Lamictal

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICO DEL MEDICINALE LAMICTAL (LAMITRIL)

Composizione:

Principio attivo: lamotrigina (lamotrigine);

<tablettes da 25 mg>: 1 compressa contiene lamotrigina 25 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio amido glicolato (tipo A), povidone, magnesio stearato;

<tablettes da 100 mg>: 1 compressa contiene lamotrigina 100 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio amido glicolato (tipo A), povidone, magnesio stearato, colorante giallo tramonto FCF (E 110);

<tablettes da 150 mg>: 1 compressa contiene lamotrigina 150 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio amido glicolato (tipo A), povidone, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

<Compresse da 25 mg>: compresse di colore bianco o quasi bianco, forma a scudo, con impresso «P 25» su un lato e una linea di divisione sull'altro.

<Compresse da 100 mg>: compresse di colore rosa chiaro (ammessi piccoli granuli arancioni) forma a scudo, con impresso «P 100» su un lato e una linea di divisione sull'altro.

<Compresse da 150 mg>: compresse di colore quasi bianco o leggermente giallastro (ammessi piccoli granuli chiaro-marroni) forma a scudo, con impresso «P 150» su un lato e una linea di divisione sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Lamotrigina. Codice ATC N03A X09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Lamotrigina è un agente anticonvulsivante il cui meccanismo d'azione è associato al blocco dei canali del sodio dipendenti dal potenziale delle membrane presinaptiche dei neuroni nella fase di inattivazione lenta e all'inibizione del rilascio eccessivo di glutammato (un aminoacido che svolge un ruolo importante nello sviluppo delle crisi epilettiche).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo circa 2,5 ore.

La lamotrigina è ampiamente metabolizzata; il principale metabolita è l'N-glucuronide. La semivita media di eliminazione negli adulti è di circa 29 ore. Lamictal ha un profilo farmacocinetico lineare. Viene escreto principalmente sotto forma di metaboliti e parzialmente in forma invariata, principalmente attraverso le urine. Nei bambini, la semivita di eliminazione è inferiore rispetto agli adulti.

Gruppi particolari di pazienti.

Bambini.

La clearance, corretta per il peso corporeo, è più elevata nei bambini rispetto agli adulti, con i valori più alti nei bambini di età inferiore a 5 anni. La semivita della lamotrigina nei bambini è generalmente più breve rispetto agli adulti, con un valore medio di circa 7 ore quando somministrata contemporaneamente ad induttori enzimatici come carbamazepina e fenitoina, e aumenta a un valore medio compreso tra 45 e 50 ore quando somministrata esclusivamente con valproato.

Pazienti anziani.

In uno studio che includeva sia pazienti anziani che giovani con epilessia, la clearance della lamotrigina non ha mostrato variazioni clinicamente significative. Dopo somministrazione di dosi singole, la clearance apparente è diminuita del 12%, da 35 ml/min/kg nei pazienti di 20 anni a 31 ml/min/kg nei pazienti di 70 anni. La riduzione dopo 48 settimane di trattamento è stata del 10%: da 41 ml/min nei pazienti giovani a 37 ml/min nei pazienti anziani. Inoltre, la farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata in 12 pazienti sani anziani ai quali è stata somministrata una dose singola di 150 mg. Il valore medio della clearance nei pazienti anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nell'intervallo dei valori medi di clearance (da 0,31 a 0,65 ml/min/kg) ottenuti in 9 studi condotti su pazienti giovani dopo somministrazione di dosi singole comprese tra 30 e 450 mg.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

A 12 volontari con compromissione renale cronica e a 6 pazienti sottoposti a emodialisi è stata somministrata una singola dose di 100 mg di lamotrigina. I valori medi della clearance apparente sono stati 0,42 ml/min/kg (compromissione renale cronica), 0,33 ml/min/kg (periodo interdialitico) e 1,57 ml/min/kg (durante emodialisi), rispetto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. La semivita media di eliminazione dal plasma è stata di 42,9 ore (compromissione renale cronica), 57,4 ore (periodo interdialitico) e 13,0 ore (durante emodialisi), rispetto a 26,2 ore nei volontari sani. La riduzione della lamotrigina durante una sessione di emodialisi di quattro ore è stata mediamente del 20% (da 5,6 a 35,1%) della quantità corporea totale presente. La determinazione della dose iniziale di Lamictal in questo gruppo di pazienti deve basarsi sul regime terapeutico di farmaci antiepilettici assunti dal paziente; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con grave compromissione renale funzionale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Uno studio farmacocinetico con dose singola è stato condotto su 24 pazienti con diversi gradi di compromissione epatica e 12 pazienti sani nel gruppo di controllo. Il valore medio della clearance apparente della lamotrigina è stato di 0,31, 0,24 e 0,10 ml/min/kg nei pazienti con grado di compromissione epatica A, B e C (secondo la classificazione di Child-Pugh), rispettivamente, rispetto a 0,34 ml/min/kg nei pazienti sani del gruppo di controllo. Generalmente, la dose iniziale, la dose di aumento e la dose di mantenimento dovrebbero essere ridotte di circa il 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata (grado B secondo Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con compromissione epatica grave (grado C secondo Child-Pugh). Le dosi di aumento e di mantenimento devono essere aggiustate in base alla risposta al trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni

Per la monoterapia e la terapia aggiuntiva dell’epilessia, in particolare crisi parziali e generalizzate, comprese le crisi tonico-cloniche.

Crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut. Lamictal viene somministrato come terapia aggiuntiva, ma nel sindrome di Lennox-Gastaut può essere utilizzato come farmaco antiepilettico (AED) iniziale.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni

Per la terapia aggiuntiva dell’epilessia, in particolare crisi parziali e generalizzate, comprese le crisi tonico-cloniche, nonché crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Per la monoterapia di assenze tipiche.

Disturbi bipolari (adulti).

Per la prevenzione degli episodi depressivi in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, che presentano prevalentemente episodi depressivi.

Lamictal non è indicato per il trattamento d’urgenza di episodi maniacali o depressivi.

Controindicazioni.

Lamictal è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alla lamotrigina o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È stato stabilito che l’uridin-5’-difosfato-glucuroniltransferasi (UGT) è l’enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina.

Pertanto, farmaci che inducono o inibiscono la glucuronizzazione possono influenzare il clearance della lamotrigina. Induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) di intensità moderata o forte, che inducono anche l’UGT, possono aumentare il metabolismo della lamotrigina.

