mniej więcej dwukrotnie.

Niektóre leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenylobarbital i primidon), które indukują enzymy cytochromu P450, indukują również UGT i w efekcie przyspieszają metabolizm lamotryginy.

Zgłaszano działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zamazanie widzenia i nudności u pacjentów przyjmujących karbamazepinę jednocześnie z lamotryginią. Zjawiska te zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobny efekt zaobserwowano w badaniu lamotryginy i okskarbazepiny u zdrowych dorosłych ochotników, jednak nie badano zmniejszenia dawki.

Podczas badania u zdrowych dorosłych ochotników przyjmujących dawkę lamotryginy 200 mg i dawkę okskarbazepiny 1200 mg okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina z kolei nie wpływała na metabolizm okskarbazepiny.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że jednoczesne stosowanie felbamatu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie i lamotryginy w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tego ostatniego.

Zgodnie z danymi retrospektywnego analizy poziomów w osoczu u pacjentów przyjmujących lamotryginę z gabapentyną, gabapentyna nie zmienia klirensu lamotryginy.

Potencjalna interakcja lekowa między lewetiracetamem a lamotryginą była badana poprzez ocenę stężenia obu leków w surowicy podczas placebo-kontrolowanych badań klinicznych. Zgodnie z tymi danymi, wymienione leki nie wpływają na farmakokinetykę jednego drugiego.

Stabilne stężenie lamotryginy w osoczu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pregabalinem (200 mg trzy razy dziennie). Nie ma interakcji farmakokinetycznej między lamotryginą a pregabalinem.

Topiramat nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu. Stosowanie lamotryginy zwiększa stężenie topiramatu o 15 %.

Zgodnie z danymi badania, stosowanie zonisamidu (200–400 mg/dobę) razem z lamotryginą (150–500 mg/dobę) przez 35 dni w leczeniu padaczki nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Na stężenie lamotryginy w osoczu nie wpływało jednoczesne stosowanie lakozamidu (200, 400 lub 600 mg/dobę) w placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z napadami częściowymi. W połączonym analizie danych z trzech placebo-kontrolowanych badań klinicznych, w których badano dodatkowe jednoczesne stosowanie perampanelu u pacjentów z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, najwyższa badana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększyła klirens lamotryginy o mniej niż 10 %. Taki efekt nie jest uważany za klinicznie istotny.

Chociaż opisywano przypadki zmiany stężenia innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi, badania kontrolowane wykazały, że lamotrygina nie wpływa na stężenie towarzyszących leków przeciwpadaczkowych w osoczu. Wyniki badań in vitro wykazały, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z ich wiązania z białkami.

Interakcje z innymi substancjami psychotropowymi.

Podczas jednoczesnego przyjmowania 100 mg/dobę lamotryginy i 2 g glukonianu litu, stosowanego dwa razy dziennie przez 6 dni przez 20 pacjentów, farmakokinetyka litu nie uległa zmianie.

Wielokrotne dawki doustne bupropionu nie miały istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy w badaniu u 12 pacjentów — doprowadziły jedynie do słabego wzrostu poziomu glukuronidu lamotryginy.

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników 15 mg olanzapiny zmniejszało pole pod krzywą „stężenie–czas” oraz Cmax lamotryginy średnio o 24 % i 20 % odpowiednio. Taki silny efekt rzadko występuje w praktyce klinicznej. 200 mg lamotryginy nie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne dawki doustne lamotryginy 400 mg dziennie nie powodowały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu przy przyjmowaniu dawki pojedynczej 2 mg w badaniach z udziałem 14 zdrowych dorosłych ochotników. Przy jednoczesnym stosowaniu 2 mg rysperydonu razem z lamotryginą u 12 z 14 ochotników zaobserwowano wystąpienie senności w porównaniu do 1 z 20 ochotników przy stosowaniu tylko rysperydonu. Nie zaobserwowano żadnego przypadku senności przy stosowaniu samej lamotryginy.

W badaniu klinicznym z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, którzy otrzymywali lamotryginę (≥100 mg/dzień), dawki aripiprazolu były zwiększane z 10 mg/dzień do 30 mg/dzień przez 7 dni i były przepisywane jeszcze przez kolejne 7 dni. Ogólnie zaobserwowano około 10 % zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy. Nie oczekuje się, że efekt takich zmian będzie miał konsekwencje kliniczne.

Badania in vitro wykazały, że na powstawanie pierwszego metabolitu lamotryginy, N-glukuronidu, jedynie minimalnie może wpływać amitryptylina, bupropion, klonazepam, fluoksetyna, haloperidol lub lorazepam. Dane z badania metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6. Wyniki badań in vitro pozwalają również stwierdzić, że na klirens lamotryginy nie będą miały prawdopodobnie wpływu klozapina, fenelzyna, rysperydon, sertalina ani trazodon.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy.

