Coripren 10 mg/10 mg

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CORIPREN 10 mg/10 mg (CORIPREN 10 mg/10 mg)

Composizione:

Principi attivi: enalapril; lercanidipina;

1 compressa contiene enalaprile malato 10 mg (corrispondente a enalapril 7,64 mg) e lercanidipina cloridrato 10 mg (corrispondente a lercanidipina 9,44 mg);

Sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica (tipo A), povidone (K 30), bicarbonato di sodio, magnesio stearato; rivestimento: Opadry White 02F29056;

contenuto di Opadry White 02F29056: ipromellosa 5 cP (E 646), biossido di titanio (E 171), talco, macrogol 6000.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e bloccanti dei canali del calcio: enalapril e lercanidipina.

Codice ATC C09BB02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Coripren 10 mg/10 mg è una combinazione fissa di un inibitore dell’ACE (enalapril 10 mg) e di un bloccante dei canali del calcio (lercanidipina 10 mg), due composti antipertensivi con meccanismi d’azione complementari per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Negli studi clinici è stato dimostrato che la riduzione della pressione sistolica è maggiore con l’uso della combinazione fissa di enalapril e lercanidipina rispetto al trattamento con monoterapia. La differenza è stata di 5,4 mmHg.

Negli studi clinici è stato dimostrato che la riduzione della pressione diastolica è maggiore con l’uso della combinazione fissa di enalapril e lercanidipina rispetto al trattamento con monoterapia. La differenza è stata di 2,8 mmHg.

L’enalapril maleato è il sale di acido maleico ed enalapril, derivato da due amminoacidi: L-alanina e L-pirrolidina-α-carbossilica. L’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nell’agente vasopressorio angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato in enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE porta a una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, con conseguente aumento dell’attività reninica plasmatica (a causa dell’eliminazione del feedback negativo sulla secrezione di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE è identico alla chinasi II, l’enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodepressore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell’enalapril non è ancora completamente chiaro.

Nonostante il meccanismo principale attraverso cui l’enalapril riduce la pressione arteriosa sia considerato l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril ha effetto ipotensivo anche nei pazienti con bassi livelli di renina. L’enalapril riduce la pressione arteriosa senza un significativo aumento della frequenza cardiaca sia nei pazienti ipertesi in posizione supina che in posizione eretta. L’ipotensione posturale sintomatica è un evento raro. In alcuni pazienti può essere necessaria una terapia di diverse settimane per raggiungere un controllo ottimale della pressione arteriosa. L’interruzione improvvisa dell’enalapril non provoca un rapido aumento della pressione arteriosa.

L’inibizione efficace dell’attività dell’ACE si verifica generalmente entro 2-4 ore dopo l’assunzione orale di una dose di enalapril. L’inizio dell’effetto ipotensivo si osserva generalmente entro un’ora, con riduzione massima della pressione arteriosa entro 4-6 ore dall’assunzione. La durata dell’effetto è dose-dipendente, ma alle dosi raccomandate gli effetti ipotensivi ed emodinamici durano almeno 24 ore.

Negli studi emodinamici su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è accompagnata da una diminuzione della resistenza periferica arteriosa con aumento della gittata cardiaca e lieve o assente accelerazione della frequenza cardiaca. Dopo l’assunzione di enalapril, il flusso ematico renale aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata. Non si osservano segni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, la velocità di filtrazione glomerulare di solito aumenta.

Nei brevi studi dopo l’assunzione di enalapril, in pazienti diabetici e non diabetici con malattia renale, si è osservata una riduzione dell’albuminuria e dell’escrezione urinaria di IgG e proteine totali.

Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

La lercanidipina è un antagonista del calcio del gruppo delle diidropiridine e inibisce l’ingresso transmembrana del calcio nel miocardio e nei muscoli lisci. Il meccanismo dell’effetto ipotensivo si basa sulla diretta azione rilassante sui muscoli lisci vascolari, riducendo così la resistenza periferica totale. Nonostante un breve emivita di eliminazione, la lercanidipina esercita un effetto ipotensivo prolungato grazie all’elevato coefficiente di ripartizione lipidico e non mostra effetti negativi inotropi a causa della sua elevata selettività vascolare.

Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina inizia gradualmente, l’ipotensione arteriosa acuta con tachicardia riflessa è rara nei pazienti ipertesi.

Come per altri 1,4-diidropiridini asimmetrici, l’attività ipotensiva della lercanidipina è principalmente attribuibile al suo enantiomero (S).

Farmacocinetica.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina.

Farmacocinetica dell’enalapril

Assorbimento. L’enalapril viene rapidamente assorbito; la concentrazione plasmatica massima si raggiunge entro un’ora. Il grado di assorbimento dell’enalapril maleato per via orale è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l’assorbimento dell’enalapril.

Distribuzione. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato in enalaprilato, un potente inibitore dell’ACE. La concentrazione plasmatica massima di enalaprilato si osserva 3-4 ore dopo l’assunzione orale di enalapril maleato. L’emivita efficace di accumulo dell’enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di enalapril è di 11 ore. In soggetti con normale funzione renale, le concentrazioni plasmatiche di enalaprilato a stato stazionario si raggiungono entro 4 giorni di trattamento.

