Ko-Valodip

INSTRUKCJA dotyczÄ…ca stosowania leku Ko-Valodip (Co-Valodip)

Skład:

substancja czynna: amlodypina w postaci amlodypiny bazylovianu, walzartan, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bazylovianu, 160 mg walzartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu albo 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bazylovianu, 160 mg walzartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu, albo 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bazylovianu, 160 mg walzartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna (typ 200), manitol, stearynian magnezu, sodowa croscarmelozowa, powidon K 25, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, laurylosulfan sodu;

powłoka filmowa: alkohol poliwinylowy, makrogol 3350, dwutlenek tytanu (E 171), talk, tlenek żelaza żółty (E 172) (tylko dla dawki 10 mg/160 mg/25 mg), tlenek żelaza czerwony (E 172) (tylko dla dawki 10 mg/160 mg/12,5 mg).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Ko-Valodip, tabletka powlekana, 5 mg/160 mg/12,5 mg: białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z wygrawerowanym oznaczeniem K1 z jednej strony;

Ko-Valodip, tabletka powlekana, 10 mg/160 mg/12,5 mg: różowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z wygrawerowanym oznaczeniem K2 z jednej strony;

Ko-Valodip, tabletka powlekana, 10 mg/160 mg/25 mg: żółto-brązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z wygrawerowanym oznaczeniem K4 z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Antagoniści angiotensyny II, inne kombinacje. Walzartan, amlodypina i hydrochlorotiazyd.

Kod ATC C09D X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Preparat leczniczy Ko-Valodip zawiera trzy leki przeciwhypertensyjne o uzupełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypina należy do klasy antagonistów wapnia, walzartan – do klasy antagonistów angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd – do klasy diuretyków tiazydowych. Kombinacja tych trzech składników charakteryzuje się wzajemnie uzupełniającym się działaniem przeciwhypertensyjnym.

Amlodypina

Amlodypina, składnik preparatu Ko-Valodip, hamuje przenikanie jonów wapnia przez błonę w komórki mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny polega na bezpośrednim rozluźnieniu mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do obniżenia oporu naczyń obwodowych i ciśnienia tętniczego.

Dane eksperymentalne potwierdzają, że amlodypina wiąże się w miejscach wiązania dihydropirydynowych i nie-dihydropirydynowych. Skurcz mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń zależy od napływu wapnia pozakomórkowego do tych komórek przez specyficzne kanały jonowe. Amlodypina w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. Takie obniżenie ciśnienia tętniczego nie towarzyszy wyraźnym zmianom częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin w osoczu krwi przy długotrwałym stosowaniu.

Stężenia w osoczu krwi korelują z efektem zarówno u młodych pacjentów, jak i u pacjentów w starszym wieku.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych prowadzi do obniżenia oporu naczyń nerkowych oraz wzrostu szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR) i efektywnego przepływu osocza przez nerki bez zmiany frakcji filtracji lub proteinurii.

Tak jak przy stosowaniu innych blokerów kanałów wapniowych, badania hemodynamiczne funkcji serca w spoczynku i pod obciążeniem u pacjentów z prawidłową funkcją komór serca leczonych amlodypiną ogólnie wykazały niewielki wzrost indeksu minutowego bez istotnego wpływu na dP/dt, ciśnienie lub objętość lewokomorowe w czasie rozkurczu. W badaniach hemodynamicznych stosowanie terapeutycznych dawek amlodypiny nie wykazywało negatywnego wpływu inotropowego u zdrowych zwierząt i ludzi, nawet przy jednoczesnym podawaniu beta-blokerów.

Amlodypina nie zmienia funkcji węzła zatokowego-przedsionkowego ani przewodnictwa przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt ani u ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypina była stosowana w połączeniu z beta-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub chorobą wieńcową, nie odnotowano zmian parametrów elektrokardiogramu (EKG).

Obserwowano pozytywny efekt kliniczny amlodypiny u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą wazospastyczną i chorobą niedokrwienną potwierdzoną angiograficznie.

Walzartan

Walzartan jest skutecznym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (ARA II) działającym po podaniu doustnym. Walzartan działa selektywnie na podtyp receptorów AT1, odpowiedzialnych za znane efekty angiotensyny II.

Podawanie walzartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość pulsu.

U większości pacjentów po jednorazowym doustnym podaniu początek działania hipotensyjnego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin. Działanie przeciwhypertensyjne trwa przez 24 godziny po podaniu leku. Przy powtarzalnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (we wszystkich schematach dawkowania) osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni.

Hydrochlorotiazyd

Miejscem działania diuretyków tiazydowych są głównie kanaliki dystalne nerek. Potwierdzono, że w korze nerek występują receptory o wysokiej powinowactwie, które są głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl w kanalikach dystalnych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu przenośników Na+Cl–, prawdopodobnie poprzez konkurencję o centra Cl–, co z kolei wpływa na mechanizmy resorpcji elektrolitów: bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chloru w przybliżnie równym stopniu oraz pośrednio, dzięki działaniu moczopędnemu, zmniejsza objętość osocza krwi, co prowadzi do wzrostu aktywności reniny w osoczu krwi, sekrecji aldosteronu oraz wydalania potasu z moczem i obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Farmakokinetyka.