I farmaci che esercitano un effetto clinicamente rilevante sul metabolismo della lamotrigina sono riportati nella tabella 1 di seguito. Raccomandazioni specifiche sul dosaggio di questi medicinali sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Non vi sono evidenze che la lamotrigina possa indurre o inibire in modo clinicamente significativo gli enzimi del citocromo P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche rilevanti.

Tabella 1.

Effetto di altri farmaci sulla glucuronizzazione della lamotrigina

Medicinali che inibiscono notevolmente la glucuronizzazione della lamotrigina	Medicinali che inducono notevolmente la glucuronizzazione della lamotrigina	Medicinali che non inibiscono né inducono la glucuronizzazione della lamotrigina
Valproato	Carbamazepina Fenitoina Primidone Fenobarbital Rifampicina Lopinavir/ritonavir Atazanavir/ritonavir* Combinazione «etinilestradiolo/levonorgestrel**»	Litio Bupropione Olanzapina Oxcarbazepina Felbamato Gabapentino Levetiracetam Pregabalin Topiramato Zonisamide Aripiprazolo Lacosamide Perampanel

* Per informazioni dettagliate sulla posologia, si veda la sezione «Raccomandazioni generali sulla posologia di Lamictal per particolari gruppi di pazienti» della sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

** Altri contraccettivi orali ed altri farmaci ormonali sostitutivi non sono stati studiati, ma potrebbero influenzare in modo analogo le proprietà farmacocinetiche della lamotrigina (si veda la sezione «Raccomandazioni generali sulla posologia di Lamictal per particolari gruppi di pazienti» della sezione «Modalità di somministrazione e dosi» — indicazioni posologiche per le donne che assumono contraccettivi ormonali — e la sottosezione «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Interazione con i farmaci antiepilettici (FAE) (si veda anche la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Il valproato, inibendo la glucuronizzazione della lamotrigina, riduce il metabolismo della lamotrigina e aumenta il tempo medio di emivita di circa 2 volte.

Alcuni farmaci antiepilettici (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi del citocromo P450, inducono anche le UGT e di conseguenza accelerano il metabolismo della lamotrigina.

Sono stati riportati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, inclusi capogiri, atassia, diplopia, offuscamento della vista e nausea, in pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Tali effetti di solito scompaiono riducendo la dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato nello studio di lamotrigina e oxcarbazepina su volontari sani adulti, ma la riduzione della dose non è stata studiata.

Durante uno studio su volontari sani adulti che assumevano una dose di lamotrigina di 200 mg e una dose di oxcarbazepina di 1200 mg, l'oxcarbazepina non ha modificato il metabolismo della lamotrigina e, viceversa, la lamotrigina non ha modificato il metabolismo dell'oxcarbazepina.

Uno studio su volontari sani ha mostrato che la somministrazione concomitante di felbamato (1200 mg due volte al giorno) e lamotrigina (100 mg due volte al giorno) per 10 giorni non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di quest'ultima.

Secondo i dati di un'analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che assumevano lamotrigina con gabapentin, il gabapentin non altera la clearance della lamotrigina.

L'eventuale interazione farmacologica tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli sierici di entrambi i farmaci durante studi clinici controllati con placebo. Secondo questi dati, i due farmaci non alterano la farmacocinetica l'uno dell'altro.

La concentrazione plasmatica stazionaria della lamotrigina non viene modificata dalla somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non esiste interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.

Il topiramato non influenza la concentrazione plasmatica della lamotrigina. L'assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15 %.

Secondo uno studio, l'assunzione di zonisamide (200–400 mg/giorno) insieme a lamotrigina (150–500 mg/giorno) per 35 giorni nel trattamento dell'epilessia non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.

La concentrazione plasmatica della lamotrigina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di lacosamide (200, 400 o 600 mg/giorno) in studi clinici controllati con placebo in pazienti con crisi parziali. In un'analisi combinata di dati da tre studi clinici controllati con placebo, in cui è stato studiato l'aggiunta concomitante di perampanel in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche primarie generalizzate, la dose più alta studiata di perampanel (12 mg/giorno) ha aumentato la clearance della lamotrigina di meno del 10 %. Tale effetto non è considerato clinicamente significativo.

Sebbene siano stati descritti casi di variazione della concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici, studi controllati hanno dimostrato che la lamotrigina non influenza la concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici concomitanti. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina non sposta altri farmaci antiepilettici dai loro legami proteici.

Interazione con altre sostanze psicotrope.

L'assunzione contemporanea di 100 mg/giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio, somministrato due volte al giorno per 6 giorni in 20 pazienti, non ha modificato la farmacocinetica del litio.

Dosi orali ripetute di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina in uno studio su 12 pazienti — hanno causato solo un lieve aumento del livello del glucuronide della lamotrigina.

In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina riducevano l'area sotto la curva concentrazione-tempo e la Cmax della lamotrigina in media del 24 % e del 20 % rispettivamente. Tale effetto elevato è raro nella pratica clinica. 200 mg di lamotrigina non influenzano la farmacocinetica dell'olanzapina.

Dosi orali ripetute di lamotrigina di 400 mg/giorno non hanno causato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del risperidone quando somministrate in una dose singola di 2 mg in studi su 14 volontari sani adulti. Con la somministrazione concomitante di 2 mg di risperidone insieme a lamotrigina, in 12 su 14 volontari si è osservata sonnolenza, rispetto a 1 su 20 volontari con risperidone da solo. Nessun caso di sonnolenza è stato osservato con lamotrigina da sola.

In uno studio clinico su 18 pazienti adulti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (≥100 mg/giorno), le dosi di aripiprazolo sono state aumentate da 10 mg/giorno a 30 mg/giorno per 7 giorni e poi mantenute per altri 7 giorni. Nel complesso, si è osservata una riduzione di circa il 10 % della Cmax e dell'AUC della lamotrigina. Non si prevede che tale effetto abbia conseguenze cliniche.

Esperimenti in vitro hanno mostrato che la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il N-glucuronide, è influenzata solo minimamente da amitriptilina, bupropione, clonazepam, fluoxetina, haloperidolo o lorazepam. Dati sul metabolismo del bufuralolo nelle microsomi epatici umani indicano che la lamotrigina non riduce la clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2D6. I risultati degli esperimenti in vitro suggeriscono anche che la clearance della lamotrigina è improbabile che sia influenzata da clozapina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone.

Interazione con contraccettivi ormonali.

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina.

In uno studio su 16 donne volontarie che assumevano una compressa contenente «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg», è stato osservato un aumento dell'eliminazione della lamotrigina di circa 2 volte, con conseguente riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax della lamotrigina in media del 52 % e del 39 % rispettivamente. Durante l'interruzione settimanale del contraccettivo (cosiddetta settimana senza contraccettivo), la concentrazione di lamotrigina nel siero aumentava gradualmente durante l'interruzione settimanale, raggiungendo un livello di circa 2 volte superiore rispetto alla somministrazione concomitante (si vedano le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali.