Nell’intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, il 60% dell’enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo: Oltre alla conversione in enalaprilato, non esistono dati su un significativo metabolismo dell’enalapril.

Eliminazione. L’eliminazione dell’enalaprilato avviene principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l’enalapril non trasformato o non metabolizzato (circa il 20%).

Insufficienza renale. L’esposizione a enalapril e enalaprilato è aumentata nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato o medio (clearance della creatinina 40-60 ml/min), la concentrazione plasmatica a stato stazionario (AUC) di enalaprilato è circa il doppio rispetto ai pazienti con normale funzione renale, dopo una dose di 5 mg una volta al giorno. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC è circa 8 volte maggiore. L’emivita efficace di eliminazione dell’enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di enalapril si prolunga in caso di tale grado di insufficienza renale, e il tempo per raggiungere la concentrazione di equilibrio aumenta.

L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione mediante emodialisi. Il clearance dell’enalaprilato durante la dialisi è di 62 ml/min.

Farmacocinetica della lercanidipina

Assorbimento. La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale, e la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta circa 1,5-3 ore dopo. I due enantiomeri della lercanidipina mostrano profili plasmatici identici: il tempo per raggiungere la concentrazione massima è lo stesso; sia la concentrazione massima plasmatica che l’AUC sono mediamente 1,2 volte più elevati per l’enantiomero (S). L’emivita di eliminazione dei due enantiomeri è sostanzialmente uguale. In vivo non si osserva interconversione tra i due enantiomeri.

A causa del marcato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina orale, assunta dopo un pasto, è di circa il 10%. Tuttavia, la biodisponibilità nei volontari sani a digiuno si riduce a circa un terzo di questo valore. La biodisponibilità della lercanidipina dopo somministrazione orale aumenta di 4 volte se assunta entro 2 ore da un pasto ricco di grassi. Pertanto, il medicinale deve essere assunto prima dei pasti.

Distribuzione. La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed estesa.

Il legame alle proteine plasmatiche supera il 98%. Poiché il livello di proteine è ridotto nei pazienti con grave disfunzione epatica o renale, la frazione libera di lercanidipina può essere più elevata.

Metabolismo. La lercanidipina è ampiamente metabolizzata dal CYP3A4; nessun prodotto del metabolismo viene rilevato né nell’urina né nelle feci. La lercanidipina viene principalmente trasformata in metaboliti inattivi, e circa il 50% della dose viene escreto con le urine.

Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che la lercanidipina esercita un’inibizione trascurabile degli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni che superano di 160 e 40 volte, rispettivamente, il livello plasmatico massimo raggiunto dopo una dose da 20 mg. Inoltre, studi sull’interazione nell’uomo hanno dimostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici di midazolam (substrato tipico del CYP3A4) o di metoprololo (substrato tipico del CYP2D6). Pertanto, si prevede che l’uso di lercanidipina alle dosi terapeutiche non causi inibizione della biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminazione. L’eliminazione avviene principalmente attraverso biotrasformazione.

Il tempo medio di eliminazione terminale è stimato tra 8 e 10 ore. A causa dell’elevata affinità per le membrane lipidiche, l’attività terapeutica dura 24 ore. Dopo somministrazione ripetuta, non si osserva cumulo.

Linearità/non linearità. Dopo somministrazione orale di lercanidipina, il livello plasmatico non è direttamente proporzionale alla dose (farmacocinetica non lineare). Dopo assunzione di 10, 20 o 40 mg, i rapporti tra le concentrazioni plasmatiche massime sono 1:3:8 e tra le aree sotto la curva concentrazione-tempo plasmatico sono 1:4:18, indicando una progressiva saturazione dell’effetto di primo passaggio epatico. Di conseguenza, la biodisponibilità aumenta con l’aumentare della dose.

Popolazioni speciali. È stato dimostrato che la farmacocinetica della lercanidipina nei pazienti anziani e nei pazienti con disfunzione renale o epatica da lieve a moderata è simile a quella osservata nella popolazione generale. I pazienti con grave disfunzione renale o pazienti in dialisi mostrano concentrazioni plasmatiche più elevate (circa il 70%). Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, la biodisponibilità sistemica della lercanidipina è probabilmente aumentata poiché il farmaco è principalmente metabolizzato nel fegato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, agli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o ai bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici.
• Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con inibitori dell'ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Gravidanza o pianificazione della gravidanza (vedere "Uso in gravidanza e allattamento").
• Ostacolo all'efflusso dal ventricolo sinistro.
• Insufficienza cardiaca congestizia non trattata.
• Angina instabile o recente infarto miocardico (entro 1 mese).
• Grave insufficienza renale (Filtrazione glomerulare < 30 ml/min), compresi i pazienti in trattamento dialitico.
• Grave insufficienza epatica.