Liniowość

Amlodypina, walzartan i hydrochlorotiazyd wykazują liniową farmakokinetykę.

Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu kombinacji amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd zdrowym dorosłym ochotnikom maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane było odpowiednio w ciągu 6–8 godzin, 3 godzin i 2 godzin. Szybkość i zakres wchłaniania amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu przy stosowaniu leku kombinowanego są zbliżone do wartości obserwowanych przy stosowaniu jego składników jako oddzielnych leków.

Amlodypina

Wchłanianie. Po doustnym podaniu amlodypiny w dawkach terapeutycznych Cmax osiągane jest w ciągu 6–12 godzin. Bezpośrednia biodostępność wynosi od 64% do 80%. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro amlodypiny wykazały, że około 97,5% leku znajdującego się w krążącym krwiwiściu wiąże się z białkami osocza krwi.

Biotransformacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

Eliminacja. Amlodypina jest usuwana z osocza krwi w dwóch etapach, okres połowiczny eliminacji wynosi około 30–50 godzin. Stan równowagi w osoczu krwi osiągany jest po stałym stosowaniu przez 7–8 dni. 10% początkowej amlodypiny i 60% metabolitów amlodypiny wydalane jest z moczem.

Walzartan

Wchłanianie. Po doustnym podaniu walzartanu Cmax osiągane jest w ciągu 2–4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Spożycie pokarmu zmniejsza pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) walzartanu o około 40%, a Cmax – o około 50%, mimo to około 8 godzin po podaniu stężenie walzartanu jest podobne w grupach przyjmujących lek na czczo i po posiłku. Jednakże takie zmniejszenie AUC nie towarzyszy klinicznie istotnemu obniżeniu efektu terapeutycznego, dlatego walzartan można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład. Objętość rozkładu walzartanu w stanie równowagi po wstrzyknięciu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak intensywnego rozkładu walzartanu. Walzartan silnie wiąże się z białkami surowicy krwi (94–97%), głównie z albuminami surowicy krwi.

Biotransformacja. Walzartan nie jest znacznie przekształcany, ponieważ tylko około 20% dawki wydalane jest w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został zidentyfikowany w osoczu krwi w niskich stężeniach (mniej niż 10% AUC walzartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja. Walzartan jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) i moczem (około 13% dawki), głównie w niezmienionej postaci. Po wstrzyknięciu dożylnym klirens osoczowy walzartanu wynosi około 2 l/godz., a klirens nerkowy – 0,62 l/godz. (około 30% całkowitego klirensu). Okres połowiczny eliminacji walzartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie. Wchłanianie hydrochlorotiazydu po doustnym podaniu odbywa się szybko (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) – około 2 godziny). Wzrost średniego AUC jest liniowy i proporcjonalny do dawki w zakresie terapeutycznym dawek. Wpływ spożycia pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli występuje, jest klinicznie nieistotny. Bezpośrednia biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi 70% po doustnym przyjęciu.

Rozkład. Widoczna objętość rozkładu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd w krążącym krwiwiściu wiąże się z białkami osocza krwi (40–70%), głównie z albuminami surowicy krwi. Hydrochlorotiazyd gromadzi się również w erytrocytach w ilości około trzykrotnie przewyższającej poziom w osoczu krwi.

Biotransformacja. Hydrochlorotiazyd wydalany jest w niezmienionej postaci.

Eliminacja. Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza krwi w okresie połowicznej eliminacji, który wynosi średnio od 6 do 15 godzin w fazie eliminacji terminalnej. Nie występuje zmian w kinetyce hydrochlorotiazydu przy powtarzalnym podawaniu, a jego akumulacja jest minimalna przy jednorazowym dawkowaniu na dobę. Ponad 95% wchłoniętej dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Klirens nerkowy obejmuje filtrację pasywną i aktywne wydalanie w kanalikach nerkowych.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci w starszym wieku (65 lat i więcej)

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny jest podobny u młodych pacjentów i pacjentów w starszym wieku. U pacjentów w starszym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu AUC i okresu połowicznej eliminacji. Średnie AUC systemowe walzartanu jest wyższe o 70% u pacjentów w starszym wieku niż u młodszych pacjentów, dlatego należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki u tych pacjentów.

Systemowe narażenie na walzartan jest nieco wyższe u pacjentów w starszym wieku w porównaniu z młodszy pacjentami, ale nie ma to znaczenia klinicznego.

Ograniczone dane wskazują, że systemowy klirens hydrochlorotiazydu jest obniżony zarówno u zdrowych ochotników w starszym wieku, jak i u pacjentów w starszym wieku z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodszy zdrowymi ochotnikami.