Secondo studi, una dose costante di lamotrigina di 300 mg non ha influenzato la farmacocinetica dell'etinilestradiolo, componente di una compressa contraccettiva orale combinata. È stato osservato un lieve aumento costante dell'eliminazione del levonorgestrel, con conseguente riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax del levonorgestrel in media del 19 % e del 12 % rispettivamente. Le misurazioni dei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante ed estradiolo durante lo studio hanno mostrato una soppressione dell'attività ormonale ovarica in alcune donne, mentre le misurazioni del livello sierico di progesterone hanno mostrato l'assenza di sintomi ormonali di ovulazione in nessuna delle 16 donne. L'effetto delle variazioni dei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante e del lieve aumento dell'eliminazione del levonorgestrel sull'attività ovulatoria ovarica non è noto (si veda la sottosezione «Raccomandazioni generali sulla posologia di Lamictal per particolari gruppi di pazienti» della sezione «Modalità di somministrazione e dosi» — indicazioni posologiche per le donne che assumono contraccettivi ormonali — e la sottosezione «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacocinetiche»). L'effetto della lamotrigina a dosi superiori a 300 mg/giorno non è stato studiato. Non sono stati condotti studi su altri contraccettivi ormonali.

Interazione con altri medicinali.

In uno studio su 10 uomini volontari che assumevano rifampicina, è stato osservato un aumento dell'eliminazione e una riduzione del tempo di emivita della lamotrigina a causa dell'induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronizzazione. Per i pazienti che ricevono terapia concomitante con rifampicina, si deve seguire il regime terapeutico raccomandato per il trattamento con lamotrigina e con induttori della glucuronizzazione (si veda la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Secondo studi su volontari sani, il lopinavir/ritonavir riduce di circa due volte la concentrazione plasmatica della lamotrigina attraverso l'induzione della glucuronizzazione. Per il trattamento di pazienti già in terapia con lopinavir/ritonavir, si deve seguire il regime terapeutico raccomandato per l'uso di lamotrigina con induttori della glucuronizzazione (si veda la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Secondo studi su volontari sani, l'assunzione di atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) riduceva l'AUC e la Cmax della lamotrigina nel plasma (dose di 100 mg) in media del 32 % e del 6 % rispettivamente (si veda la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Secondo studi in vitro sull'effetto della lamotrigina sui trasportatori di cationi organici 2 (OCT2), la lamotrigina, ma non il metabolita N(2)-glucuronide, è un inibitore dell'OCT2 a concentrazioni potenzialmente clinicamente significative. Questi dati dimostrano che la lamotrigina è un inibitore dell'OCT2, con un valore di IC50 di 53,8 µM (si veda la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Interazione nei test di laboratorio.

È stato riportato che la lamotrigina interagisce con test rapidi per il rilevamento di alcuni farmaci nelle urine, con possibili risultati falsamente positivi, in particolare per il fenciclidina. Per confermare risultati positivi, è necessario utilizzare un metodo chimico alternativo più specifico.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni cutanee.

L'allele HLA-B*1502 in individui di origine asiatica (principalmente cinese e tailandese) è associato al rischio di sviluppare SCAR/ TEN con l'uso di lamotrigina. Se il test del paziente per l'allele HLA-B*1502 risulta positivo, la decisione di utilizzare lamotrigina deve essere attentamente valutata.

Nei primi 8 settimane di trattamento con lamotrigina possono manifestarsi reazioni cutanee. Nella maggior parte dei casi, tali reazioni sono lievi e regrediscono senza trattamento, tuttavia sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee che hanno richiesto ricovero ospedaliero e l'interruzione del trattamento con Lamictal. Tra queste, vi sono reazioni potenzialmente letali come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Non è raccomandato ripetere la somministrazione di lamotrigina in pazienti nei quali si sono verificate la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) dopo l'uso di lamotrigina. Negli adulti trattati con Lamictal alle dosi raccomandate, l'incidenza di gravi eruzioni cutanee è di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. In circa metà di questi casi è stata diagnosticata la sindrome di Stevens-Johnson (1 caso su 1.000).

L'incidenza di gravi eruzioni cutanee nei pazienti con disturbi bipolari è di 1 caso su 1.000.

Il rischio di sviluppare gravi eruzioni cutanee nei bambini è maggiore rispetto agli adulti.

Secondo i dati degli studi, l'incidenza di eruzioni cutanee che richiedono ricovero ospedaliero nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.

Nei bambini, i primi segni di eruzioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come infezione; pertanto, i medici devono considerare la possibilità di una reazione avversa al farmaco nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre entro le prime 8 settimane di terapia.

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra essere strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, all'eccesso delle dosi raccomandate nel regime di aumento posologico (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), nonché all'uso concomitante di valproato (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La lamotrigina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che in passato hanno manifestato allergie o eruzioni cutanee con altri farmaci antiepilettici, poiché l'incidenza di eruzioni lievi dopo il trattamento con lamotrigina in questo gruppo di pazienti è risultata tre volte superiore rispetto al gruppo senza tale anamnesi.

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente (sia adulto che bambino) deve essere immediatamente visitato e il trattamento con Lamictal deve essere interrotto se non ci sono prove che l'eruzione cutanea non sia correlata all'assunzione del farmaco. Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina dopo che era stato interrotto a causa di eruzioni cutanee causate da un precedente trattamento con lamotrigina. In tal caso, nella decisione di ripetere la somministrazione del farmaco, si dovrà valutare attentamente il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale.

Sono stati inoltre riportati casi in cui le eruzioni cutanee facevano parte del quadro del sindrome da ipersensibilità, caratterizzato da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica e meningite asettica (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Tale sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e raramente può portare a coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. È importante sottolineare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, il trattamento con Lamictal deve essere interrotto.

Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica regredisce dopo l'interruzione del farmaco, ma in alcuni casi può ricomparire con la ripetuta somministrazione di lamotrigina. La ripetuta somministrazione di lamotrigina determina un rapido ritorno dei sintomi, spesso con carattere più grave. Non è raccomandato ripetere la somministrazione di lamotrigina in pazienti nei quali il farmaco era stato sospeso a causa di meningite asettica.

Linfogistiocitosi emofagocitica (HLH)

Sono stati riportati casi di HLH in pazienti che assumevano lamotrigina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L'HLH si caratterizza per febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, citopenia, elevati livelli sierici di ferritina, ipertrigliceridemia, disfunzione epatica e alterazioni della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall'inizio del trattamento. L'HLH può essere potenzialmente letale.