Associazione concomitante:

• inibitori forti del CYP3A4;
• ciclosporina;
• pompelmo o succo di pompelmo.
  • L'uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. L'enalapril non deve essere usato prima di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan.
  • L'uso concomitante di Coripren 10 mg/10 mg con medicinali contenenti aliskiren, in caso di diabete o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'effetto ipotensivo di Coripren può essere potenziato da altri farmaci che riducono la pressione arteriosa, come diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti, ecc. Inoltre, le seguenti interazioni sono state osservate con l'uso di uno dei componenti del medicinale combinato.

Enalapril maleato

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L'associazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema.

Inibitori mTOR

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

I dati degli studi clinici hanno mostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l'uso combinato di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, in particolare ipotensione, iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Generalmente il potassio sierico rimane normale, tuttavia in alcuni pazienti trattati con enalapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo dei livelli sierici di potassio. È necessaria cautela nell'uso concomitante di enalapril con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim ha un effetto simile a quello del diuretico risparmiatore di potassio amiloride. Pertanto, la combinazione di enalapril con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se indicato l'uso concomitante, è necessaria cautela e un monitoraggio frequente dei livelli sierici di potassio.

Ciclosporina
L'iperkaliemia può verificarsi con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Eparina
L'iperkaliemia può verificarsi con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e eparina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Diuretici (tiazidici o dell'ansa)

L'uso di alte dosi di diuretici all'inizio del trattamento con enalapril può portare a una riduzione del volume plasmatico e a un rischio di ipotensione. Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l'assunzione di acqua o sale o utilizzando basse dosi di enalapril.

Altri agenti antipertensivi

L'uso concomitante di questi farmaci può potenziare l'effetto ipotensivo dell'enalapril. L'uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Litio
Con l'uso concomitante di farmaci a base di litio e inibitori dell'ACE, sono stati osservati aumenti reversibili della concentrazione sierica di litio e tossicità. L'uso concomitante di diuretici tiazidici con inibitori dell'ACE può portare ad un aumento dei livelli di litio e al rischio di tossicità. L'uso concomitante di enalapril con litio non è raccomandato, ma se tale combinazione si rivela necessaria, è necessario un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Antidepressivi triciclici / farmaci antipsicotici / anestetici / oppioidi

L'uso concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e farmaci antipsicotici con inibitori dell'ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2)

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o degli inibitori dell'ACE può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L'uso concomitante di FANS (inclusi inibitori della COX-2) e antagonisti del recettore dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE determina un effetto additivo sull'aumento del potassio sierico e può portare a un peggioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio negli anziani o in pazienti con segni di disidratazione, inclusi quelli in terapia con diuretici). Pertanto, la combinazione di questi farmaci in pazienti con funzionalità renale compromessa deve essere prescritta con particolare cautela. I pazienti devono ricevere un'adeguata assunzione di liquidi e si deve prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Preparati a base di oro

Raramente, nei pazienti che ricevono iniezioni di farmaci contenenti oro (tiomalato di sodio) e terapia concomitante con inibitori dell'ACE, inclusi enalapril, si sono verificate reazioni nitritoidi (i sintomi includono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione).

Simplicitomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell'ACE.
Agenti antidiabetici

Studi epidemiologici hanno mostrato che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con insufficienza renale.

Alcol
L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti

L'enalapril può essere assunto in sicurezza contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti.

Lercanidipina

Associazione concomitante controindicata

Inibitori del CYP3A4

È noto che la lercanidipina è metabolizzata dall'enzima CYP3A4; pertanto, l'uso concomitante di inibitori e induttori del CYP3A4 può influenzare il metabolismo e l'eliminazione della lercanidipina.

Uno studio di interazione con chetocanazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha dimostrato un aumento significativo della concentrazione plasmatica di lercanidipina (15 volte l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del farmaco e 8 volte l'aumento della Cmax dell'eutomero S-lervanidipina).

Si deve evitare l'assunzione combinata di lercanidipina con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina).

Ciclosporina
Con l'uso concomitante di lercanidipina e ciclosporina si è osservato un aumento della concentrazione plasmatica di entrambi i farmaci. Uno studio condotto su volontari sani giovani non ha mostrato alcun cambiamento nei livelli plasmatici di lercanidipina dopo assunzione di ciclosporina 3 ore dopo la lercanidipina, ma l'AUC della ciclosporina è aumentata del 27%. Tuttavia, l'uso concomitante di lercanidipina con ciclosporina ha causato un aumento triplo dei livelli plasmatici di lercanidipina e un aumento dell'AUC della ciclosporina del 21%.

Ciclosporina e lercanidipina non devono essere assunti contemporaneamente (vedere sezione "Controindicazioni").

Pompelmo o succo di pompelmo

Come per altre diidropiridine, il metabolismo della lercanidipina può essere inibito dal succo di pompelmo, con conseguente aumento della biodisponibilità sistemica e, di conseguenza, potenziamento dell'effetto ipotensivo.

La lercanidipina non deve essere assunta insieme al pompelmo o al succo di pompelmo (vedere sezione "Controindicazioni").