W badaniu z udziałem 16 kobiet-ochotnic, które przyjmowały tabletkę zawierającą kombinację „etynyloestradiol 30 µg/lewonorzegestrel 150 µg”, zaobserwowano około dwukrotne zwiększenie wydalania lamotryginy, co z kolei spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą „stężenie–czas” oraz Cmax lamotryginy średnio o 52 % i 39 % odpowiednio. W warunkach tygodniowej przerwy w stosowaniu środka antykoncepcyjnego (tzw. tydzień bez środka antykoncepcyjnego) stężenie lamotryginy w surowicy krwi stopniowo wzrastało w ciągu tygodniowej przerwy, osiągając stężenie około dwukrotnie wyższe niż przy jednoczesnym stosowaniu leków (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Zgodnie z danymi badań, niezmieniona dawka lamotryginy 300 mg nie wpływała na farmakokinetykę etynyloestradiolu, który jest częścią połączonej tabletki doustnego środka antykoncepcyjnego. Obserwowano stałe, niewielkie zwiększenie wydalania lewonorzegestrelu, co z kolei spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą „stężenie–czas” oraz Cmax lewonorzegestrelu średnio o 19 % i 12 % odpowiednio. Pomiar poziomu hormonu folikulotropowego, hormonu luteinizującego i estradiolu w surowicy podczas badania wykazał hamowanie hormonalnej aktywności jajników u niektórych kobiet, choć pomiary poziomu progesteronu w surowicy krwi wykazały brak jakichkolwiek hormonalnych objawów owulacji u żadnej z 16 kobiet. Wpływ zmian poziomu surowiczego hormonu folikulotropowego i luteinizującego oraz niewielkiego zwiększenia wydalania lewonorzegestrelu na owulacyjną aktywność jajników jest nieznany (patrz podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania Lamictal dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki” — wskazówki dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne oraz podrozdział „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wpływ lamotryginy w dawce dziennym przekraczającej 300 mg nie był badany. Badania innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych również nie były przeprowadzane.

Interakcje z innymi lekami.

W badaniu z udziałem 10 mężczyzn-ochotników przyjmujących ryfampicynę zwiększał się poziom wydalania i skracał okres półtrwania lamotryginy w wyniku indukcji enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. Pacjentom otrzymującym terapię towarzyszącą ryfampicyną należy stosować schemat leczenia zalecany w leczeniu lamotryginą i odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań z udziałem zdrowych ochotników, lopinawir/rytonawir obniżają stężenie lamotryginy w osoczu około dwukrotnie poprzez indukcję glukuronidacji. W leczeniu pacjentów, którzy już przyjmują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać zalecanego schematu terapii przy stosowaniu lamotryginy i induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań z udziałem zdrowych ochotników, stosowanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) zmniejszyło AUC i Cmax lamotryginy w osoczu krwi (w dawce 100 mg) średnio o 32 % i 6 % odpowiednio (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań in vitro wpływu lamotryginy na organiczne transportery kationowe 2 (OCT 2), lamotrygina, ale nie metabolit N(2)-glukuronid, jest inhibitorem OCT 2 w potencjalnie klinicznie istotnych stężeniach. Te dane wykazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT 2, z wartością IC50 wynoszącą 53,8 µM (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje w przeprowadzaniu testów laboratoryjnych.

Zgłaszano interakcje lamotryginy z testami szybkiego wykrywania niektórych leków w moczu, co może prowadzić do wyników fałszywie dodatnich, szczególnie w przypadku wykrywania fencyklidyny. W celu potwierdzenia wyników dodatnich należy zastosować alternatywną, bardziej specyficzną metodę chemiczną.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Wysypki skórne.

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego i tajskiego) jest związany z ryzykiem wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego zgorzeliny epidermalnej (TEN) podczas stosowania lamotrydżyny. W przypadku pozytywnego wyniku testu pacjenta na obecność allelu HLA-B*1502, decyzję o stosowaniu lamotrydżyny należy dokładnie rozważyć.

W pierwszych 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lamotrydżyną może pojawić się skórna reakcja uboczna w postaci wysypki. W większości przypadków wysypka jest umiarkowana i ustępuje bez leczenia, jednak zgłaszano ciężkie reakcje skórne wymagające hospitalizacji i przerwania leczenia Lamictalem. Obejmowały one przypadki potencjalnie zagrażającej życiu wysypki, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna zgorzelina epidermalna oraz reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjentom, u których wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna zgorzelina epidermalna lub reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) po zastosowaniu lamotrydżyny, nie wolno ponownie podawać lamotrydżyny. U dorosłych leczonych Lamictalem w zalecanych dawkach, częstość ciężkich wysypek skórnych wynosiła około 1 na 500 chorych na padaczkę. W około połowie tych przypadków rozpoznano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000).

Częstość ciężkich wysypek skórnych u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wynosi 1 na 1000.

U dzieci ryzyko wystąpienia poważnych wysypek skórnych jest wyższe niż u dorosłych.

Według danych z badań częstość przypadków wysypek prowadzących do hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 chorych.

Pierwsze objawy wysypek skórnych u dzieci mogą być błędnie interpretowane jako infekcja, dlatego lekarze powinni brać pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji niepożądanej na lek u dzieci, u których pojawiają się wysypka i gorączka w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii.

