Koripren 10 mg/10 mg

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KORIPREN 10 mg/10 mg (CORIPREN 10 mg/10 mg)

Skład:

Substancje czynne: enalapril; lercanidipine;

1 tabletka zawiera enalaprila malean 10 mg (odpowiada 7,64 mg enalaprila) oraz lercanidyponu chlorowodorku 10 mg (odpowiada 9,44 mg lercanidyponu);

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól glikolu krochmalu (typ A), povidon (K 30), węglan sodu wodorotlenek, stearyna magnezu; powłoka: proszek do powłoki białej 02F29056;

zawartość proszku do powłoki białej 02F29056: hipromeloza 5cP (E 646), dwutlenek tytanu (E 171), talk, makrogol 6000.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych: enalapril i lercanidipina.

Kod ATC C09BB02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Koripren 10 mg/10 mg to stała kombinacja inhibitora ACE (enalaprylu 10 mg) i blokera kanałów wapniowych (lerkanidydynu 10 mg), dwóch substancji przeciwhypotensyjnych o uzupełniających mechanizmach działania, stosowanych w celu kontrolowania ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

W trakcie badań klinicznych wykazano, że obniżenie ciśnienia skurczowego było bardziej znaczące po zastosowaniu stałej kombinacji enalaprylu i lerkanidydynu niż po zastosowaniu leku monoterapeutycznego. Różnica wyniosła 5,4 mm Hg.

W trakcie badań klinicznych wykazano, że obniżenie ciśnienia rozkurczowego było bardziej znaczące po zastosowaniu stałej kombinacji enalaprylu i lerkanidydynu niż po zastosowaniu leku monoterapeutycznego. Różnica wyniosła 2,8 mm Hg.

Enalaprylu maleinian to sól kwasu maleinowego i enalaprylu, pochodnej dwóch aminokwasów – L-alaninowego i L-pirolidyno-α-karbo-nowego. Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) jest peptydylopeptydazą katalizującą przekształcanie angiotensyny I w działający zwężająco naczynia angiotensynę II. Po wchłonięciu enalapryl ulega hydrolizie do enalaprylatu, który hamuje ACE. Inhibicja ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II we krwi, co powoduje wzrost aktywności reniny we krwi (w wyniku usunięcia negatywnej sprzężonej zwrotnej regulacji wydzielania reniny) oraz obniżenie wydzielania aldosteronu. Ponieważ ACE jest identyczne z kinazą II, enalapryl może również hamować degradację bradykininy, silnego peptydu rozszerzającego naczynia. Jednak rola tego mechanizmu w efektach terapeutycznych enalaprylu nie jest jeszcze w pełni poznana.

Chociaż głównym mechanizmem, za pomocą którego enalapryl obniża ciśnienie tętnicze, uważa się supresję układu renyna-angiotensyna-aldosteron, enalapryl wykazuje działanie hipotensyjne nawet u pacjentów z niskimi poziomami reniny. Enalapryl obniża ciśnienie tętnicze bez istotnego zwiększania częstości skurczów serca u chorych z nadciśnieniem tętniczym zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Objawowe hipotensja ortostatyczna jest rzadkim zjawiskiem. U niektórych pacjentów może być wymagane kilka tygodni leczenia, aby osiągnąć optymalną kontrolę ciśnienia tętniczego. Nagłe odstawienie enalaprylu nie prowadzi do szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego.

Efektywne hamowanie aktywności ACE występuje zazwyczaj 2–4 godziny po jednorazowym doustnym podaniu dawki enalaprylu. Początek działania hipotensyjnego obserwuje się zazwyczaj po godzinie, z maksymalnym obniżeniem ciśnienia tętniczego po 4–6 godzinach od podania. Czas trwania działania zależy od dawki, ale przy zalecanych dawkach efekty hipotensyjne i hemodynamiczne trwają co najmniej 24 godziny.

W badaniach hemodynamicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym obniżenie ciśnienia tętniczego wiązało się ze zmniejszeniem oporu obwodowego naczyń krwionośnych, z jednoczesnym wzrostem rzutu serca i nieznacznym przyspieszeniem rytmu serca lub bez niego. Po podaniu enalaprylu wzrasta przepływ krwi przez nerki, natomiast szybkość filtracji kłębuszkowej pozostaje bez zmian. Nie obserwuje się objawów zatrzymania sodu lub wody. Jednak u pacjentów z niską szybkością filtracji kłębuszkowej przed leczeniem szybkość filtracji kłębuszkowej zazwyczaj wzrasta.

Po podaniu enalaprylu w krótkoterminowych badaniach u chorych na cukrzycę oraz u pacjentów bez cukrzycy z chorobą nerek obserwowano obniżenie albuminurii oraz wydalania IgG i całkowitego białka z moczem.

Nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Lerkanidydyn to antagonistyczny wapń z grupy dihydropirydyn, który hamuje wnikanie wapnia przez błonę komórkową do mięśnia sercowego i mięśni gładkich. Mechanizm działania hipotensyjnego opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczowym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia ogólnego oporu obwodowego. Pomimo krótkiego czasu połowicznej eliminacji, lerkanidydyn wykazuje przedłużone działanie hipotensyjne dzięki wysokiemu współczynnikowi podziału błonowego i nie wykazuje negatywnych efektów miotropowych ze względu na wysoką selektywność naczyniową.

Ponieważ rozszerzanie naczyń wywołane przez lerkanidydyn rozpoczyna się stopniowo, ostra hipotensja tętnicza z odruchową tachykardią rzadko występuje u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Podobnie jak w przypadku innych asymetrycznych 1,4-dihydropirydyn, działanie hipotensyjne lerkanidydynu jest przede wszystkim wynikiem działania jego (S)-enantomeru.

Farmakokinetyka.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu i lerkanidydynu.