Non raccomandato l'uso concomitante

Induttori del CYP3A4

L'uso di lercanidipina concomitante con induttori del CYP3A4, come farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina) e rifampicina, richiede cautela poiché l'effetto antipertensivo della lercanidipina può essere ridotto. Pertanto, la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito.

Alcol
Si deve evitare l'assunzione di alcol poiché può potenziare l'effetto degli agenti vasodilatatori antipertensivi.

Avvertenze per l'uso, inclusa la scelta della dose

Substrati del CYP3A4

È necessario usare cautela nell'associazione di lercanidipina con altri substrati del CYP3A4, come terfenadina, astemizolo, farmaci antiaritmici di classe III, ad esempio amiodarone, chinidina, sotalolo.

Midazolam
In volontari anziani, l'assunzione orale contemporanea di 20 mg di lercanidipina e midazolam ha portato a un aumento dell'assorbimento della lercanidipina (circa del 40%) e a una riduzione della velocità di assorbimento (Tmax aumentato da 1,75 a 3 ore). Non sono state osservate variazioni della concentrazione di midazolam.

Metoprololo
Quando la lercanidipina è stata usata in associazione con metoprololo – un beta-bloccante eliminato principalmente dal fegato – la biodisponibilità del metoprololo non è cambiata, mentre quella della lercanidipina è diminuita del 50%. Questo effetto può essere dovuto alla riduzione del flusso ematico epatico indotta dai beta-bloccanti e quindi può verificarsi con l'uso di altri farmaci di questa classe. Tuttavia, la lercanidipina può essere usata in sicurezza in associazione con beta-bloccanti, ma è necessario un aggiustamento della dose.

Digossina
L'assunzione concomitante di 20 mg di lercanidipina in pazienti in trattamento a lungo termine con beta-metildigossina non ha mostrato segni di interazione farmacocinetica. Tuttavia, in volontari sani si è osservato un aumento medio del 33% della Cmax della digossina, mentre l'AUC e il clearance renale non sono stati significativamente modificati. In caso di assunzione concomitante di digossina, è necessario un attento monitoraggio per segni clinici di tossicità da digossina.

Uso concomitante con altri farmaci

Fluoxetina
Uno studio di interazione con fluoxetina (inibitore del CYP2D6 e CYP3A4), condotto su volontari sani di età 65 ± 7 anni (valore medio ± DS), non ha evidenziato variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica della lercanidipina.

Cimetidina
L'uso concomitante di cimetidina alla dose di 800 mg al giorno non provoca variazioni significative dei livelli plasmatici di lercanidipina, ma con dosi più elevate si deve prestare cautela poiché la biodisponibilità della lercanidipina e il suo effetto ipotensivo possono aumentare.

Simvastatina
Quando la lercanidipina alla dose di 20 mg è stata somministrata ripetutamente in associazione con simvastatina alla dose di 40 mg, l'AUC della lercanidipina non è cambiata significativamente, mentre l'AUC della simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo metabolita attivo principale (acido β-idrossi) del 28%. È improbabile che tali variazioni abbiano rilevanza clinica. Nessuna interazione è attesa se la lercanidipina viene assunta al mattino e la simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco.

Warfarin
L'uso concomitante di 20 mg di lercanidipina a digiuno in volontari sani non ha alterato la farmacocinetica del warfarin.

Diuretici e inibitori dell'ACE

La lercanidipina è stata usata in sicurezza con diuretici e inibitori dell'ACE.

Altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa

Come per tutti i farmaci ipotensivi, è possibile un aumento dell'effetto ipotensivo con l'uso di lercanidipina insieme ad altri farmaci che influenzano la pressione arteriosa, come alfa-bloccanti per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici, neurolettici. Una riduzione dell'effetto ipotensivo può verificarsi con l'uso concomitante di corticosteroidi.

Bambini

Gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche d'uso.

Ipotesi sintomatica.

Negli pazienti con ipertensione non complicata, l'ipotensione sintomatica è un evento raro. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con enalapril, l'ipotensione sintomatica si verifica più frequentemente quando il volume circolante è ridotto, ad esempio a causa di diuretici, dieta priva di sale, dialisi, diarrea o vomito. Nei pazienti con insufficienza cardiaca (con o senza insufficienza renale) è stata osservata ipotensione sintomatica. L'ipotensione sintomatica è probabilmente possibile nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, in particolare in presenza di diuretici ad ansa ad alte dosi, iponatriemia o insufficienza renale funzionale. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e i pazienti devono seguire rigorosamente il regime terapeutico ogni volta che la dose di enalapril e/o dei diuretici viene modificata. Analoghe precauzioni sono necessarie nei pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, in cui un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere disteso supino e, se necessario, deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione isotonica in infusione. Una reazione ipotensiva transitoria non è una controindicazione all'ulteriore somministrazione del farmaco alla dose appropriata. Il trattamento può essere continuato senza complicazioni dopo che la pressione sanguigna è aumentata in seguito al ripristino del volume liquido. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o bassa, durante il trattamento con enalapril può verificarsi un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto può essere previsto e generalmente non rappresenta una ragione per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o la sospensione dei diuretici e/o dell'enalapril.