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypek skórnych wydaje się być ściśle związane z wysokimi dawkami początkowymi lamotrydżyny, przekraczaniem zalecanych dawek w schemacie zwiększania dawkowania lamotrydżyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) oraz jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Z ostrożnością należy stosować lamotrydżynę u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła alergia lub wysypka po zastosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, ponieważ częstość występowania umiarkowanych wysypek po leczeniu lamotrydżyną w tej grupie pacjentów była 3 razy wyższa niż w grupie bez takiej historii.

W przypadku pojawienia się wysypek skórnych należy natychmiast przebadać pacjenta (zarówno dorosłego, jak i dziecko) i przerwać przyjmowanie Lamictalu, jeśli nie ma dowodów, że wysypka nie jest związana z przyjmowaniem leku. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia lamotrydżyną, jeśli zostało ono przerwane z powodu wysypki po poprzednim leczeniu lamotrydżyną. W takim przypadku przy podejmowaniu decyzji o ponownym przepisaniu leku należy dokładnie rozważyć oczekiwaną korzyść z leczenia i potencjalne ryzyko.

Zgłaszano również, że wysypka skórna może być częścią zespołu nadwrażliwości, który towarzyszą różne objawy systemowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, zmiany w morfologii krwi, zaburzenia funkcji wątroby i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bez cech zapalnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zespół może mieć różny stopień ciężkości i rzadko może prowadzić do rozsianej wewnątrzwątrobowej krzepliwości oraz niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet w przypadku braku wysypek skórnych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenta należy natychmiast przebadać i, w przypadku braku innych przyczyn, przerwać przyjmowanie Lamictalu.

W większości przypadków po odstawieniu leku zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bez cech zapalnych ma odwracalny przebieg, ale w niektórych przypadkach może powracać po ponownym podaniu lamotrydżyny. Ponowne podawanie lamotrydżyny powoduje szybkie powrót objawów, które często mają cięższy charakter. Pacjentom, u których lamotrydżynę odstawiono z powodu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bez cech zapalnych, nie wolno ponownie podawać lamotrydżyny.

Hemofagocytowy zespół limfogranulocytozy (HLH)

Zgłaszano HLH u pacjentów przyjmujących lamotrydżynę (patrz sekcja „Działania niepożądane”). HLH charakteryzuje się objawami takimi jak gorączka, wysypka, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenia, wysoki poziom ferrytyny w surowicy krwi, hipertriglicerydemia, zaburzenia funkcji wątroby i krzepnięcia. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. HLH może być zagrażający życiu.

Pacjentów należy poinformować o objawach związanych z HLH i zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli odczują te objawy podczas terapii lamotrydżyną.

Stan pacjentów, u których rozwijają się objawy i objawy HLH, należy natychmiast ocenić i rozważyć rozpoznanie HLH. Stosowanie lamotrydżyny należy natychmiast przerwać, jeśli nie można ustalić alternatywnej etiologii.

Ryzyko samobójcze.

U pacjentów z padaczką mogą występować objawy depresji i/lub zaburzeń dwubiegunowych. Istnieją dowody, że pacjenci z padaczką i zaburzeniami dwubiegunowymi mają zwiększone ryzyko samobójcze.

Od 25% do 50% pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi miało co najmniej jedną próbę samobójczą i mogą doświadczać nasilenia depresji lub pojawienia się myśli i zachowań samobójczych (tzw. samobójczość), niezależnie od tego, czy stosowali leki na zaburzenia dwubiegunowe, w tym Lamictal, czy nie.

Podczas leczenia pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym padaczką, lekami przeciwpadaczkowymi zgłaszano pojawienie się myśli i zachowań samobójczych. Według danych metaanalizy randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, w tym lamotrydżyny, stwierdzono pewne zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, ale dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia tego ryzyka w wyniku stosowania lamotrydżyny. Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem występowania objawów myśli i zachowań samobójczych. W przypadku pojawienia się takich objawów pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Pogorszenie stanu klinicznego przy zaburzeniach dwubiegunowych.

Pacjentów leczonych Lamictalem z powodu zaburzeń dwubiegunowych należy dokładnie obserwować pod kątem pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i myśli samobójczych, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmiany dawki. U niektórych pacjentów, szczególnie tych z historią zachowań lub myśli samobójczych, u młodych oraz u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali znaczące myśli samobójcze, może istnieć większe ryzyko pojawienia się myśli lub prób samobójczych, co wymaga dokładnego nadzoru podczas leczenia.

Pacjentów (oraz osoby opiekujące się pacjentami) należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku pogorszenia stanu (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub pojawienia się myśli/powstań samobójczych lub skłonności do samouszkodzeń.

W takiej sytuacji należy ocenić stan pacjenta i wprowadzić odpowiednie zmiany w trybie terapii: możliwe jest przerwanie leczenia u pacjentów z objawami pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub myśli/powstań samobójczych, szczególnie jeśli te objawy są ciężkie, pojawiają się nagle i nie są częścią wcześniej istniejących objawów.