Farmakokinetyka enalaprylu

Absorpcja. Enalapryl jest szybko wchłaniany; maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu jednej godziny. Stopień wchłaniania enalaprylu maleinianu po podaniu doustnym wynosi około 60%. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie enalaprylu.

Rozkład. Po wchłonięciu enalapryl jest szybko i szeroko hydrolizowany do enalaprylatu – silnego inhibitora ACE. Maksymalne stężenie enalaprylatu w surowicy osiągane jest 3–4 godziny po doustnym podaniu dawki enalaprylu maleinianu. Efektywny czas połowicznego wydalenia enalaprylatu po wielokrotnym podawaniu enalaprylu wynosi 11 godzin. U osób z prawidłową funkcją nerek stężenia enalaprylatu w surowicy osiągane są w stanie równowagi po 4 dniach leczenia.

W całym zakresie stężeń terapeutycznych 60% enalaprylatu wiąże się z białkami surowicy krwi.

Metabolizm: Oprócz przekształcenia do enalaprylatu, nie ma danych na temat istotnego metabolizmu enalaprylu.

Eliminacja. Wydalanie enalaprylatu odbywa się głównie przez nerki. Głównymi składnikami moczu są enalaprylat, stanowiący około 40% dawki, oraz enalapryl, który nie uległ przekształceniu lub metabolizmowi (około 20%).

Niewydolność nerek. Ekspozycja na enalapryl i enalaprylat jest zwiększona u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z umiarkowanym lub średnim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) stężenie równowagowe AUC enalaprylatu jest około dwa razy wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek po podaniu dawki 5 mg raz dziennie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) wartość AUC jest około 8 razy wyższa. Efektywny czas połowicznego wydalenia enalaprylatu po wielokrotnym podawaniu enalaprylu wydłuża się przy takim stopniu niewydolności nerek, a czas osiągnięcia stężenia równowagi się wydłuża.

Enalaprylat może być usuwany z krwiobiegu podczas hemodializy. Klirens enalaprylatu podczas dializy wynosi 62 ml/min.

Farmakokinetyka lerkanidydynu

Absorpcja. Lerkanidydyn jest całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu około 1,5–3 godziny. Dwa enantiomery lerkanidydynu wykazują identyczne profile stężeń we krwi: czas osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi jest taki sam; zarówno maksymalne stężenie we krwi, jak i AUC, są średnio o 1,2 razy wyższe dla (S)-enantomeru. Czas połowicznej eliminacji dwóch enantomerów jest w zasadzie taki sam. In vivo nie obserwuje się wzajemnej konwersji dwóch enantomerów.

Ze względu na wyraźny metabolizm przy pierwszym przejściu, absolutna biodostępność doustnego lerkanidydynu podanego po posiłku wynosi około 10%. Jednak biodostępność przy podawaniu na czczo zdrowym ochotnikom spada do 1/3 powyższej wartości. Biodostępność lerkanidydynu po podaniu doustnym wzrasta 4-krotnie, gdy lek jest podawany nie później niż 2 godziny po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu. Dlatego lek należy podawać przed posiłkiem.

Rozkład. Rozkład z osocza do tkanek i narządów jest szybki i szeroki.

Wiązanie z białkami osocza przekracza 98%. Ponieważ poziom białek jest obniżony u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby, zawartość wolnych frakcji lerkanidydynu może być wyższa.

Metabolizm. Lerkanidydyn jest szeroko metabolizowany przez CYP3A4; żadne produkty metabolizmu nie są wykrywane w moczu ani kaле. Głównie lerkanidydyn przekształca się w metabolity nieaktywne, a około 50% dawki wydala się z moczem.

Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że lerkanidydyn wykazuje nieznaczne hamowanie dwóch enzymów CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach przekraczających maksymalne stężenie we krwi osiągane po dawce 20 mg odpowiednio 160 i 40 razy. Ponadto badania interakcji u ludzi wykazały, że lerkanidydyn nie modyfikuje stężeń plazmatycznych midazolamu (typowego substratu CYP3A4) ani metoprololu (typowego substratu CYP2D6). Dlatego oczekuje się, że stosowanie lerkanidydynu w dawkach terapeutycznych nie będzie prowadzić do hamowania biotransformacji leków metabolizowanych przez CYP3A4 lub CYP2D6.

Eliminacja. Eliminacja odbywa się głównie poprzez biotransformację.

Średni czas eliminacji końcowej wynosi według obliczeń 8–10 godzin. Ze względu na wysoką powinność do błon lipidowych aktywność terapeutyczna trwa przez 24 godziny. Po wielokrotnym podawaniu nie obserwuje się kumulacji.

Liniowość/nieliniowość. Po doustnym podaniu lerkanidydynu stężenie w osoczu nie jest wprost proporcjonalne do dawki (kinetyka nieliniowa). Po podaniu 10, 20 lub 40 mg stosunek maksymalnych stężeń w osoczu wynosił 1:3:8, a powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną stężenie–czas w osoczu – 1:4:18, co wskazuje na progresywną nasycenie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. W związku z tym biodostępność wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki.

Grupy specjalne pacjentów. Wykazano, że farmakokinetyka lerkanidydynu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby jest podobna do tej obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub pacjenci zależni od dializy wykazali wyższe stężenia leku (około 70%). U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby ogólna biodostępność lerkanidydynu prawdopodobnie wzrasta, ponieważ jest on metabolizowany głównie w wątrobie.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze pierwotne.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek inhibitor ACE lub dihydropirydynowy bloker kanałów wapniowych lub którykolwiek składnik tego leku.
• W wywiadzie występuje obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE.
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Przeszkoda odpływu z lewej komory.
• Nietolerowana niewydolność serca.
• Nietrwałe dławica piersiowa lub niedawny (w ciągu 1 miesiąca) zawał mięśnia sercowego.
• Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych dializę.
• Ciężka niewydolność wątroby.