I pazienti devono essere informati sui sintomi associati all'HLH e devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente al medico se manifestano tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.

I pazienti che sviluppano segni e sintomi di HLH devono essere immediatamente valutati e tale diagnosi deve essere considerata. L'uso di lamotrigina deve essere immediatamente interrotto se non può essere identificata un'eziologia alternativa.

Rischio suicidario.

Nei pazienti con epilessia possono manifestarsi sintomi depressivi e/o disturbi bipolari. Esistono evidenze che i pazienti con epilessia e disturbo bipolare presentino un rischio suicidario aumentato.

Dal 25% al 50% dei pazienti con disturbi bipolari ha effettuato almeno un tentativo di suicidio e possono manifestare un peggioramento della depressione o l'insorgenza di pensieri e comportamenti suicidari (suicidialità), indipendentemente dall'uso di farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, inclusi Lamictal.

Durante il trattamento di pazienti con diverse indicazioni, compresa l'epilessia, con farmaci antiepilettici, sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidari. Un'analisi metanalitica di studi clinici randomizzati controllati con placebo, che includeva l'uso di farmaci antiepilettici, tra cui lamotrigina, ha evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità che l'uso di lamotrigina possa aumentare tale rischio. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, i pazienti e coloro che se ne prendono cura devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Peggioramento clinico nel disturbo bipolare.

I pazienti trattati con Lamictal per disturbo bipolare devono essere attentamente monitorati per peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e per comportamenti suicidari, specialmente all'inizio del trattamento o durante modifiche della posologia. Alcuni pazienti, in particolare quelli con anamnesi di comportamenti o pensieri suicidari, i giovani e i pazienti che hanno manifestato pensieri suicidari significativi prima dell'inizio del trattamento, possono avere un rischio maggiore di sviluppare pensieri o tentativi suicidari, richiedendo un attento monitoraggio durante il trattamento.

I pazienti (e chi se ne prende cura) devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di peggioramento del loro stato (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o di pensieri, comportamenti suicidari o tendenze autolesive.

In tali casi, si dovrà valutare la situazione e apportare modifiche appropriate al regime terapeutico: potrebbe rendersi necessaria l'interruzione del trattamento nei pazienti che manifestano peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o pensieri/comportamenti suicidari, specialmente se tali sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non facevano parte dei sintomi preesistenti.

Contraccettivi ormonali.

Influenza dei contraccettivi ormonali sull'efficacia della lamotrigina.

Sono stati ottenuti dati che indicano che la combinazione «etinilestradiolo 30 mcg / levonorgestrel 150 mcg» aumenta l'eliminazione della lamotrigina di circa due volte, riducendo così il livello di lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Per ottenere il massimo effetto terapeutico, nella maggior parte dei casi sarà necessario aumentare (mediante titolazione) la dose di mantenimento di lamotrigina (fino al doppio). Nelle donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che utilizzano contraccettivi ormonali con una pausa settimanale tra i cicli, può verificarsi un aumento temporaneo graduale dei livelli di lamotrigina durante la pausa settimanale. Tale aumento sarà maggiore se la dose di lamotrigina viene aumentata un giorno prima o durante la pausa settimanale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Pertanto, le donne che iniziano o interrompono l'assunzione di contraccettivi orali devono essere costantemente monitorate e, nella maggior parte dei casi, richiederanno un aggiustamento della dose di lamotrigina.

Altri contraccettivi orali e terapie ormonali sostitutive non sono stati studiati, ma potrebbero influenzare in modo analogo le proprietà farmacocinetiche della lamotrigina.

Influenza della lamotrigina sull'efficacia dei contraccettivi ormonali.

In uno studio clinico sull'interazione che ha coinvolto 16 volontari sani, è stato osservato un lieve aumento dell'eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante nel siero quando la lamotrigina è stata somministrata insieme a contraccettivi ormonali (combinazione «etinilestradiolo 30 mcg / levonorgestrel 150 mcg»). L'effetto di queste variazioni sull'ovulazione ovarica non è noto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità che in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, tali variazioni possano portare a una riduzione dell'efficacia contraccettiva. Pertanto, i pazienti devono segnalare tempestivamente qualsiasi variazione del ciclo mestruale, ad esempio la comparsa di emorragie impreviste.

Influenza della lamotrigina sui substrati dei trasportatori cationici organici 2 (OCT2).

La lamotrigina è un inibitore della secrezione tubulare renale mediata dai trasportatori cationici organici. Ciò può causare un aumento della concentrazione plasmatica di alcuni farmaci eliminati principalmente attraverso questo meccanismo. Pertanto, l'uso concomitante di Lamictal con substrati dell'OCT2 che hanno un indice terapeutico ristretto, come dofetilide, non è raccomandato.

Dihidrofolato reduttasi.

Lamictal è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con un uso prolungato, potrebbe influenzare il metabolismo dei folati. Tuttavia, con un uso prolungato di Lamictal, non sono state osservate variazioni significative nei livelli di emoglobina, volume medio corpuscolare, concentrazione di folati nel siero e nei globuli rossi entro 1 anno e nei globuli rossi entro 5 anni.

Insufficienza renale.

Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono risultate significativamente alterate. Tuttavia, è possibile un'accumulo del metabolita glucuronidato. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con compromissione renale.

Pazienti che assumono altri farmaci contenenti lamotrigina.

Lamictal non deve essere somministrato a pazienti già in trattamento con qualsiasi altro farmaco contenente lamotrigina senza consultare un medico.

ECG con pattern da sindrome di Brugada

Sono stati riportati alterazioni aritmogeniche del tratto ST-T e comparsa di un pattern ECG tipico della sindrome di Brugada in pazienti in trattamento con lamotrigina. La somministrazione di lamotrigina a pazienti con sindrome di Brugada richiede particolare cautela.

Sviluppo nei bambini

Non sono disponibili dati sull'effetto della lamotrigina sulla crescita, la maturazione sessuale e lo sviluppo delle funzioni cognitive, emotive e comportamentali nei bambini.

Epilessia.

L'interruzione improvvisa del trattamento con Lamictal, come con altri farmaci antiepilettici, può indurre un aumento della frequenza delle crisi. A meno che lo stato del paziente non richieda un'interruzione immediata (ad esempio in caso di eruzioni cutanee), la dose di Lamictal deve essere ridotta gradualmente per almeno 2 settimane.

Secondo pubblicazioni scientifiche, gravi crisi epilettiche possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e sindrome da coagulazione intravasale disseminata, talvolta con esito fatale. Casi analoghi possono verificarsi anche durante il trattamento con Lamictal.