Środki antykoncepcyjne hormonalne.

Wpływ środków antykoncepcyjnych hormonalnych na skuteczność lamotrydżyny.

Uzyskano dane, że kombinacja „etynyloestradiol 30 μg/lewonorzegestrel 150 μg” zwiększa wydalanie lamotrydżyny około dwukrotnie, co z kolei zmniejsza poziom lamotrydżyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W celu uzyskania maksymalnego efektu terapeutycznego w większości przypadków konieczne będzie zwiększenie (poprzez tycję) dawki utrzymawczej lamotrydżyny (dwukrotnie). U kobiet, które nie stosują jeszcze leków-induktorów glukuronidacji lamotrydżyny i już stosują hormonalne środki antykoncepcyjne (z tygodniową przerwą między cyklami), może obserwować się stopniowe, tymczasowe podwyższenie poziomu lamotrydżyny w czasie tygodniowej przerwy. To podwyższenie będzie większe, jeśli dawkę lamotrydżyny zwiększy się dzień przed lub w czasie tygodniowej przerwy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dlatego kobiety rozpoczynające przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych lub kończące cykl przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych powinny być stale pod nadzorem lekarza, a w większości przypadków będą wymagać korekty dawki lamotrydżyny.

Inne doustne środki antykoncepcyjne i leki hormonalne nie były badane, ale mogą podobnie wpływać na właściwości farmakokinetyczne lamotrydżyny.

Wpływ lamotrydżyny na skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych.

Wyniki badania klinicznego dotyczącego interakcji, w którym wzięło udział 16 zdrowych ochotników, wykazały nieznaczne zwiększenie wydalania lewonorzegestrelu oraz zmiany poziomu hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego w surowicy krwi w przypadku jednoczesnego stosowania lamotrydżyny i środków antykoncepcyjnych hormonalnych (kombinacja „etynyloestradiol 30 μg / lewonorzegestrel 150 μg”). Wpływ tych zmian na owulację jajników jest nieznany. Niemniej nie można wykluczyć możliwości, że u niektórych pacjentów stosujących jednocześnie lamotrydżynę i hormonalne środki antykoncepcyjne, te zmiany prowadzą do zmniejszenia ich skuteczności. Dlatego pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać zmiany w cyklu menstruacyjnym, np. pojawienie się nagłego krwawienia.

Wpływ lamotrydżyny na substraty transporterów kationowych organicznych 2 (OCT 2).

Lamotrydżyna jest inhibitorem nerkowej sekrecji kanalikowej poprzez białka transporterów kationowych organicznych. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu niektórych leków wydawanych głównie tym szlakiem. Dlatego stosowanie Lamictalu z substratami OCT 2 o wąskim indeksie terapeutycznym, np. z dofetylidem, nie jest zalecane.

Dihydrofolatereduktaza.

Lamictal jest słabym inhibitorem dihydrofolatereduktazy, dlatego przy długotrwałym stosowaniu możliwy jest wpływ na metabolizm folianów. Jednak przy długotrwałym stosowaniu Lamictalu nie stwierdzono istotnych zmian w liczbie hemoglobiny, średniej objętości erytrocytów, stężeniu folianów w surowicy krwi i erytrocytach przez 1 rok oraz stężeniu folianów w erytrocytach przez 5 lat.

Niewydolność nerek.

W badaniach jednorazowej dawki u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek stężenia lamotrydżyny w osoczu istotnie się nie zmieniały. Jednak możliwe jest kumulowanie się glukuronidowego metabolitu. Dlatego przy leczeniu pacjentów z uszkodzeniem nerek należy zachować ostrożność.

Pacjenci przyjmujący inne leki zawierające lamotrydżynę.

Lamictal nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy są już leczeni jakimkolwiek innym lekiem zawierającym lamotrydżynę, bez konsultacji z lekarzem.

Elektrokardiogram typu zespół Brugadasy.

Zgłaszano arytmogenną anomalie ST-T i pojawienie się charakterystycznego obrazu EKG typu zespół Brugadasy u pacjentów przyjmujących lamotrydżynę. Należy ostrożnie podejść do przepisywania lamotrydżyny pacjentom z zespołem Brugadasy.

Rozwój u dzieci.

Brak danych dotyczących wpływu lamotrydżyny na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój funkcji poznawczych, emocjonalnych i behawioralnych.

Padaczka.

Nagłe przerwanie przyjmowania Lamictalu, tak jak innych leków przeciwpadaczkowych, może spowodować zwiększenie częstotliwości napadów. Z wyjątkiem przypadków, gdy stan pacjenta wymaga nagłego przerwania przyjmowania leku (np. przy pojawieniu się wysypki), dawkę Lamictalu należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 2 tygodnie.

Zgodnie z danymi publikacji naukowych ciężkie napady padaczkowe mogą powodować rabdomiolizę, niewydolność wielonarządową i zespół rozsianej wewnątrzwątrobowej krzepliwości, czasem zakończone śmiercią. Podobne przypadki są możliwe również podczas leczenia Lamictalem.