Sindrome da bradicardia sinusale.

Lerkanidipina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con sindrome da bradicardia sinusale (se non è stato impiantato un pacemaker).

Disfunzione del ventricolo sinistro.

Nonostante negli studi emodinamici controllati non sia stata osservata una compromissione della funzione ventricolare, il farmaco deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro.

Malattia coronarica.

È probabile che l'uso di alcune diidropiridine a breve durata d'azione possa essere associato a un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia coronarica. Anche se la lerkanidipina appartiene ai farmaci a rilascio prolungato, deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti. Raramente, l'uso di alcune diidropiridine può causare dolore precordiale o angina. Molto raramente, pazienti con angina preesistente possono sperimentare un aumento della frequenza, durata o gravità degli episodi. Sono stati riportati singoli casi di infarto del miocardio.

Uso in caso di compromissione della funzione renale.

Particolare cautela è richiesta quando si somministra enalapril a pazienti con lieve o moderata compromissione della funzione renale. Il monitoraggio costante dei livelli sierici di potassio e creatinina durante il trattamento con enalapril fa parte dell'assistenza medica a questi pazienti. Le segnalazioni di insufficienza renale associate all'uso di enalapril riguardano principalmente pazienti con grave insufficienza cardiaca o con patologie renali di base, compresa la stenosi dell'arteria renale. Se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente, l'insufficienza renale indotta da enalapril è generalmente reversibile. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza precedenti malattie renali, la combinazione di enalapril con un diuretico può causare un aumento dell'azotemia e della creatinina sierica. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di enalapril e/o sospendere il diuretico. In questi casi, si deve considerare la possibile presenza di stenosi dell'arteria renale.

Ipertensione renovascolare.

I pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ipotensione arteriosa o insufficienza renale durante la terapia con inibitori dell'ACE. Alterazioni della funzione renale possono verificarsi anche con minimi cambiamenti nei livelli sierici di creatinina. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta supervisione medica, con dosi basse, titolazione cautelativa e monitoraggio della funzione renale.

Trapianto renale.

Non vi sono dati sull'uso di lerkanidipina o enalapril in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, il trattamento di questi pazienti con Coripren non è raccomandato.

Insufficienza epatica.

L'effetto ipotensivo della lerkanidipina può essere potenziato nei pazienti con funzione epatica compromessa. Raramente, durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si è osservato un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce verso epatite necrotizzante fulminante, talvolta fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico è sconosciuto. Ai pazienti in cui si sviluppa ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si deve interrompere l'assunzione degli inibitori dell'ACE e si deve iniziare un trattamento appropriato.

Dialisi peritoneale.

L'uso di lerkanidipina è stato associato all'insorgenza di torbidità dell'essudato peritoneale in pazienti in dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta all'aumento della concentrazione di trigliceridi nell'essudato peritoneale. Sebbene il meccanismo sia sconosciuto, questo effetto tende a risolversi rapidamente dopo la sospensione della lerkanidipina. Questa associazione deve essere tenuta in considerazione per evitare casi in cui la torbidità dell'essudato peritoneale possa essere erroneamente interpretata come peritonite infettiva, con conseguente ospedalizzazione non necessaria e trattamento empirico con antibiotici.

Neutropenia/agranulocitosi.

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi enalapril, sono stati osservati nei pazienti neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzione renale e senza fattori di rischio particolari, la neutropenia si verifica raramente. Enalapril deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con collagene vascolare, durante terapia immunosoppressiva, durante trattamento con allopurinolo, procainamide o in presenza di più di questi fattori di rischio, specialmente se presente compromissione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti sono state osservate infezioni gravi, che raramente non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Nell'uso di enalapril in questi pazienti si raccomanda un controllo regolare della formula leucocitaria e i pazienti devono essere istruiti a informare il proprio medico di qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/edema angioneurotico.

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico (edema di Quincke) con interessamento di viso, arti, labbra, lingua, fessura glottidea e/o laringe in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, incluso enalapril. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In questi casi, l'assunzione di enalapril deve essere immediatamente interrotta. I pazienti devono essere sottoposti a un controllo rigoroso fino alla dimissione ospedaliera per assicurarsi che i sintomi siano completamente scomparsi. Anche in caso di edema della sola lingua senza distress respiratorio, i pazienti potrebbero richiedere un'osservazione prolungata, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe rivelarsi insufficiente.

Molto raramente sono stati riportati esiti letali di edema angioneurotico, inclusi edema della laringe o della lingua. I pazienti con edema della lingua, della fessura glottidea o della laringe potrebbero sviluppare ostruzione delle vie aeree, specialmente se hanno anamnesi di interventi sulle vie aeree.