Równoczesne stosowanie:

• silnych inhibitorów CYP3A4;
• cyklosporyny;
• grejpfruta lub soku grejpfrutowego.
  • Jednoczesne stosowanie z terapią sakubitrilem/walsartanem. Enalapryl nie powinien być stosowany wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrilu/walsartanu.
  • Jednoczesne stosowanie Koripren 10 mg/10 mg z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Efekt hipotensyjny Koripren może być wzmacniany przez inne leki obniżające ciśnienie tętnicze, takie jak środki moczopędne, β-blokery, α-blokery itp. Ponadto poniższe interakcje obserwowano przy stosowaniu jednego ze składników leku kombinowanego.

Enalaprylumaleat

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Inhibitory mTOR

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z rakacidotrylem, inhibitorami mTOR (np. z sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz wildagliptyniną może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) za pomocą jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, w tym hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu do stosowania jednego leku działającego na układ RAA.

Środki moczopędne zatrzymujące potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas

Zazwyczaj stężenie potasu w osoczu pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących enalapryl może wystąpić hiperkaliemia. Środki moczopędne zatrzymujące potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w osoczu. Konieczna jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak środek moczopędny zatrzymujący potas – amilorid. Dlatego kombinacja enalaprylu z powyższymi lekami nie jest zalecana. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy zachować ostrożność i często monitorować stężenie potasu w osoczu.

Cyklosporyna
Hiperkaliemia może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z cyklosporyną. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Heparyna
Hiperkaliemia może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z heparyną. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Środki moczopędne (środki tiazydowe lub pętlowe)

Stosowanie wysokich dawek środków moczopędnych na początku przyjmowania enalaprylu może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej i ryzyka wystąpienia hipotensji. Efekty hipotensyjne można zmniejszyć poprzez przerwanie przyjmowania środka moczopędnego, zwiększenie spożycia wody lub soli lub stosowanie niskich dawek enalaprylu.

Inne leki przeciwhypotensyjne

Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie hipotensyjne enalaprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może prowadzić do jeszcze większego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Lit
Podczas jednoczesnego stosowania leków litu z inhibitorami ACE obserwowano odwracalny wzrost stężenia litu w osoczu i jego toksyczność. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych z inhibitorami ACE może prowadzić do podwyższenia stężenia litu i zwiększenia ryzyka toksyczności litu. Jednoczesne stosowanie enalaprylu z litem nie jest zalecane, ale jeśli taka kombinacja okaże się konieczna, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne / leki przeciwpsychotyczne / środki znieczulające / narkotyki

Jednoczesne stosowanie niektórych środków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2)

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), mogą zmniejszać działanie środków moczopędnych i innych leków przeciwhypotensyjnych. Dlatego działanie przeciwhypotensyjne antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE może być osłabione przez NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX-2.

Jednoczesne stosowanie NLPZ (w tym inhibitorów COX-2) i antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE powoduje efekt addytywny na podniesienie stężenia potasu w osoczu i może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne. Rzadko może wystąpić ostra niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (np. u osób starszych lub pacjentów z objawami odwodnienia, w tym w wyniku terapii diuretykami). W związku z tym kombinację tych leków u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek należy przepisywać z dużą ostrożnością. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, a także należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej i okresowo w trakcie leczenia.

Leki złote

Rzadko u pacjentów otrzymujących dożylne leki zawierające złoto (sód aurotiomalan) i jednoczesną terapię inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, występują reakcje nitrytoidowe (objawy obejmują zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensję).

Simpatomimetyki
Simpatomimetyki mogą zmniejszać działanie przeciwhypotensyjne inhibitorów ACE.
Leki przeciwcukrzycowe

Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może prowadzić do wzmocnienia działania obniżającego poziom glukozy z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Alkohol
Alkohol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Kwas acetylosalicylowy, leki tromboliczne i β-blokery

Enalapryl można bezpiecznie stosować jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami trombolicznymi i β-blokerami.

Lerkanydypina

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie

Inhibitory CYP3A4

Wiadomo, że lerkanydypina jest metabolizowana przez enzym CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie inhibitorów i induktorów CYP3A4 może wpływać na metabolizm i wydalanie lerkanydypiny.

Badanie interakcji z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, wykazało istotne zwiększenie stężenia lerkanydypiny w osoczu (15-krotne zwiększenie pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) leku i 8-krotne zwiększenie Cmax eutomery S-lerkanydypiny).

Należy unikać jednoczesnego stosowania lerkanydypiny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem, erytromycyną, troleandomycyną).

Cyklosporyna
Podczas jednoczesnego stosowania lerkanydypiny i cyklosporyny obserwowano zwiększenie stężenia obu leków w osoczu. Badanie przeprowadzone u zdrowych młodych ochotników nie wykazało żadnych zmian stężenia lerkanydypiny w osoczu po podaniu cyklosporyny 3 godziny po zastosowaniu lerkanydypiny, ale wskaźnik AUC cyklosporyny zwiększył się o 27%. Jednak jednoczesne stosowanie lerkanydypiny z cyklosporyną spowodowało 3-krotne zwiększenie stężenia lerkanydypiny w osoczu i zwiększenie AUC cyklosporyny o 21%.

Cyklosporyna i lerkanydypina nie powinny być stosowane jednocześnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Grejpfrut lub sok grejpfrutowy

Podobnie jak w przypadku innych dihydropirydyn, metabolizm lerkanydypiny może być hamowany przez sok grejpfrutowy, co prowadzi do zwiększenia jego dostępności systemowej i, jako konsekwencji, nasilenia działania hipotensyjnego.