Może wystąpić istotne zwiększenie częstotliwości napadów zamiast poprawy stanu. Jeśli pacjent ma więcej niż jeden typ napadów, poprawę kontroli jednego typu napadów należy dokładnie ocenić w porównaniu z pogorszeniem kontroli innego typu napadów.

Leczenie lamotrydżyną może nasilać napady miokloniczne.

Istnieją dane, że odpowiedź na leczenie lamotrydżyną w połączeniu z induktorami enzymów jest słabsza niż na leczenie lamotrydżyną w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi, które nie indukują enzymów. Przyczyna tego jest nieznana.

Podczas leczenia dzieci z typowymi małymi napadami padaczkowymi efekt nie jest osiągany u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia dwubiegunowe.

Dzieci (do 18 roku życia)

Leczenie antydepresyjne wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych u dzieci (do 18 roku życia) z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.

Plodność.

Stosowanie Lamictalu w badaniach rozrodczych na zwierzętach nie zakłócało płodności. Brak danych dotyczących wpływu Lamictalu na płodność u ludzi.

Teratogenność.

Lamictal jest słabym inhibitorem dihydrofolatereduktazy. Teoretycznie istnieje ryzyko wad wrodzonych u płodu człowieka, jeśli kobieta w okresie ciąży leczona jest inhibitorami folianów. Jednak badania toksykologiczne rozrodcze Lamictalu na zwierzętach w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne dla ludzi nie wykazały efektu teratogennego.

Lek zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni go stosować.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ogólne ryzyko związane z przyjmowaniem leków przeciwpadaczkowych

Kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się ze specjalistą. Należy przeanalizować możliwość leczenia lekami przeciwpadaczkowymi, gdy kobieta planuje ciążę. Jeśli kobieta leczona jest z powodu padaczki, należy unikać nagłego odstawienia leków przeciwpadaczkowych, ponieważ może to prowadzić do nawrotu napadów padaczkowych i mieć poważne konsekwencje dla kobiety i płodu. W każdym przypadku należy preferować monoterapię, ponieważ stosowanie terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi wiąże się z zwiększeniem ryzyka wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią, w zależności od stosowanych łącznie leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyko związane ze stosowaniem lamotrydżyny.

Ciąża.

Liczne dane dotyczące ciężarnych kobiet przyjmujących monoterapię lamotrydżyną w pierwszym trymestrze ciąży (ponad 8700) nie wskazują na istotne zwiększenie ryzyka poważnych wad wrodzonych rozwoju, w tym rozszczepów jamy ustnej. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla embrionu i płodu.

Jeśli terapia Lamictalem jest uznawana za niezbędną w czasie ciąży, zaleca się stosowanie jej w najniższej możliwej dawce terapeutycznej.

Lamotrydżyna wywiera lekki wpływ hamujący na dihydrofolatereduktazę i teoretycznie może zwiększać ryzyko zaburzeń rozwoju embrionu i płodu w wyniku obniżenia poziomu kwasu foliowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Należy rozważyć możliwość przyjmowania kwasu foliowego podczas planowania ciąży i na wczesnych etapach ciąży.

Zmiany fizjologiczne podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lamotrydżyny i/lub jej efekt terapeutyczny. Istnieją doniesienia o obniżeniu stężenia lamotrydżyny w osoczu podczas ciąży z potencjalnym ryzykiem utraty kontroli nad napadami. Po porodzie poziom lamotrydżyny może szybko wzrosnąć z ryzykiem wystąpienia niepożądanych zjawisk zależnych od dawki. Dlatego stężenia lamotrydżyny w surowicy krwi należy kontrolować przed, w czasie i po ciąży, a także wkrótce po porodzie. W razie potrzeby należy dostosować dawkę w celu utrzymania stężenia lamotrydżyny w surowicy na tym samym poziomie, co przed ciążą, lub dostosować dawkę zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Ponadto po porodzie należy kontrolować występowanie niepożądanych zjawisk zależnych od dawki.

Okres karmienia piersią.

Zgłaszano, że lamotrydżyna przenika do mleka matki w zmiennych stężeniach, a poziom lamotrydżyny u niemowląt osiąga 50% odpowiednich poziomów u matek. Dlatego u niektórych niemowląt karmionych piersią poziom lamotrydżyny w surowicy krwi mógł osiągnąć poziomy, przy których możliwy był efekt farmakologiczny. W ograniczonej liczbie niemowląt nie zaobserwowano niepożądanych zjawisk.

Należy porównać potencjalną korzyść z karmienia piersią z potencjalnym ryzykiem wystąpienia reakcji niepożądanych u niemowlęcia. Jeśli kobieta leczona lamotrydżyną zdecyduje się karmić piersią, należy dokładnie obserwować niemowlę i monitorować niepożądane zjawiska, takie jak efekt uspokajający, wysypka i spadek przyrostu masy ciała.