Può verificarsi un significativo aumento della frequenza delle crisi anziché un miglioramento del quadro clinico. Se il paziente presenta più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente valutato rispetto al peggioramento del controllo di un altro tipo di crisi.

Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.

Esistono dati che indicano che la risposta alla lamotrigina in combinazione con induttori enzimatici è inferiore rispetto alla lamotrigina in combinazione con farmaci antiepilettici non induttori enzimatici. La causa di ciò non è nota.

Nel trattamento di bambini con crisi assolute tipiche, l'effetto terapeutico non si verifica in tutti i pazienti.

Disturbi bipolari.

Bambini (fino a 18 anni)

Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei bambini (fino a 18 anni) con disturbo depressivo maggiore e altri disturbi psichici.

Fertilità.

L'uso di Lamictal negli studi di riproduzione sugli animali non ha alterato la fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto di Lamictal sulla fertilità nell'uomo.

Teratogenicità.

Lamictal è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi. Teoricamente esiste un rischio di malformazioni congenite nel feto umano se una donna viene trattata con inibitori dei folati durante la gravidanza. Tuttavia, studi tossicologici riproduttivi con Lamictal sugli animali, a dosi superiori a quelle terapeutiche nell'uomo, non hanno evidenziato effetti teratogeni.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, i pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Rischio generale associato all'uso di farmaci antiepilettici

Le donne in età fertile devono ricevere consulenza specialistica. È necessario rivedere la possibilità di trattamento con farmaci antiepilettici quando una donna pianifica una gravidanza. Se una donna è in trattamento per l'epilessia, si deve evitare l'interruzione brusca dei farmaci antiepilettici, poiché ciò potrebbe causare una ricaduta delle crisi epilettiche con conseguenze gravi per la donna e per il feto. In ogni caso, si raccomanda la monoterapia, poiché l'uso di una terapia combinata con farmaci antiepilettici è associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici concomitanti utilizzati.

Rischio associato all'uso di lamotrigina.

Gravidanza.

Numerosi dati riguardanti donne in gravidanza trattate con monoterapia di lamotrigina durante il primo trimestre di gravidanza (oltre 8.700) non indicano un aumento significativo del rischio di gravi malformazioni congenite, inclusi labiopalatoschisi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrionofetale.

Se il trattamento con Lamictal è considerato necessario durante la gravidanza, si raccomanda di utilizzare la dose terapeutica minima possibile.

La lamotrigina ha un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e teoricamente potrebbe aumentare il rischio di alterazioni dello sviluppo embrionofetale a causa della riduzione dei livelli di acido folico (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»). Si deve considerare l'assunzione di acido folico durante la pianificazione della gravidanza e nei primi stadi della gravidanza.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare la concentrazione di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono stati riportati casi di riduzione della concentrazione plasmatica di lamotrigina durante la gravidanza, con potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi. Dopo il parto, il livello di lamotrigina può aumentare rapidamente con rischio di insorgenza di effetti indesiderati dose-dipendenti. Pertanto, i livelli di lamotrigina nel siero devono essere monitorati prima, durante e dopo la gravidanza, nonché subito dopo il parto. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere i livelli di lamotrigina nel siero allo stesso livello precedente alla gravidanza o in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo il parto, è necessario monitorare l'insorgenza di effetti indesiderati dose-dipendenti.

Periodo di allattamento

È stato riportato che la lamotrigina passa nel latte materno con concentrazioni variabili e i livelli nel neonato possono raggiungere il 50% di quelli materni. Pertanto, in alcuni neonati allattati al seno, i livelli sierici di lamotrigina possono raggiungere concentrazioni alle quali è possibile un effetto farmacologico. Tra il numero limitato di neonati osservati, non sono stati riportati effetti indesiderati.

È necessario bilanciare il beneficio potenziale dell'allattamento con il rischio potenziale di reazioni avverse nel neonato. Se una donna in trattamento con lamotrigina decide di allattare, è necessario monitorare attentamente il neonato e osservare eventuali effetti indesiderati come effetto sedativo, eruzioni cutanee e riduzione della crescita ponderale.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della lamotrigina sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Dati di due studi con volontari indicano che l'effetto della lamotrigina sulla coordinazione visuo-motoria, il movimento oculare, il controllo del corpo e l'effetto sedativo soggettivo non differisce da quello del placebo. Tuttavia, durante l'uso di lamotrigina sono stati riportati casi di capogiri e diplopia; pertanto, i pazienti devono valutare inizialmente la propria reazione al trattamento con lamotrigina prima di guidare un'auto o utilizzare macchinari. Poiché la reazione ai farmaci antiepilettici può variare individualmente, il paziente deve consultare il medico riguardo alle particolarità della guida in tali situazioni.

Modalità e posologia.

Lamictal va assunta per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio per il trattamento di bambini affetti da epilessia o di pazienti con compromissione della funzionalità epatica) non corrisponde a un numero intero di compresse, la dose somministrata deve corrispondere al numero intero di compresse immediatamente inferiore.

Riavvio del trattamento.

Il medico deve valutare attentamente la necessità di aumentare la dose fino a quella di mantenimento quando si riprende il trattamento con Lamictal in pazienti che hanno interrotto la terapia per qualsiasi motivo, poiché il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è associato a dosi iniziali elevate e al superamento delle dosi raccomandate nel regime di aumento posologico della lamotrigina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Maggiore è l’intervallo di tempo trascorso dall’ultima dose assunta, maggiore attenzione richiede l’aumento della dose fino a quella di mantenimento. Se l’intervallo dall’interruzione della lamotrigina supera cinque emivite, la dose di Lamictal deve essere aumentata fino a quella di mantenimento seguendo il regime raccomandato.

Il riavvio del trattamento con Lamictal non è raccomandato in pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eruzioni cutanee legate alla precedente terapia con lamotrigina, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale del trattamento superi chiaramente il rischio.

Epilessia.

Le raccomandazioni relative all’aumento della dose e alle dosi di mantenimento negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni (tabella 2) e nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (tabella 3) sono riportate di seguito. A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale né la velocità di aumento successivo della dose (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Qualora venga interrotta la terapia concomitante con farmaci antiepilettici (FAE) o vengano aggiunti altri FAE o medicinali ai regimi terapeutici contenenti lamotrigina, si deve tenere conto dell’eventuale impatto sulle caratteristiche farmacocinetiche della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 2.

Regimi terapeutici raccomandati per l’epilessia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni.