Se l'edema della lingua, della fessura glottidea o della laringe può causare ostruzione delle vie aeree, è necessario iniziare immediatamente un trattamento appropriato, incluso l'uso sottocutaneo di adrenalina 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml), e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree. Secondo le segnalazioni, l'incidenza di edema di Quincke durante il trattamento con inibitori dell'ACE è molto più alta nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Nei pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all'assunzione di un inibitore dell'ACE, il rischio di sviluppare edema angioneurotico durante l'assunzione di un inibitore dell'ACE potrebbe essere molto maggiore.

L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan.

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, racécadotril, inibitori mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria). I pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE devono iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin con cautela.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione al veleno di insetti imenotteri.

Reazioni anafilattoidi potenzialmente letali si verificano raramente durante la terapia di desensibilizzazione al veleno di insetti imenotteri e l'uso concomitante di un inibitore dell'ACE. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE prima di ogni sessione di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Reazioni anafilattoidi potenzialmente letali si verificano raramente durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di destrano solfato e l'uso concomitante di un inibitore dell'ACE. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Ipopglicemia.

È necessario un rigoroso controllo della glicemia durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE nei pazienti diabetici che assumono farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina.

Tosse.

La tosse può verificarsi durante l'uso di inibitori dell'ACE. Generalmente si tratta di una tosse non produttiva e persistente, che scompare dopo l'interruzione del trattamento. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia.

Durante interventi chirurgici importanti o anestesia con agenti che abbassano la pressione arteriosa, l'enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, il che può portare a una secrezione compensatoria di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa a causa di questo meccanismo, essa può essere corretta aumentando fisicamente il volume circolante.

Potassio sierico.

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché il loro effetto inibisce il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzione renale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzione renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE e i livelli sierici di potassio e la funzione renale devono essere monitorati.

Litio.

L'associazione di litio ed enalapril generalmente non è raccomandata.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono dati che indicano che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e compromissione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il doppio blocco con inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato. Se l'uso di queste combinazioni è considerato assolutamente necessario, tale terapia deve essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista e con rigoroso monitoraggio della funzione renale, della pressione arteriosa e dei livelli di elettroliti. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere usati con aliskiren in pazienti con nefropatia diabetica.

Induttori del CYP3A4.

Gli induttori del CYP3A4, come anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina) e rifampicina, possono ridurre i livelli sierici di lerkanidipina, pertanto l'efficacia del farmaco potrebbe essere inferiore al previsto.

Differenze etniche.

Come per altri inibitori dell'ACE, l'enalapril è indubbiamente meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza caucasica, probabilmente a causa dei livelli plasmatici di renina, spesso più bassi nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa.

Alcol.

Si deve evitare l'assunzione di alcol, poiché questa combinazione può potenziare l'effetto degli agenti ipotensivi vasodilatatori.

Lattosio.

Il medicinale contiene lattosio. Coripren non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

Enalapril.

L'uso di inibitori dell'ACE (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. L'uso di inibitori dell'ACE (enalapril) è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio teratogeno associato all'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni certe; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Alle pazienti che pianificano una gravidanza, si deve sostituire la terapia con inibitori dell'ACE con una terapia alternativa con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza, tranne nei casi in cui la terapia con inibitori dell'ACE sia considerata essenziale. Alla diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza è tossico per il feto umano (compromissione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e per il neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Nella madre può svilupparsi oligoidramnios, probabilmente come manifestazione della compromissione renale fetale, che può portare a contratture articolari, deformità craniocefaliche e ipoplasia polmonare. In caso di uso di un inibitore dell'ACE durante il II trimestre di gravidanza, si deve effettuare un'ecografia per valutare la funzione renale e lo stato delle ossa craniche del feto. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere monitorati per ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Lerkanidipina.

Non ci sono dati sull'uso di lerkanidipina in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti teratogeni della lerkanidipina, tuttavia tali effetti sono stati osservati con altre diidropiridine.

La lerkanidipina non è raccomandata per l'uso in donne in gravidanza o in donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace.

Combinazione di enalapril e lerkanidipina.

I dati sull'uso di maleato di enalapril/cloridrato di lerkanidipina in donne in gravidanza sono insufficienti o assenti. Gli studi sugli animali sulla tossicità riproduttiva sono insufficienti.

Coripren non deve essere usato in donne in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Allattamento.

Enalapril.

Dati farmacocinetici limitati dimostrano che l'enalapril è presente nel latte materno a concentrazioni molto basse (vedi sezione «Farmacocinetica»). Sebbene concentrazioni trascurabili di inibitori dell'ACE non abbiano significato clinico, a causa del rischio ipotetico di reazioni avverse nei neonati (effetto sul sistema cardiovascolare e sulla funzione renale) e per l'insufficienza di esperienza clinica con l'uso del medicinale Coripren, non è raccomandato trattare con enalapril le madri che allattano neonati prematuri o neonati nelle prime settimane di vita. L'uso del medicinale Coripren da parte della madre durante l'allattamento di neonati più grandi è ammesso solo in caso di assoluta necessità e sotto stretto controllo medico dello stato del neonato per reazioni avverse.

Lerkanidipina.

Non ci sono dati sull'escrezione di lerkanidipina nel latte materno, ma non si può escludere il rischio per il neonato. Pertanto, la lerkanidipina non deve essere usata durante l'allattamento.