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotrydżyny na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Zgodnie z danymi dwóch badań z udziałem ochotników, efekt lamotrydżyny związany z koordynacją wzroku, ruchem oczu, kontrolą ciała oraz subiektywny efekt uspokajający nie różnił się od efektu placebo. Podczas stosowania lamotrydżyny zgłaszano przypadki zawrotów głowy i podwójnego widzenia, dlatego pacjenci powinni najpierw ocenić własną reakcję na leczenie lamotrydżyną, zanim usiądą za kierownicą samochodu lub będą pracować z innymi mechanizmami. Ponieważ istnieje indywidualna reakcja na leki przeciwpadaczkowe, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w kwestii szczegółowych zasad prowadzenia pojazdów w takich przypadkach.

Sposób stosowania i dawki.

Lamictal należy przyjmować doustnie niezależnie od posiłku.

Jeśli obliczona dawka lamotrydyny (np. w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby) nie jest wielokrotnością pełnych tabletek, podawaną dawkę należy dostosować do najbliższej niższej liczby pełnych tabletek.

Ponowne rozpoczęcie leczenia.

Lekarz powinien ocenić konieczność zwiększenia dawki do dawki utrzymania przy ponownym wprowadzaniu Lamictalu u pacjentów, którzy z dowolnego powodu przerwali jego stosowanie, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiego wysypki jest związane z wysokimi dawkami początkowymi oraz przekroczeniem dawek zalecanych w schemacie zwiększania dawkowania lamotrydyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ). Im dłuższy okres od ostatniej dawki, tym większą uwagę należy zwrócić na stopniowe zwiększanie dawki do dawki utrzymania. Jeśli od momentu przerwania stosowania lamotrydyny upłynęło więcej niż pięć okresów półtrwania, należy zwiększać dawkę Lamictalu do dawki utrzymania zgodnie z obowiązującym schematem.

Nie zaleca się ponownego wprowadzania Lamictalu u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki związanej z wcześniejszą terapią lamotrydyną, chyba że potencjalna korzyść z leczenia wyraźnie przeważa nad ryzykiem.

Padaczka.

Poniżej przedstawiono zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymania dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat (tabela 2), a także dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat (tabela 3). Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać dawki początkowej ani tempa jej dalszego zwiększania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku przerwania stosowania współlekujących PEP lub dodania innych PEP/leków do schematów leczenia zawierających lamotrydynę, należy wziąć pod uwagę wpływ, jaki mogą one wywierać na farmakokinetykę lamotrydyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Tabela 2.

Zalecane schematy leczenia padaczki dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat.

Tabela 3.

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: zalecany schemat leczenia epilepsji (zwykła dawka dzienna w mg/kg masy ciała/dzień).

W celu zapewnienia utrzymania dawki terapeutycznej należy kontrolować masę ciała dziecka i dostosowywać dawkę w przypadku zmiany masy ciała. Bardzo prawdopodobne, że pacjenci w wieku od 2 do 6 lat będą wymagać dawki utrzymania zbliżonej do górnej granicy zalecanego zakresu.

Jeśli kontrola napadów osiągana jest za pomocą terapii wspomagającej, leki przeciwpadaczkowe stosowane współbieżnie mogą zostać odstawione, a monoterapia Lamictalem może być kontynuowana.

Dzieci poniżej 2. roku życia.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotrydżynu w terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania lamotrydżynu u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. W związku z tym Lamictal nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 2. roku życia. Jeśli z uwagi na potrzeby kliniczne podjęto decyzję o leczeniu Lamictalem, należy zapoznać się z sekcją „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Bipolarny zaburzenie nastroju.

Zalecane zwiększenie dawki oraz dawki utrzymania dla dorosłych w wieku od 18 lat przedstawiono w poniższych tabelach. Schemat przejścia obejmuje zwiększenie dawki lamotrydżynu do dawki utrzymania stabilizującej w ciągu sześciu tygodni (tabela 4), po czym inne leki psychotropowe i/lub przeciwpadaczkowe mogą zostać odstawione, jeśli uzasadni to stan kliniczny (tabela 5). Schematy dostosowania dawki po dodatkowym przyznaniu innych leków psychotropowych i/lub leków przeciwpadaczkowych przedstawiono w tabeli 6. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać początkowej dawki ani szybkości dalszego zwiększania dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 4.

Dorośli (w wieku od 18 lat): zalecany schemat zwiększania dawki w celu osiągnięcia dobowej dawki utrzymania stabilizującej w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

* Docelowa dawka utrzymująca ustalana jest w zależności od klinicznej odpowiedzi.

Tabela 5.

Dorośli (w wieku od 18 lat): dawka utrzymująca po odstawieniu leków towarzyszących stosowanych w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych.

Po osiągnięciu odpowiedniej dawki utrzymującej inne leki psychotropowe mogą być odstawiane zgodnie z poniższymi schematami.

* W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 400 mg na dobę.

Tabela 6.

Dorośli (od 18 roku życia): korekta dawki dobowej przy jednoczesnym stosowaniu innych leków u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Brak doświadczenia klinicznego w zakresie zmiany dawkowania lamotrydżynu przy stosowaniu innych leków.