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	Dose di mantenimento abituale
Monoterapia	25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una somministrazione)	100–200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50–100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata richiesta una dose di 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronizzazione di lamotrigina, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l’uso di valproato, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	12,5 mg/die (assumere 25 mg ogni due giorni)	25 mg/die (una somministrazione)	100–200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 25–50 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con induzione della glucuronizzazione di lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/die (una somministrazione)	100 mg/die (due somministrazioni)	200–400 mg/die (due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata richiesta una dose di 700 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva senza valproato né inductor della glucuronizzazione di lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una somministrazione)	100–200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50–100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica di lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema di trattamento raccomandato per l’uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Tabella 3.

Bambini da 2 a 12 anni: schema terapeutico raccomandato per l'epilessia (dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo/giorno).

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	Dose di mantenimento abituale
Monoterapia di assenze tipiche	0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	1–15 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema terapeutico prevede l'uso di valproato, indipendentemente dall'uso di altri medicinali concomitanti	0,15 mg/kg/die* (una somministrazione al giorno)	0,3 mg/kg/die (una somministrazione al giorno)	1–5 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 0,3 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con induzione della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema terapeutico non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/die (due somministrazioni)	1,2 mg/kg/die (due somministrazioni)	5–15 mg/kg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 1,2 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 400 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza valproato né induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema terapeutico prevede l'uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina	0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni)	0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni)	1–10 mg/kg/die (una o due somministrazioni) Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema terapeutico raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.
* Se la dose giornaliera calcolata nei pazienti che assumono valproato è di 1 mg o più ma meno di 2 mg, è consentito assumere 2 mg di Lamictal compresse ogni altro giorno durante le prime 2 settimane. Se la dose giornaliera calcolata nei pazienti che assumono valproato è inferiore a 1 mg, l'assunzione di Lamictal non è raccomandata.

Per mantenere la dose terapeutica è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e aggiustare la dose in caso di variazione del peso. È molto probabile che i pazienti tra i 2 e i 6 anni richiedano una dose di mantenimento prossima al limite superiore dell’intervallo raccomandato.

Se il controllo epilettico viene raggiunto con una terapia aggiuntiva, è possibile interrompere i farmaci antiepilettici concomitanti e proseguire con la monoterapia di Lamictal.

Bambini di età inferiore a 2 anni.

I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») sono limitati. Non esistono dati sull’uso di lamotrigina nei bambini di età inferiore a 1 mese. Pertanto Lamictal non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore a 2 anni. Se, sulla base della necessità clinica, si decide di iniziare la terapia con Lamictal, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Bipolar disorder.

Il dosaggio raccomandato di aumento e le dosi di mantenimento negli adulti di età pari o superiore a 18 anni sono riportati nelle tabelle seguenti. Lo schema di titolazione prevede l’aumento della dose di lamotrigina fino alla dose di mantenimento stabilizzante in sei settimane (tabella 4), dopo di che, se clinicamente appropriato, è possibile interrompere altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici (tabella 5). Le tabelle di aggiustamento della dose in seguito all’aggiunta concomitante di altri farmaci psicotropi e/o AED sono riportate nella tabella 6. A causa del rischio di sviluppare rash, la dose iniziale e il ritmo di aumento successivo non devono essere superati (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 4.

Adulti (età ≥ 18 anni): schema raccomandato di aumento della dose fino al raggiungimento della dose giornaliera di mantenimento stabilizzante nel trattamento dei disturbi bipolari

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	5ª settimana	Dose di mantenimento target (6ª settimana)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia aggiuntiva senza associazione di valproato e induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema terapeutico prevede l'uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina.	25 mg/giorno (una somministrazione)	50 mg/giorno (una o due somministrazioni)	100 mg/giorno (una o due somministrazioni)	200 mg/giorno – dose target abituale per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni). Negli studi clinici sono state utilizzate dosi nell’intervallo 100–400 mg/giorno
Terapia aggiuntiva con associazione di valproato (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina – vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema terapeutico prevede l'uso di valproato, indipendentemente dall'uso di altri medicinali concomitanti	12,5 mg/giorno (25 mg ogni due giorni)	25 mg/giorno (una somministrazione)	50 mg/giorno (una o due somministrazioni)	100 mg/giorno – dose target abituale per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni) È possibile utilizzare una dose massima di 200 mg/giorno in base alla risposta clinica.
Terapia aggiuntiva senza associazione di valproato e con associazione di induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema terapeutico non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/giorno (una somministrazione)	100 mg/giorno (due somministrazioni)	200 mg/giorno (due somministrazioni)	300 mg/giorno alla 6ª settimana; se necessario, la dose target abituale di 400 mg/giorno può essere aumentata alla 7ª settimana per ottenere una risposta ottimale (due somministrazioni)
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema di aumento del dosaggio raccomandato per l’associazione della lamotrigina con valproato.

* La dose giornaliera di mantenimento stabilizzata varia in base alla risposta clinica.

Tabella 5.

Adulti (dai 18 anni in su): dose giornaliera di mantenimento stabilizzata dopo la sospensione dei farmaci concomitanti utilizzati per il trattamento dei disturbi bipolari.

Dopo aver raggiunto la necessaria dose di mantenimento stabilizzata, è possibile sospendere gli altri farmaci psicotropi secondo gli schemi riportati di seguito.

Schema di trattamento	Dose stabilizzante corrente di lamotrigina (prima dell’interruzione)	1ª settimana (inizia con l’interruzione)	2ª settimana	3ª settimana e oltre*
Interruzione dell’assunzione di valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
In caso di interruzione dell’uso del valproato, la dose stabilizzante viene raddoppiata, senza superare un aumento superiore a 100 mg/settimana	100 mg/giorno	200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno (due somministrazioni)
	200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno	Mantenere la dose di 400 mg/giorno
Interruzione dell’assunzione di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questa schema di trattamento non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	400 mg/giorno	400 mg/giorno	300 mg/giorno	200 mg/giorno
	300 mg/giorno	300 mg/giorno	225 mg/giorno	150 mg/giorno
	200 mg/giorno	200 mg/giorno	150 mg/giorno	100 mg/giorno
Interruzione dell’assunzione di medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	Mantenere la dose bersaglio raggiunta mediante aumento progressivo (200 mg/giorno in due somministrazioni) (intervallo di dosi 100–400 mg/giorno)
Per i pazienti che assumono medicinali con effetto sulla farmacocinetica della lamotrigina non noto (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), lo schema di trattamento raccomandato con lamotrigina prevede il mantenimento iniziale della dose corrente e un successivo aggiustamento della dose di lamotrigina in base alla risposta clinica.

* Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 400 mg/giorno.

Tabella 6.

Adulti (dai 18 anni in poi): aggiustamento della dose giornaliera in caso di trattamento concomitante con altri farmaci nei pazienti con disturbo bipolare.

Non vi è esperienza clinica relativa alla modifica della posologia di lamotrigina quando vengono somministrati altri farmaci.

Tuttavia, sulla base dei dati riguardanti le interazioni tra farmaci, possono essere raccomandati i seguenti schemi.

Schema di trattamento	Dose di mantenimento attuale (prima dell’aggiunta)	1ª settimana (inizio con l’aggiunta)	2ª settimana	3ª settimana e successive
Aggiunta di valproato (inibitore della glucuronizzazione di Lamictal, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di Lamictal
Questa schema di trattamento deve essere applicata quando si aggiunge valproato, indipendentemente dall’uso di altri medicinali concomitanti	200 mg/giorno	100 mg/giorno	Mantenere la dose di 100 mg/giorno
	300 mg/giorno	150 mg/giorno	Mantenere la dose di 150 mg/giorno
	400 mg/giorno	200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno
Aggiunta di induttori della glucuronizzazione di Lamictal in pazienti che non assumono valproato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), in base alla dose iniziale di Lamictal
Questa schema di trattamento deve essere applicata quando si aggiungono i seguenti farmaci senza l’uso di valproato: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/giorno	200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno
	150 mg/giorno	150 mg/giorno	225 mg/giorno	300 mg/giorno
	100 mg/giorno	100 mg/giorno	150 mg/giorno	200 mg/giorno
Aggiunta di medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione di Lamictal (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento deve essere applicata quando si aggiungono altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione di Lamictal	Mantenere la dose target raggiunta con il titolazione (200 mg/giorno; range di dose 100–400 mg/giorno)
Nei pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica di Lamictal (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve applicare lo schema di trattamento raccomandato per l’uso concomitante di Lamictal e valproato.

Sospensione di lamotrigina nei pazienti con disturbo bipolare.

Dai dati degli studi clinici non è emerso un aumento della frequenza, gravità o tipo di reazioni avverse dopo la sospensione rapida di lamotrigina rispetto al placebo. Pertanto, i pazienti possono interrompere l'assunzione di Lamictal senza riduzione graduale della dose.

Bambini (fino a 18 anni).

Lamictal non è raccomandato per l'uso nei bambini con disturbo bipolare (fino a 18 anni) poiché gli studi randomizzati di sospensione non hanno dimostrato una sua efficacia significativa e hanno evidenziato un aumento del tasso di suicidialità (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raccomandazioni generali per il dosaggio di Lamictal in gruppi di pazienti particolari.

Donne che assumono contraccettivi ormonali.

L'assunzione della combinazione etinilestradiolo/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta il clearance di lamotrigina di circa due volte, determinando una riduzione dei livelli di lamotrigina. Dopo la titolazione, potrebbe essere necessario utilizzare dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per raggiungere la massima risposta terapeutica. Durante la settimana in cui il contraccettivo non viene assunto, si osserva un raddoppio dei livelli di lamotrigina. Non si escludono reazioni avverse dose-dipendenti. Pertanto, si dovrebbe considerare l'uso di metodi contraccettivi che non prevedano una settimana di sospensione come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON assumono induttori della glucuronizzazione.

La dose di mantenimento di lamotrigina deve generalmente essere raddoppiata (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda che la dose di lamotrigina aumenti di 50–100 mg/giorno ogni settimana a partire dall’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali, in base alla risposta clinica individuale. L’aumento della dose non dovrebbe superare questo livello, a meno che la risposta clinica al trattamento non richieda un superamento.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. In caso di necessità, la dose deve essere adattata. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali con una settimana di sospensione (settimana senza assunzione di compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero deve essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di assunzione delle compresse. Si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare contraccettivi che non prevedano una settimana di sospensione come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sospensione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON assumono farmaci che inducono la glucuronizzazione della lamotrigina.

La dose di mantenimento di lamotrigina deve generalmente essere ridotta del 50% (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50–100 mg a settimana (non più del 25% della dose giornaliera totale a settimana) nell’arco di 3 settimane, salvo diversa indicazione basata sulla risposta clinica individuale.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero del sangue prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Nelle donne che desiderano sospendere l’assunzione di contraccettivi ormonali con una settimana di sospensione (settimana senza assunzione di compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero del sangue deve essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di assunzione delle compresse. I campioni per la valutazione del livello di lamotrigina dopo la sospensione definitiva del contraccettivo non devono essere raccolti durante la prima settimana successiva alla sospensione.

Inizio della terapia con lamotrigina in donne che già assumono contraccettivi ormonali.

L’aumento della dose deve seguire le raccomandazioni relative alla dose standard riportate nelle tabelle.

Inizio e sospensione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e che assumono INDUTTORI della glucuronizzazione della lamotrigina.

Non è necessario modificare la dose di mantenimento raccomandata di lamotrigina.

Associazione con atazanavir/ritonavir.

Non è necessario modificare la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunta alla terapia con atazanavir/ritonavir.

Nei pazienti che già assumono una dose di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina all’aggiunta di atazanavir/ritonavir, e ridurla alla sospensione di atazanavir/ritonavir.

Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma sanguigno deve essere effettuato prima e entro 2 settimane dall’inizio o dalla sospensione di atazanavir/ritonavir per determinare la necessità di un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione con lopinavir/ritonavir.

Non è necessario modificare la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunta alla terapia con lopinavir/ritonavir.

Nei pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina all’aggiunta di lopinavir/ritonavir, e ridurla alla sospensione di lopinavir/ritonavir. Il monitoraggio di lamotrigina nel plasma deve essere effettuato prima e entro 2 settimane dall’inizio o dalla sospensione di lopinavir/ritonavir per determinare la necessità di un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (65 anni e oltre).

Non è necessario modificare la dose del medicinale secondo lo schema raccomandato.

La farmacocinetica di lamotrigina in questo gruppo d’età non differisce significativamente da quella nei pazienti adulti di età inferiore a 65 anni.

Insufficienza renale.

Va usata cautela nell’uso di Lamictal nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina deve essere stabilita in base ai farmaci concomitanti prescritti; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con compromissione renale significativa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica.

La dose iniziale, la dose di titolazione e la dose di mantenimento devono essere ridotte di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). La dose di titolazione e quella di mantenimento devono essere aggiustate in base alla risposta clinica.

Bambini.