Lerkanydypinę nie należy przyjmować razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Induktory CYP3A4

Stosowanie lerkanydypiny jednocześnie z induktorami CYP3A4, takimi jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina, karbamazepina) i ryfampicyna, wymaga ostrożności, ponieważ działanie przeciwhypotensyjne lerkanydypiny może być wówczas osłabione. Dlatego ciśnienie tętnicze należy kontrolować częściej niż zwykle.

Alkohol
Należy unikać spożycia alkoholu, ponieważ może on nasilać działanie przeciwhypotensyjnych leków rozszerzających naczynia.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania, w tym doboru dawki

Substraty CYP3A4

Należy ostrożnie przepisywać jednoczesne stosowanie lerkanydypiny z innymi substratami CYP3A4, takimi jak terfenadyna, astemizol, leki przeciwarytmiczne klasy III, np. amiodaron, chinidyna, sotalol.

Midazolam
U starszych ochotników jednoczesne doustne przyjmowanie 20 mg lerkanydypiny i midazolamu prowadziło do nasilenia absorpcji lerkanydypiny (około 40%) i spowolnienia jej absorpcji (Tmax zwiększył się z 1,75 do 3 godzin). Nie zaobserwowano żadnych zmian stężenia midazolamu.

Metoprolol
Gdy lerkanydypinę stosowano razem z metoprololem – β-blokerem, który jest głównie wydalany przez wątrobę, biodostępność metoprololu nie zmieniała się, natomiast biodostępność lerkanydypiny zmniejszała się o 50%. Ten efekt może wynikać ze zmniejszenia przepływu krwi przez wątrobę wywołanego przez β-blokery, a zatem może występować przy stosowaniu innych leków tej klasy. Jednak lerkanydypinę można bezpiecznie stosować jednocześnie z β-blokerami, ale konieczny jest dobór dawki.

Digoksyna
Jednoczesne przyjmowanie 20 mg lerkanydypiny u pacjentów długoterminowo leczonych β-metylodigoksyną nie wykazało żadnych oznak interakcji farmakokinetycznej. Jednak u zdrowych ochotników zaobserwowano średnie zwiększenie Cmax digoksyny o 33%, natomiast AUC i klirens nerkowy nie uległy istotnym zmianom. W przypadku jednoczesnego przyjmowania digoksyny należy dokładnie monitorować objawy kliniczne toksyczności digoksyny.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Fluoksetyna
W badaniu interakcji z fluoksetyną (inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4), przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników w wieku 65 ± 7 lat (średnia wartość ± SD), nie wykazano klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki lerkanydypiny.

Cymetydyna
Jednoczesne stosowanie cymetydyny w dawce 800 mg dziennie nie powoduje istotnych zmian stężenia lerkanydypiny w osoczu, jednak przy przyjmowaniu wyższych dawek należy zachować ostrożność, ponieważ biodostępność lerkanydypiny i działanie hipotensyjne lerkanydypiny mogą wzrastać.

Simwastatyna
Gdy lerkanydypinę w dawce 20 mg stosowano wielokrotnie jednocześnie z simwastatyną w dawce 40 mg, AUC lerkanydypiny nie zmieniała się istotnie, natomiast AUC simwastatyny zwiększyła się o 56%, a jej głównego aktywnego metabolitu (kwasu β-hydroksykwasowego) – o 28%. Mało prawdopodobne, aby takie zmiany miały znaczenie kliniczne. Nie oczekuje się interakcji, jeśli lerkanydypinę przyjmuje się rano, a simwastatynę – wieczorem, zgodnie z zaleceniami dla tego leku.

Warfaryna
Jednoczesne stosowanie 20 mg lerkanydypiny na czczo u zdrowych ochotników nie zmieniało farmakokinetyki warfaryny.

Środki moczopędne i inhibitory ACE

Lerkanydypinę można bezpiecznie stosować z lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE.

Inne leki wpływające na ciśnienie tętnicze

Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwhypotensyjnych, możliwe jest nasilenie działania hipotensyjnego przy stosowaniu lerkanydypiny z innymi lekami wpływającymi na ciśnienie tętnicze, takimi jak alfa-blokery stosowane w leczeniu objawów układu moczowego, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki. Zmniejszenie działania hipotensyjnego może występować przy jednoczesnym stosowaniu z kortykosteroidami.

Dzieci

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Hipotensja objawowa.

U pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym hipotensja objawowa jest rzadkim zjawiskiem. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych enalaprylem hipotensja objawowa występuje częściej, jeśli mają zmniejszoną objętość krwi krążącej, np. w wyniku stosowania diuretyków, diety bezsolennej, dializy, biegunki lub wymiotów. U pacjentów z niewydolnością serca (z towarzyszącą lub bez niewydolności nerek) obserwowano hipotensję objawową. Hipotensja objawowa może wystąpić u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek diuretyków pętlowych, hiponatremii lub niewydolności nerek o charakterze czynnościowym. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod kontrolą lekarza, a pacjenci powinni ściśle przestrzegać zaleceń leczenia za każdym razem, gdy zmienia się dawkę enalaprylu i/lub leków moczopędnych. Podobne ostrzeżenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyń mózgowych, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach, a w razie potrzeby podać wlew dożylny roztwór izotoniczny. Przejściowa reakcja hipotensyjna nie stanowi przeciwwskazania do dalszego stosowania leku w odpowiedniej dawce. Leczenie może być kontynuowane bez powikłań po przywróceniu objętości cieczy w organizmie i wzroście ciśnienia krwi. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym przyjmowanie enalaprylu może powodować dodatkowe obniżenie ogólnego ciśnienia tętniczego. Ten efekt może być przewidywalny i zazwyczaj nie stanowi powodu do odstawienia leku. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie leków moczopędnych i/lub enalaprylu.

Zespół słabości węzła zatokowego.

Lerkaniydypina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z zespołem słabości węzła zatokowego (jeśli nie wszczepiono stymulatora serca).

Niewydolność lewej komory.