Jednak na podstawie danych dotyczących interakcji leków mogą być zalecane następujące schematy.

Przerywanie lamotryginy u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększenia częstości, nasilenia ani typu działań niepożądanych po szybkim przerywaniu lamotryginy w porównaniu z placebo. Dlatego pacjenci mogą przestać przyjmować Lamictal bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci (do 18. roku życia).

Lamictal nie jest zalecany do stosowania u dzieci z zaburzeniami dwubiegunowymi (do 18. roku życia), ponieważ randomizowane badania dotyczące odstawiania nie wykazały istotnej skuteczności leku i wskazały na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania Lamictal u szczególnych grup pacjentów.

Kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne.

Stosowanie kombinacji etynilostradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) zwiększa klirens lamotryginy około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryginy. Po zakończeniu dozowania może być konieczne stosowanie wyższych dawek utrzymujących lamotryginy (prawie dwukrotnie wyższych) w celu osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi terapeutycznej. W ciągu tygodnia, w którym nie przyjmowano środka antykoncepcyjnego, zaobserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie wyklucza się wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji niezakładającej tygodnia przerwy w przyjmowaniu, jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rozpoczęcie przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych u pacjentki przyjmującej dawki utrzymujące lamotryginy i NIE przyjmującej induktorów glukuronidacji.

W większości przypadków dawkę utrzymującą lamotryginy należy podwoić (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Zaleca się, aby od momentu rozpoczęcia przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych dawkę lamotryginy zwiększać o 50–100 mg/dobę co tydzień, zgodnie z indywidualną odpowiedzią kliniczną. Zwiększenie dawki nie powinno przekraczać wskazanego poziomu, chyba że kliniczna odpowiedź na leczenie będzie tego wymagała.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy przed i po rozpoczęciu stosowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryginy jest utrzymywane. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne zakładające jeden tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek) kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Należy rozważyć możliwość stosowania środków antykoncepcyjnych niezakładających tygodnia przerwy w przyjmowaniu tabletek jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przerywanie przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych u pacjentki przyjmującej dawki utrzymujące lamotryginy i NIE przyjmującej leków indukujących glukuronidację lamotryginy.

W większości przypadków dawkę utrzymującą lamotryginy należy zmniejszyć o 50% (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki dobowej lamotryginy o 50–100 mg co tydzień (nie więcej niż 25% całkowitej dawki dobowej na tydzień) przez 3 tygodnie, chyba że inne wskazania kliniczne będą tego wymagały.

Pomiar stężenia lamotryginy w osoczu krwi przed i po rozpoczęciu stosowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryginy jest utrzymywane. U kobiet, które chcą przestać przyjmować hormonalne środki antykoncepcyjne zakładające jeden tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Próbki do oceny stężenia lamotryginy po stałym przestaniu przyjmowania środka antykoncepcyjnego nie powinny być pobierane w pierwszym tygodniu po jego odstawieniu.

Rozpoczęcie terapii lamotryginą u pacjentki przyjmującej już hormonalne środki antykoncepcyjne.

Zwiększanie dawki powinno odpowiadać zaleceniom dotyczącym standardowej dawki, podanym w tabelach.

Rozpoczęcie i przerywanie przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych u pacjentki przyjmującej już dawki utrzymujące lamotryginy oraz PRZYJMUJĄCEJ induktory glukuronidacji lamotryginy.

Korekta zalecanej dawki utrzymującej lamotryginy nie jest wymagana.

Stosowanie współbieżne z atazanawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryginy w przypadku dodania jej do terapii atazanawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawkę utrzymującą lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym wyznaczeniu atazanawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a po odstawieniu atazanawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie.

Monitorowanie stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzać przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub odstawieniu atazanawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie współbieżne z lopinawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryginy w przypadku dodania jej do terapii lopinawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym wyznaczeniu lopinawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a po odstawieniu lopinawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie. Monitorowanie stężenia lamotryginy w osoczu należy przeprowadzać przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub odstawieniu lopinawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci w wieku starszym (od 65. roku życia).

Korekta dawki leku zgodnie z zalecanym schematem nie jest wymagana.

Farmakokinetyka lamotryginy w tej grupie wiekowej nie różni się istotnie od farmakokinetyki u dorosłych pacjentów poniżej 65. roku życia.

Niewydolność nerek.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Lamictal u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym dawkę początkową lamotryginy ustala się zgodnie z towarzyszącymi lekami; zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Niewydolność wątroby.

Dawkę początkową, dawkę zwiększającą i dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów z umiarkowaną (stopień B wg klasyfikacji Childa-Puga) i o 75% u pacjentów z ciężką (stopień C wg klasyfikacji Childa-Puga) niewydolnością wątroby. Dawki zwiększające i utrzymujące należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Dzieci.

Działanie lamotryginy jako monoterapii u dzieci poniżej 2. roku życia lub jako terapii uzupełniającej u dzieci poniżej 1 miesiąca życia nie było badane. Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy jako terapii uzupełniającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat nie zostały ustalone. Dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci tej grupy wiekowej.