L’efficacia di lamotrigina come monoterapia nei bambini di età inferiore a 2 anni o come terapia aggiuntiva nei bambini di età inferiore a 1 mese non è stata studiata. L’efficacia e la sicurezza di lamotrigina come terapia aggiuntiva per crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state stabilite. Pertanto, il medicinale non è raccomandato per l’uso in questa fascia d’età.

Lamotrigina non è indicato per l’uso nei bambini (fino a 18 anni) con disturbo bipolare poiché l’efficacia del farmaco non è stata dimostrata e a causa del rischio aumentato di ideazione suicidaria (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sovradosaggio.

Sintomi e segni

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con dosi assunte da 10 a 20 volte superiori alle dosi terapeutiche massime), inclusi casi fatali. I sintomi del sovradosaggio comprendevano atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, crisi epilettiche gravi e coma. È stato inoltre riportato allargamento del complesso QRS (ritardo nella conduzione intraventricolare). Un allargamento del complesso QRS superiore a 100 ms può essere associato a una tossicità più grave.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato e deve ricevere un’adeguata terapia di supporto. Se necessario, deve essere effettuata una terapia mirata a ridurre l’assorbimento (carbone attivo). Il trattamento successivo deve essere condotto in base alle indicazioni cliniche, considerando l’eventuale impatto sulla conduzione cardiaca (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’uso di terapia lipidica endovenosa può essere considerato per il trattamento della cardiotoxicità che non risponde adeguatamente al bicarbonato di sodio. Non vi è esperienza sull’uso dell’emodialisi per il trattamento del sovradosaggio. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% di lamotrigina è stato eliminato durante una sessione di emodialisi di 4 ore (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati noti associati al trattamento dell'epilessia e dei disturbi bipolari, derivanti dai dati degli studi clinici controllati e da altre esperienze cliniche, sono riportati nella tabella seguente. La frequenza degli effetti è stata determinata negli studi clinici controllati [monoterapia per l'epilessia (indicata con †) e per il disturbo bipolare (indicata con §)]. Se la frequenza differisce tra i dati clinici provenienti dagli studi sull'epilessia e quelli sul disturbo bipolare, viene indicata la frequenza più bassa. In assenza di dati provenienti da studi clinici controllati, la frequenza è stata stabilita in base ad altre esperienze cliniche.

Categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Apparati e sistemi	Reazioni avverse	Frequenza
Disturbi del sistema emolinfopoietico	Alterazioni ematologiche1, comprese neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi Linfogistiocitosi emofagocitaria (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») Igammaglobulinemia Linfadenopatia1 Pseudolinfoma cutaneo	Molto raro Molto raro Molto raro Non noto Non noto
Disturbi del sistema immunitario	Sindrome da ipersensibilità2 (inclusi sintomi quali febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche ed epatiche, coagulazione intravasale disseminata, insufficienza multiorgano)	Molto raro
Disturbi psichici	Agressività, irritabilità Confusione mentale, allucinazioni, tic Incubi Tic (motori e/o fonici)	Comune Molto raro Non noto Non noto
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea§ Sonnolenza†§, capogiri†§, tremore†, insonnia†, stato d'ansia§ Atassia† Nistagmo† Instabilità, disturbi del movimento, peggioramento del morbo di Parkinson3, effetti extrapiramidali, coreoatetosi†, aumento della frequenza delle crisi Meningite asettica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)	Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Raro
Disturbi della vista	Diplopia†, visione offuscata† Congiuntivite	Non comune Raro
Disturbi del sistema gastrointestinale	Nausea†, vomito†, diarrea†, secchezza della bocca§	Comune
Disturbi epatici e delle vie biliari	Insufficienza epatica, disfunzione epatica4, aumento degli indici di funzionalità epatica	Molto raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea5†§ Alopecia Sindrome di Stevens-Johnson§ Necrolisi epidermica tossica Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)	Molto comune Non comune Raro Molto raro Molto raro
Disturbi del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia§ Reazioni tipo lupus	Comune Molto raro
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Stanchezza†, dolore§, dolore alla schiena§	Comune

1 Le alterazioni ematologiche e la linfadenopatia possono essere correlate o non correlate al sindrome da ipersensibilità (vedi "Disturbi del sistema immunitario").

2 È stato segnalato anche un rash cutaneo come parte del sindrome da ipersensibilità, accompagnato da vari sintomi sistemici, inclusi febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematologiche e disfunzione epatica. Il sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, in casi isolati, può portare a coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio, febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di rash cutaneo. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente valutato e, in assenza di altre cause, il trattamento con Lamictal deve essere interrotto.

3 Queste reazioni sono state osservate nella pratica clinica in altre condizioni cliniche.

È stato osservato che lamotrigina può peggiorare i sintomi del parkinsonismo in pazienti con malattia di Parkinson; inoltre, ci sono segnalazioni isolate di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza tale condizione.

4 La disfunzione epatica è generalmente associata alle reazioni da ipersensibilità, ma sono stati descritti casi isolati senza sintomi evidenti di ipersensibilità.

5 Negli studi clinici su adulti, il rash cutaneo è stato osservato nell’8–12% dei pazienti trattati con lamotrigina e nel 5–6% dei pazienti trattati con placebo. Il rash cutaneo è stato la causa di interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti. Il rash era di tipo maculopapulare, si manifestava più frequentemente entro otto settimane dall’inizio del trattamento e scompariva dopo l’interruzione di Lamictal (vedi sezione "Particolari avvertenze ed istruzioni particolari di impiego"). Sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee potenzialmente letali, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Sebbene la maggior parte dei pazienti si riprenda dopo l’interruzione della lamotrigina, in alcuni pazienti possono rimanere cicatrici permanenti; in casi rari, tali sindromi hanno portato alla morte (vedi sezione "Particolari avvertenze ed istruzioni particolari di impiego").

Il rischio generale di sviluppare un rash cutaneo è chiaramente strettamente correlato a:

• dosi iniziali elevate di lamotrigina e superamento delle dosi raccomandate nello schema di aumento posologico durante la terapia con lamotrigina (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia");

• somministrazione concomitante di valproato (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

È stato inoltre segnalato che il rash cutaneo può far parte del sindrome da ipersensibilità, accompagnato da vari sintomi sistemici (vedi "Disturbi del sistema immunitario").

Sono state segnalate riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in trattamento a lungo termine con lamotrigina. Il meccanismo d’azione della lamotrigina sul metabolismo osseo non è stato definito.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale.

Confezionamento.

Compresse da 25 mg in flaconi da 30 compresse.

Compresse da 100 mg o 150 mg in flaconi da 60 compresse.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Pharmascience Inc.

Indirizzo del produttore e sede operativa

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.