Mimo że w kontrolowanych badaniach hemodynamiki nie zaobserwowano pogorszenia funkcji komory, lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością lewej komory.

Choroba niedokrwienna serca.

Istnieje prawdopodobieństwo, że stosowanie niektórych krótkodziałających dihydropirydyn może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Choć lerkaniydypina należy do leków o przedłużonym działaniu, należy stosować ją z ostrożnością u tych pacjentów. Rzadko stosowanie niektórych dihydropirydyn może powodować ból za mostkiem lub dławicę. Bardzo rzadko pacjenci z istniejącą wcześniej dławicą mogą odczuwać zwiększenie częstości, długości trwania lub nasilenia napadów. Możliwe są pojedyncze przypadki zawału mięśnia sercowego.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy przepisywaniu enalaprylu pacjentom z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Stałe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy krwi podczas leczenia enalaprylem jest częścią opieki medycznej dla tych pacjentów. Doniesienia o niewydolności nerek związanej ze stosowaniem enalaprylu dotyczyły głównie pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z podstawowym schorzeniem nerek, w tym zwężeniem tętnicy nerkowej. W przypadku wczesnej diagnostyki i odpowiedniego leczenia niewydolność nerek spowodowana stosowaniem enalaprylu jest zazwyczaj odwracalna. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszego schorzenia nerek połączenie enalaprylu z lekiem moczopędnym może spowodować wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. Może być konieczne zmniejszenie dawki enalaprylu i/lub odstawienie leku moczopędnego. W takich przypadkach należy wziąć pod uwagę możliwość zwężenia tętnicy nerkowej.

Hipertensja reninowa.

Pacjenci z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki są szczególnie narażeni na rozwój hipotensji tętniczej lub niewydolności nerek podczas terapii inhibitorem ACE. Zaburzenia funkcji nerek mogą wystąpić już przy minimalnych zmianach stężenia kreatyniny w surowicy krwi. U tych pacjentów terapię należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza, od niskich dawek, z ostrożnym ich dozowaniem i monitorowaniem funkcji nerek.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia w stosowaniu lerkaniydypiny lub enalaprylu u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki. W związku z tym leczenie tych pacjentów lekiem Koripren nie jest zalecane.

Niewydolność wątroby.

Hipotensyjne działanie lerkaniydypiny może być nasilone u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby. Rzadko podczas leczenia inhibitorami ACE obserwowano zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestatycznej lub zapalenia wątroby i postępujący do szybko postępującego martwiczo-zapalnego zapalenia wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których rozwinęła się żółtaczka lub znacznie wzrosły enzymy wątrobowe podczas stosowania inhibitorów ACE, należy odstawić inhibitory ACE i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Dializa otrzewnowa.

Stosowanie lerkaniydypiny wiąże się z rozwojem zmętnienia wydzieliny otrzewnowej u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej. Zmętnienie jest spowodowane zwiększoną koncentracją trójglicerydów w wydzielince otrzewnowej. Choć mechanizm jest nieznany, ten efekt ma tendencję do ustępowania krótko po odstawieniu lerkaniydypiny. Ten związek należy wziąć pod uwagę, aby uniknąć sytuacji, w której zmętnienie wydzieliny otrzewnowej może być błędnie rozpoznane jako zakaźny zapalenie otrzewnej, co może prowadzić do niepotrzebnej hospitalizacji i empirycznego leczenia antybiotykami.

Neutropenia / agranulocytoza.

Podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, u pacjentów obserwowano neutropenię/agranulocytozę, trombocytopenię i anemię. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez szczególnych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Enalapryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyniową, podczas terapii immunosupresyjnej, leczenia allopurynolem, prokainamidem lub przy obecności kilku z tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje zaburzenie funkcji nerek. U części z tych pacjentów obserwowano poważne infekcje, które rzadko nie odpowiadały na intensywne leczenie antybiotykami. Przy stosowaniu enalaprylu u tych pacjentów zaleca się regularne monitorowanie wzoru krwi białej, a pacjentów należy poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Zwiększona wrażliwość / obrzęk naczynioruchowy.

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego (obrzęk Quinckego) z rozprzestrzenieniem się na twarz, kończyny, wargi, język, struny głosowe i/lub krtanię u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym enalaprylem. Może się to zdarzyć w dowolnym czasie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić enalapryl. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą do czasu wypisania ze szpitala, aby upewnić się, że objawy całkowicie ustąpiły. Nawet jeśli wystąpi obrzęk tylko języka bez objawów oddechowych, pacjenci mogą wymagać długotrwałej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może okazać się niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano śmiertelne przypadki obrzęku naczynioruchowego, w tym obrzęku krtani lub języka. Pacjenci z obrzękiem języka, strun głosowych lub krtani mogą doświadczyć obturacji dróg oddechowych, szczególnie jeśli w wywiadzie była operacja dróg oddechowych.

Jeśli obrzęk języka, strun głosowych lub krtani może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, należy natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (od 0,3 ml do 0,5 ml) i/lub podjąć działania zapewniające dopływ powietrza do dróg oddechowych. Według doniesień, przy stosowaniu inhibitorów ACE częstość występowania obrzęku Quinckego u pacjentów rasy czarnoskórej jest znacznie wyższa niż u pacjentów innych ras. U pacjentów, u których w wywiadzie występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany ze stosowaniem inhibitora ACE, ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitora ACE może być znacznie większe.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrylem/walsartanem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce enalaprylu. Leczenie enalaprylem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrylu/walsartanu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (syrolumycyny, ewerolimusu, temsirymycyny) i wildagliptyny może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. dróg oddechowych lub języka, z lub bez zaburzeń funkcji oddechowej). Pacjenci, którzy już stosują inhibitory ACE, powinni z ostrożnością rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrolumycyną, ewerolimusem, temsirymycyną) i wildagliptyną.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji jadem owadów.