Combinazione di enalapril e lerkanidipina.

Coripren non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità.

Sono stati riportati casi in cui alcuni pazienti in trattamento con bloccanti dei canali del calcio hanno sviluppato alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, potenzialmente in grado di influire negativamente sul processo di fecondazione. In caso di ripetuti fallimenti nei tentativi di fecondazione in vitro, in assenza di altre spiegazioni, si deve considerare la possibilità che il fallimento possa essere dovuto all'uso di bloccanti dei canali del calcio.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'effetto di Coripren e dei suoi componenti sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari è trascurabile. Tuttavia, si deve tenere in considerazione la possibile insorgenza di vertigini, astenia, affaticamento e, raramente, sonnolenza.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

I pazienti la cui pressione arteriosa non è sufficientemente controllata con 10 mg di lercanidipina come monoterapia possono aumentare la dose di lercanidipina a 20 mg oppure passare all’assunzione del medicinale con associazione fissa di principi attivi Coripren 10 mg/10 mg.

Può essere raccomandato un aggiustamento individuale della dose. Può essere preso in considerazione anche il passaggio dalla monoterapia all’associazione fissa, se clinicamente appropriato.

Le compresse vanno assunte per via orale; la dose raccomandata è di 1 compressa al giorno.

Il medicinale deve essere assunto preferibilmente al mattino, almeno 15 minuti prima della colazione. Questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo.

Anziani. Il trattamento dei pazienti dipende dallo stato della funzionalità renale.

Dosaggio nell’insufficienza renale: Coripren 10 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e nei pazienti sottoposti ad emodialisi. All’inizio del trattamento, si deve prestare particolare cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

Dosaggio nell’insufficienza epatica. Coripren 10 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. All’inizio del trattamento, si deve prestare particolare cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

Pediatria.

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di Coripren nel trattamento dei bambini non sono state stabilite. Il medicinale non deve essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Durante il periodo di utilizzo post-commercializzazione sono stati riportati casi di sovradosaggio volontario di enalapril/lercanidipina con dosi da 100 a 1000 mg di ciascuno dei due principi attivi. In tali casi si è reso necessario il ricovero ospedaliero. I sintomi riportati (riduzione della pressione arteriosa sistolica, bradicardia, agitazione, sonnolenza e dolore laterale) potrebbero essere stati anche correlati all’assunzione concomitante di alte dosi di altri farmaci (ad esempio beta-bloccanti).

Sintomi da sovradosaggio di enalapril e lercanidipina. Il sintomo più caratteristico da sovradosaggio di enalapril è l’ipotensione (che insorge circa 6 ore dopo l’assunzione del farmaco), associata al blocco del sistema RAAS e stordimento. Tra i sintomi legati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE rientrano shock vascolare, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, agitazione e tosse. Sono stati osservati livelli sierici di enalaprato da 100 a 200 volte superiori al normale dopo somministrazione di dosi terapeutiche di enalapril pari a 300 mg e 440 mg rispettivamente.

Come per altri diidropiridinici, il sovradosaggio di lercanidipina può causare una vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Tuttavia, in caso di dosi estremamente elevate, la selettività periferica può essere persa, causando bradicardia. Le reazioni avverse più comuni associate al sovradosaggio sono state ipotensione, vertigini, cefalea e palpitazioni.

Trattamento in caso di sovradosaggio di enalapril e lercanidipina. Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio di enalapril è la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina con il capo leggermente abbassato. Può essere somministrato endovena angiotensina II e/o catecolammine. Se l’assunzione è avvenuta da poco tempo, si devono adottare misure per rimuovere l’enalapril maleato dall’organismo (ad esempio provocare il vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L’enalaprato può essere rimosso dal circolo ematico mediante emodialisi. L’uso di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente al trattamento. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, i livelli sierici di elettroliti e creatinina.

In caso di sovradosaggio di lercanidipina, con sviluppo di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza, può essere utile il supporto cardiovascolare mediante somministrazione endovenosa di atropina per prevenire la bradicardia.

A causa della prolungata azione farmacologica del lercanidipina, lo stato del paziente che ha assunto una dose eccessiva deve essere monitorato per almeno 24 ore. Non ci sono dati sull’efficacia della dialisi. Poiché il farmaco è altamente lipofilico, il livello plasmatico di lercanidipina non è indicativo del grado di sovradosaggio. La dialisi non è efficace.

Effetti indesiderati

La sicurezza del medicinale Coripren è stata valutata in cinque studi clinici controllati in doppio cieco e in due fasi aperte a lungo termine. Complessivamente, 1141 pazienti hanno ricevuto il medicinale alle dosi di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg. Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Coripren corrispondono a quelli riportati con le singole sostanze attive contenute nel medicinale. Gli effetti indesiderati che si verificano più frequentemente durante il trattamento con Coripren sono: tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e mal di testa (1,67%).