Lamotrygina nie jest wskazana do stosowania u dzieci (do 18. roku życia) z zaburzeniem dwubiegunowym ze względu na nieudowodnioną skuteczność leku oraz zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Przedawkowanie.

Objawy i oznaki

Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania (przy dawkach 10–20 razy przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne), w tym przypadki śmiertelne. Objawami przedawkowania były ataksja, niestagmus, zaburzenia świadomości, wielkie napady padaczkowe i śpiączka. Przy przedawkowaniu zgłaszano również poszerzenie zespołu QRS (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego). Poszerzenie zespołu QRS powyżej 100 ms może być związane z cięższą toksycznością.

Leczenie

W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać hospitalizowany i należy podjąć odpowiednią terapię wspierającą. W razie potrzeby należy podjąć leczenie skierowane na zmniejszenie absorpcji (węgiel aktywny). Dalsze leczenie należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę potencjalny wpływ na przewodnictwo serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”). Leczenie lipidowe dożylne można rozważyć w leczeniu kardiotoxyczności, która niewystarczająco reaguje na węglan sodu. Nie ma doświadczenia w stosowaniu hemodializy w leczeniu przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek 20% lamotryginy zostało wydalone z organizmu w ciągu 4-godzinnego sesji hemodializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Efekty uboczne

Efekty uboczne związane z leczeniem padaczki i zaburzeń dwubiegunowych, znane z danych uzyskanych w kontrolowanych badaniach klinicznych oraz z innych doświadczeń klinicznych, przedstawiono w poniższej tabeli. Częstość występowania reakcji określono na podstawie kontrolowanych badań klinicznych [monoterapia padaczki (oznaczone jako †) oraz zaburzeń dwubiegunowych (oznaczone jako §)]. W przypadku różnej częstości występowania w badaniach nad padaczką i zaburzeniami dwubiegunowymi podano niższą wartość. Gdy brak danych z kontrolowanych badań klinicznych, częstość określono na podstawie innych doświadczeń klinicznych.

Kategorie częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); nieznane (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

1. Odchylenia hematologiczne i limfadenopatia mogą być zarówno związane, jak i niezwiązane z zespołem nadwrażliwości (patrz „Zaburzenia ze strony układu odpornościowego”).

2. O wyprysku donoszono również jako części zespołu nadwrażliwości, który występował w połączeniu z różnorodnymi objawami ogólnoustrojowymi, w tym gorączką, limfadenopatią, obrzękiem twarzy, odchyleniami parametrów krwi oraz zaburzeniami funkcji wątroby. Zespół może występować w różnym stopniu nasilenia i w pojedynczych przypadkach może prowadzić do rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości (DIC) i niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zaznaczyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet bez obecności wyprysku skórnego. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać niezwłocznie zbadany i, jeśli nie stwierdzono innych przyczyn, należy przerwać przyjmowanie Lamictalu.

3. Te reakcje obserwowano w praktyce klinicznej przy innych stanach klinicznych.

Zauważono, że lamotrydyna może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z chorobą Parkinsona, a także istnieją pojedyncze doniesienia o efektach ekstrapiramidowych i choreoateozozie u pacjentów bez tego stanu.

4. Zaburzenia funkcji wątroby są zazwyczaj związane z reakcjami nadwrażliwości, jednak opisano pojedyncze przypadki bez wyraźnych objawów nadwrażliwości.

5. W badaniach klinicznych u dorosłych wyprysk skórny występował u 8–12% pacjentów przyjmujących lamotrydynę oraz u 5–6% pacjentów przyjmujących placebo. Wyprysk był przyczyną odstawienia leku u 2% pacjentów. Wyprysk miał charakter makulopapularny, najczęściej pojawiał się w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępował po odstawieniu Lamictalu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Zgłaszano występowanie ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego naciekania nabłonka (zespołu Lyella) oraz reakcji na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Chociaż większość pacjentów po odstawieniu lamotrydyny wyzdrowieje, u niektórych pacjentów pozostają nieodwracalne blizny; w rzadkich przypadkach te zespoły prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Ogólne ryzyko wystąpienia wyprysku skórnego wydaje się być ściśle związane z:

• wysokimi dawkami początkowymi lamotrydyny oraz przekroczeniem dawek zalecanych w schemacie dawkowania podczas terapii lamotrydyną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);

• jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano również, że wyprysk skórny jest częścią zespołu nadwrażliwości, który towarzyszy różnorodnym objawom systemowym (patrz „Zaburzenia ze strony układu odpornościowego”).

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu mineralnej gęstości tkanki kostnej, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów leczonych lamotrydyną przez dłuższy czas. Mechanizm wpływu lamotrydyny na metabolizm kostny nie został ustalony.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w oryginalnym opakowaniu.

Opakowanie.

Tabletki 25 mg – 30 tabletek w butelkach.

Tabletki 100 mg lub 150 mg – 60 tabletek w butelkach.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Pharmascience Inc.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Kanada /
6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.