Rzadko występują zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensytyzacyjnej przeciw jadom owadów i jednoczesnego stosowania inhibitora ACE. Tych reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą desensytyzacją.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy LDL.

Rzadko występują zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z zastosowaniem siarczanu dekstranu i jednoczesnego stosowania inhibitora ACE. Tych reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferesą.

Hipoglikemia.

W pierwszym miesiącu leczenia inhibitorami ACE u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki obniżające stężenie glukozy lub insulinę należy dokładnie monitorować poziom cukru we krwi.

Kaszel.

Stosowanie inhibitorów ACE może powodować kaszel. Zazwyczaj jest to kaszel niemucznikowy i trwały, który ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany przez inhibitor ACE należy również wziąć pod uwagę w różnicowaniu przyczyn kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie.

Podczas poważnych zabiegów chirurgicznych lub znieczulenia z zastosowaniem środków obniżających ciśnienie tętnicze enalapryl hamuje tworzenie angiotensyny II, co może prowadzić do kompensacyjnej sekrecji reniny. Jeśli hipotensja tętnicza rozwija się w wyniku tego mechanizmu, można ją skorygować fizycznym zwiększeniem objętości krwi krążącej.

Potas surowicy.

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ ich działanie hamuje wydzielanie aldosteronu. Efekt ten jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli), moczopędne zatrzymujące potas, trimetoprim lub kotrimoksazol (znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol), a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Moczopędne zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, a stężenie potasu i funkcję nerek w surowicy krwi należy monitorować.

Lit.

Połączenie litu i enalaprylu zazwyczaj nie jest zalecane.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Istnieją dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym podwójna blokada za pomocą inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana. Jeśli stosowanie tych kombinacji jest uznawane za absolutnie konieczne, takie leczenie należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy ścisłym monitorowaniu czynności nerek, ciśnienia tętniczego i poziomu elektrolitów. Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane z aliskirenem u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Induktory CYP3A4.

Induktory CYP3A4, takie jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina, karbamazepina) i ryfampicyna, mogą obniżać stężenie lerkaniydypiny w surowicy krwi, wskutek czego skuteczność leku może być niższa niż oczekiwano.

Różnice etniczne.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, enalapryl jest bez wątpienia mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnoskórej w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej, prawdopodobnie ze względu na poziom reniny w osoczu, który u pacjentów rasy czarnoskórej z nadciśnieniem tętniczym jest często znacznie niższy.

Alkohol.

Należy unikać przyjmowania alkoholu, ponieważ taka kombinacja może nasilać działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze o działaniu rozszerzającym naczynia.

Laktoza.

Preparat zawiera laktozę. Pacjentom z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy przepisywać Koriprenu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Enalapryl.

Stosowanie inhibitorów ACE (enalapryl) nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie inhibitorów ACE (enalapryl) jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego związanego ze stosowaniem inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zastąpić terapię inhibitorami ACE terapią alternatywnymi lekami przeciwhypertensyjnymi, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy terapia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną. Po rozpoznaniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywnymi lekami.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży jest toksyczne dla płodu (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i dla noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). U matki może rozwinąć się małowodzie, prawdopodobnie jako przejaw zmniejszonej czynności nerek płodu, co może prowadzić do kurczów kończyn, deformacji czaszki i niedorozwoju płuc. W przypadku stosowania inhibitora ACE w II trymestrze ciąży należy wykonać badanie ultrasonograficzne pacjentek w celu oceny czynności nerek i stanu kości czaszki płodu. Noworodki matek przyjmujących inhibitory ACE należy obserwować pod kątem hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lerkaniydypina.

Brak danych dotyczących stosowania lerkaniydypiny u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono efektów teratogennych lerkaniydypiny, jednakże efekty te występowały pod wpływem innych związków dihydropirydynowych.

Lerkaniydypina nie jest zalecana w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym nie stosującym skutecznej antykoncepcji.

Kombinacja enalaprylu i lerkaniydypiny.

Brak wystarczających lub brak danych dotyczących stosowania maleinianu enalaprylu/hydrochlorowku lerkaniydypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności rozrodczej są niewystarczające.

Koripren nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży ani u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciąża podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dopuszczonym do stosowania w ciąży.

Karmienie piersią.

Enalapryl.

Ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują, że enalapryl występuje w mleku matki w bardzo niskim stężeniu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Choć niskie stężenia inhibitorów ACE nie mają znaczenia klinicznego, ze względu na hipotetyczne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u noworodków (wpływ na układ sercowo-naczyniowy i czynność nerek) oraz z powodu braku doświadczenia w klinicznym stosowaniu leku Koripren, nie zaleca się leczenia enalaprylem u matek karmiących piersią noworodków lub niemowląt w pierwszych tygodniach życia. Karmienie piersią starszego niemowlęcia pozwala na stosowanie leku Koripren przez matkę tylko w razie konieczności i pod warunkiem medycznego monitorowania stanu niemowlęcia pod kątem działań niepożądanych.

Lerkaniydypina.

Brak danych dotyczących wydzielania lerkaniydypiny z mlekiem matki, ale nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt. Dlatego lerkaniydypina nie powinna być stosowana podczas karmienia piersią.

Kombinacja enalaprylu i lerkaniydypiny.

Koripren nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność.

Zgłaszano przypadki występowania odwracalnych zmian biochemicznych w główce plemnika u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych, które mogą negatywnie wpływać na zapłodnienie. W przypadku powtarzających się nieudanych prób zapłodnienia in vitro oraz braku innych wyjaśnień należy wziąć pod uwagę możliwość, że przyczyną tych niepowodzeń mogło być stosowanie blokerów kanałów wapniowych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Wpływ Koriprenu i jego składników na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami jest niewielki. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, osłabienia, zmęczenia i rzadko – senności.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane przez stosowanie 10 mg lerkanidydipiny jako monoterapii, mogą zwiększyć dawkę lerkanidydipiny do 20 mg lub przejść na stosowanie leku w postaci stałej kombinacji substancji czynnych Koripren 10 mg/10 mg.