Nella tabella riportata di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con l'uso del medicinale alle dosi di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg, per i quali esiste una relazione causale con l'assunzione del medicinale. Gli effetti indesiderati sono classificati per classi sistemo-organiche MedDRA secondo la seguente frequenza: molto comune (> 1/10), comune (≥1/100 - <1/10), non comune (≥1/1000 - <1/100), raro (≥1/10000 - <1/1000), molto raro (<1/10000) e non nota (non può essere determinata con i dati disponibili).

Gli effetti indesiderati verificatisi in un solo paziente sono stati riportati con frequenza «isolati».

Reazioni avverse relative ai principi attivi del medicinale considerati singolarmente.

Le reazioni avverse riportate con l’uso di uno dei componenti (enalapril o lercanidipina) del medicinale separatamente possono rappresentare potenziali effetti indesiderati del medicinale combinato, anche se non sono stati osservati negli studi clinici o durante il periodo di utilizzo post-commercializzazione.

Enalapril

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate all’assunzione di enalapril.

Disturbi del sistema emolinfopoietico:

non comuni: anemia (inclusa forma aplastica ed emolitica);

isolati: neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, soppressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Disturbi del sistema endocrino:

non noti: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

non comuni: ipoglicemia.

Disturbi psichici:

comuni: depressione;

non comuni: confusione mentale, irrequietezza;

isolati: sogni anomali, disturbi del sonno.

Disturbi del sistema nervoso:

molto comuni: capogiri;

comuni: cefalea, sincope, alterazione del gusto;

non comuni: sonnolenza, parestesia, vertigini.

Disturbi della vista:

molto comuni: offuscamento della vista.

Disturbi cardiaci:

comuni: dolore toracico, aritmia, tachicardia;

non comuni: palpitazioni, infarto del miocardio o alterazioni dell’irrorazione cerebrale*, probabilmente in seguito a grave ipotensione arteriosa in pazienti a rischio (vedere paragrafo «Informazioni importanti»).

Disturbi vascolari:

comuni: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica);

non comuni: vampate, ipotensione ortostatica.

*La frequenza di comparsa era paragonabile a quella del gruppo placebo e dei gruppi di controllo con trattamento attivo negli studi clinici.

Disturbi del sistema respiratorio, toracici e mediastinici:

molto comuni: tosse;

comuni: dispnea;

non comuni: rinite, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma;

isolati: infiltrato polmonare, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Disturbi gastrointestinali:

molto comuni: nausea;

comuni: diarrea, dolore addominale;

non comuni: ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcera peptica;

isolati: stomatite/aftosi, glossite;

rari: angioedema intestinale.

Disturbi epatici e delle vie biliari:

isolati: insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestasica, epatite, inclusa forma necrotica, colestasi (inclusa itterizia).

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

comuni: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe;

non comuni: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia;

isolati: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, bolle, eritrodermia.

Un complesso sintomatico che può includere alcuni o tutti i sintomi seguenti: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, presenza di anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilità o altri segni dermatologici.

Disturbi renali e delle vie urinarie:

non comuni: insufficienza renale, danno renale, proteinuria;

isolati: oliguria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non comuni: crampi muscolari.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

non comuni: impotenza;

isolati: ginecomastia.

Disturbi generali:

molto comuni: astenia;

comuni: affaticamento;

non comuni: malessere generale, febbre.

Alterazioni degli esami di laboratorio:

comuni: iperkaliemia, aumento della creatinina;

non comuni: aumento dell'azotemia, iponatriemia;

isolati: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica.

Lercanidipina

Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono cefalea, capogiri, edema periferico, tachicardia, palpitazioni e vampate.

Disturbi del sistema immunitario:

rari: ipersensibilità.

Disturbi del sistema nervoso:

comuni: cefalea;

non comuni: capogiri;

isolati: sonnolenza, sincope.

Disturbi cardiaci:

comuni: tachicardia, palpitazioni;

isolati: angina pectoris.

Disturbi vascolari:

comuni: vampate;

non comuni: ipotensione.

Disturbi gastrointestinali:

non comuni: nausea, dispepsia, dolore addominale.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

non comuni: eruzioni cutanee, prurito;

isolati: orticaria;

non noto: angioedema1.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non comuni: mialgia.

Disturbi renali e delle vie urinarie:

non comuni: poliuria;

isolati: polachiuria.

Disturbi generali:

comuni: edema periferico;

non comuni: astenia, affaticamento eccessivo;

isolati: dolore toracico.

1Segnalazioni spontanee di reazioni avverse nel periodo post-marketing.

Alcuni diidropiridinici, in rari casi, possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con anamnesi di angina pectoris, possono verificarsi un aumento della frequenza, della durata e della gravità degli episodi. Sono stati riportati casi isolati di infarto del miocardio.

La lercanidipina non influenza i livelli glicemici o i livelli di lipidi nel siero.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale al riparo dalla luce e dall’umidità, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini e al di fuori del loro campo visivo.

Confezione.

14 compresse in un blister. 1, 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italia.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italy.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via M. Civitali 1, 20148, Milano, Italia.

Via M. Civitali 1, 20148 Milan, Italy.