Może być zalecane indywidualne dobrać dawkę. Można również rozważyć przejście z monoterapii na stałą kombinację, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

Tabletki stosuje się doustnie, zalecana dawka to 1 tabletka 1 raz dziennie.

Lek należy przyjmować przeważnie rano, co najmniej 15 minut przed śniadaniem. Nie należy zapijać tego leku sokiem z grejpfruta.

Pacjenci w podeszłym wieku. Leczenie pacjentów zależy od stanu funkcji nerek.

Dawkowanie w niewydolności nerek: Koripren 10 mg/10 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. Na początku leczenia należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym niedostatecznością nerek.

Dawkowanie w niewydolności wątroby. Koripren 10 mg/10 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Na początku leczenia należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym niedostatecznością wątroby.

• Dzieci.*

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Koriprenu w leczeniu dzieci. Leku nie stosuje się w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

W okresie po rejestracji zaobserwowano przypadki celowego przedawkowania enalaprylu/lerkanidydipiny dawkami od 100 do 1000 mg każdego z tych leków. W takich przypadkach wymagana była hospitalizacja. Zgłaszane objawy (obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego, bradykardia, niepokój, senność i ból w boku) mogły również wiązać się ze współczesnym przyjmowaniem wysokich dawek innych leków (np. beta-blokerów).

Objawy przedawkowania enalaprylu i lerkanidydipiny. Najbardziej charakterystycznym objawem przedawkowania enalaprylu jest hipotensja (pojawiająca się około 6 godzin po przyjęciu leku) równocześnie z blokadą układu RAAS i stuporem. Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE można zaliczyć wstrząs naczyniowy, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Stwierdza się stężenia enalaprylatu w surowicy od 100 do 200 razy wyższe niż zwykle po podaniu dawek terapeutycznych enalaprylu 300 mg i 440 mg odpowiednio.

Podobnie jak w przypadku innych dihydropirydyn, przedawkowanie lerkanidydipiny może powodować nadmierną wazodilatację obwodową z wyraźną hipotensją i odruchową tachykardią. Jednak przy niezwykle wysokich dawkach może dojść do utraty selektywności obwodowej, co może prowadzić do bradykardii. Najczęstsze reakcje niepożądane związane z przedawkowaniem to hipotensja, zawroty głowy, ból głowy i kołatanie serca.

Leczenie w przypadku przedawkowania enalaprylu i lerkanidydipiny. Zalecanym leczeniem przedawkowania enalaprylu jest wewnątrzżylne wlewanie roztworu fizjologicznego. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. Można stosować wewnątrzżylne podanie angiotensyny II i/lub katecholamin. Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie maleinianu enalaprylu z organizmu (np. wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, podanie adsorbentów i siarczanu sodu). Enalaprylat można usunąć z krwiobiegu poprzez hemodializę. Stymulacja serca za pomocą rozrusznika jest wskazana w przypadku bradykardii opornej na leczenie. Należy stale monitorować parametry czynności życiowych, poziom elektrolitów oraz stężenie kreatyniny w surowicy.

W przypadku przedawkowania lerkanidydipiny, przy rozwoju ciężkiej hipotensji, bradykardii i utraty przytomności, pomocne może być wspomaganie czynności układu sercowo-naczyniowego poprzez wewnątrzżylne podanie atropiny w celu zapobiegania bradykardii.

Ze względu na długotrwałe działanie farmakologiczne lerkanidydipiny, stan pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę, należy monitorować przez co najmniej 24 godziny. Brak informacji dotyczących skuteczności dializy. Ze względu na wysoką lipofilowość leku, stężenie lerkanidydipiny we krwi nie jest wskaźnikiem stopnia przedawkowania. Dializa jest nieskuteczna.

Niepożądane reakcje.

Bezpieczeństwo leku Koripren oceniano w pięciu podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych oraz w dwóch długoterminowych, otwartych fazach rozszerzonych. Ogółem 1141 pacjentów otrzymywało lek w dawkach 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg oraz 20 mg/20 mg. Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania Koriprenu odpowiadają reakcjom występującym przy stosowaniu substancji czynnych tego leku oddzielnie. Najczęstsze niepożądane reakcje pojawiające się podczas leczenia lekiem Koripren to kaszel (4,03%), zawroty głowy (1,67%) oraz ból głowy (1,67%).

W poniższej tabeli przedstawiono niepożądane reakcje wykryte w badaniach klinicznych stosowania leku w dawkach 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg oraz 20 mg/20 mg, dla których istnieje związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku. Niepożądane reakcje podano według klasyfikacji układowo-organowej MedDRA według następującej częstości występowania: bardzo często (> 1/10), często (≥1/100 – <1/10), rzadko (≥1/1000 – <1/100), pojedyncze przypadki (≥1/10000 – <1/1000), rzadkie (<1/10000) oraz nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

O niepożądanych zjawiskach, które wystąpiły tylko u jednego pacjenta, informowano z częstością „pojedyncze”.

Reakcje niepożądane związane z poszczególnymi substancjami czynnymi leku.

Reakcje niepożądane zgłaszane podczas stosowania jednego ze składników (enalaprylu lub lerkandypiny) leku oddzielnie mogą być potencjalnymi skutkami ubocznymi leku kombinowanego, nawet jeśli nie były one obserwowane w trakcie badań klinicznych lub okresu po rejestracji.

Enalapryl

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane związane z przyjmowaniem enalaprylu.

Z udziałem układu krwionośnego i chłonnego:

nieczęsto: anemia (w tym formy aplastyczna i hemolityczna);

pojedyncze: neutropenia, obniżenie stężenia hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, trombocytopenia, agranulocytoza, zahamowanie czynności szpiku kostnego, pancytopenia, limfadenopatia, choroby autoimmunologiczne.

Z udziałem układu endokrynnego:

nieznane: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

Z udziałem metabolizmu i układu pokarmowego:

nieczęsto: hipoglikemia.

Z udziałem psychiki:

często: depresja;

nieczęsto: dezorientacja, pobudzenie;

pojedyncze: niepokojące sny, zaburzenia snu.

Z udziałem układu nerwowego:

bardzo często: zawroty głowy;

często: ból głowy, omdlenia, zmiana smaku;

nieczęsto: senność, parestezje, zawroty głowy.

Z udziałem narządów wzroku:

bardzo często: zamazanie widzenia.

Z udziałem serca:

często: ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu, tachykardia;

nieczęsto: kołatanie serca, zawał mięśnia sercowy lub zaburzenia krążenia mózgowego*, prawdopodobnie na tle ciężkiej hipotensji tętniczej u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Z udziałem układu naczyniowego:

często: hipotensja (w tym hipotensja ortostatyczna);

nieczęsto: napływy gorąca, hipotensja ortostatyczna.

*Częstość występowania była porównywalna z grupą placebo i grupami kontrolnymi aktywnej terapii w badaniach klinicznych.

Z udziałem układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej:

bardzo często: kaszel;

często: duszność;

nieczęsto: katar, ból gardła i chrypka, skurcz oskrzeli/astma;

pojedyncze: infiltrat płucny, katar nosa, alergiczny alweolit/eozynofilowe zapalenie płuc.

Z udziałem przewodu pokarmowego:

bardzo często: nudności;

często: biegunka, ból brzucha;

nieczęsto: niedrożność jelit, zapalenie trzustki, wymioty, dyspepsja, zaparcia, anoreksja, podrażnienie żołądka, suchość w ustach, choroba wrzodowa;

pojedyncze: stomatyt/aftozowy stomatyt, glosyt;

rzadkie: angioedema jelit.

Z udziałem wątroby i dróg żółciowych:

pojedyncze: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby typu hepatocelularnego lub cholestiatycznego, zapalenie wątroby, w tym z martwicą, cholestaza (w tym z żółtaczką).

Z udziałem skóry i tkanek podskórnych:

często: wysypka, nadwrażliwość/angioedema twarzy, kończyn, warg, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani;

nieczęsto: nadmierna potliwość, świąd, pokrzywka, łysienie;

pojedyncze: erytema wielopostaciowe, zespół Stevensa–Johnsona, odspajające zapalenie skóry, toksyczny zespół martwicy nabłonka, pęcherzyca, erytrodermia.

Zespół objawów, który może obejmować niektóre lub wszystkie poniższe objawy: może występować gorączka, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń, mięśniowe bóle/miozyt, bóle stawów/zapalenie stawów, obecność antyciał antyjądrowych (ANA), zwiększona szybkość osiadania erytrocytów (ESR), eozynofilia i leukocytoza, wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne objawy dermatologiczne.

Z udziałem nerek i dróg moczowych:

nieczęsto: niewydolność nerek, uszkodzenie nerek, białkomocz;

pojedyncze: oliguria.

Z udziałem układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

nieczęsto: skurcze mięśni.

Z udziałem układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

nieczęsto: impotencja;

pojedyncze: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne:

bardzo często: osłabienie;

często: zmęczenie;

nieczęsto: niedobór samopoczucia, gorączka.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych:

często: hiperkaliemia, podwyższenie stężenia kreatyniny;

nieczęsto: podwyższenie stężenia mocznika we krwi, hiponatremia;

pojedyncze: podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi.

Lerkandypina

Reakcje niepożądane najczęściej zgłaszane podczas badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu na rynek to ból głowy, zawroty głowy, obrzęki obwodowe, tachykardia, przyspieszone bicie serca i napływy gorąca.

Z udziałem układu odpornościowego:

rzadkie: nadwrażliwość.

Z udziałem układu nerwowego:

często: ból głowy;

nieczęsto: zawroty głowy;

pojedyncze: senność, omdlenia.

Z udziałem serca:

często: tachykardia, przyspieszone bicie serca;

pojedyncze: dławica piersiowa.

Z udziałem układu naczyniowego:

często: napływy gorąca;

nieczęsto: hipotensja.

Z udziałem przewodu pokarmowego:

nieczęsto: nudności, dyspepsja, ból brzucha.

Z udziałem skóry i tkanek podskórnych:

nieczęsto: wysypka, świąd;

pojedyncze: pokrzywka;

nieznane: angioedema1.

Z udziałem układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

nieczęsto: bóle mięśni.

Z udziałem nerek i dróg moczowych:

nieczęsto: poliuria;

pojedyncze: polakiuria.

Zaburzenia ogólne:

często: obrzęki obwodowe;

nieczęsto: osłabienie, zwiększona zmęczalność;

pojedyncze: ból w klatce piersiowej.

1Samorzutne zgłoszenia o reakcjach niepożądanych w okresie po wprowadzeniu na rynek.

Niektóre dihydropirydyny w rzadkich przypadkach mogą powodować ból za mostkiem lub dławicę piersiową. Bardzo rzadko u pacjentów z wywiadem dławicy piersiowej mogą wystąpić nasilenia napadów – zwiększenie częstości, długości trwania i nasilenia. Istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach zawału mięśnia sercowego.

Lerkandypina nie wpływa na poziom glukozy we krwi ani poziom lipidów w surowicy krwi.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, poza zasięgiem ich wzroku.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze. Po 1, 2 lub 4 blisterach w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Włochy.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italy.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Via M. Civitali 1, 20148, Mediolan, Włochy.

Via M. Civitali 1, 20148 Milan, Italy.