Ponieważ trzy składniki leku są jednakowo dobrze tolerowane przez młodych pacjentów i pacjentów w starszym wieku, zalecany jest standardowy schemat dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano, dla leku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano związku między funkcją nerek a systemowym narażeniem na walzartan.

Dlatego pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego mogą stosować lek w standardowej dawce początkowej (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Przy zaburzeniach funkcji nerek średnie stężenie szczytowe w osoczu krwi i wartości AUC hydrochlorotiazydu wzrastają, a szybkość wydalania z moczem maleje. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek obserwowano trzykrotny wzrost AUC hydrochlorotiazydu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek obserwowano ośmiokrotny wzrost AUC. Ko-Valodip jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, anurią i tym, którzy są na dializie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do wzrostu AUC o około 40–60%. Średnio u pacjentów z przewlekłymi chorobami w stopniu od łagodnego do umiarkowanego ekspozycja AUC walzartanu jest dwa razy wyższa niż u dorosłych ochotników (pogrupowanych według wieku, płci i masy ciała). Ze względu na zawartość walzartanu lek Ko-Valodip jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą kombinacji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu, oraz którzy stosują trzy oddzielne leki lub dwa leki, z których jeden jest lekiem kombinowanym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leku.

• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

• Zaburzenia funkcji wątroby, marskość wątroby żółciowej lub cholestaza.

• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min/1,73 m²), anuria, jak również dializa.

• Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

• Utrwalona hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia, hiperurkemia objawowa.

• Ciężkie nadciśnienie tętnicze.

• Szok (w tym szok kardiogenny).

• Zespół obturacyjny lewej komory serca (np. przerośnięta kardiomiopatia obturacyjna, ciężki zwężenie aorty).

• Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia serca.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań interakcji leku kombinowanego zawierającego amlodypinę, walzartan i hydrochlorothiazid z innymi lekami. W niniejszym rozdziale przedstawiono wyłącznie informacje dotyczące interakcji znane dla każdej pojedynczej substancji czynnej.

Jednakże należy pamiętać, że lek Ko-Valodip może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Jednoczesnego stosowania nie zaleca się

Jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldesteron (RAAS) z użyciem sART II, inhibitorem ACE lub aliskirenem

Dane kliniczne wykazały, że podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, sART II lub aliskireny wiąże się z zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak nadciśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu z monoterapią substancją oddziałującą na RAAS (patrz punkty «Farmakodynamika», «Przeciwwskazania» oraz «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w zespole nadciśnieniowym nie zostały zbadane.

Pacjenci z niedoborem sodu i odwodnieniem

Nadmierna hipotensja tętnicza, w tym hipotensja ortostatyczna, występowała u 1,7 % pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kombinacji leków amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu (10 mg/320 mg/25 mg) w porównaniu do 1,8 % pacjentów otrzymujących walzartan/hydrochlorotiazyd (320 mg/25 mg), 0,4 % pacjentów otrzymujących amlodypinę/walzartan (10 mg/320 mg) oraz 0,2 % pacjentów otrzymujących hydrochlorotiazyd/amlodypinę (25 mg/10 mg) w badaniu kontrolowanym z udziałem pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym.

U pacjentów z niedoborem soli i/lub odwodnieniem, którzy otrzymują diuretyki w wysokich dawkach, może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza po rozpoczęciu stosowania Ko-Valodipu. Lek Ko-Valodip można stosować dopiero po skorygowaniu niedoboru soli i/lub odwodnienia.

Jeśli podczas stosowania leku wystąpi wyraźna hipotensja tętnicza, pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej, kończyny dolne należy unieść, a w razie potrzeby wstrzyknąć dożylnie roztwór fizjologiczny. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy

• Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd *

Efekt przeciwdziałający walzartanu 320 mg i hydrochlorotiazydu 25 mg na stężenie potasu w surowicy krwi w przybliżeniu równoważy się u wielu chorych. U innych pacjentów jeden z tych efektów może być dominujący.

Należy okresowo sprawdzać stężenie elektrolitów w surowicy krwi, aby wykryć ewentualny dysbalans elektrolitowy.

Okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów i potasu w surowicy krwi powinno być przeprowadzane w odpowiednich odstępach czasu w celu zapobiegania możliwemu dysbalansowi elektrolitowemu, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak zaburzenia funkcji nerek, leczenie innymi lekami oraz dysbalans elektrolitowy w wywiadzie.

• Walzartan *

Jednoczesne stosowanie z dodatkami zawierającymi potas, z diuretykami zatrzymującymi potas, zastępcami soli zawierającymi potas lub z innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu (np. z heparyną), nie jest zalecane. W razie potrzeby należy kontrolować stężenie potasu.

• Hydrochlorotiazyd *

Zgłaszano rozwój hipokaliemii podczas leczenia diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem.

Leczenie lekiem Ko-Valodip należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu hipokaliemii i współistniejącej hipomagnezjemii. Diuretyki tiazydowe mogą prowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Diuretyki tiazydowe należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami, które obejmują utratę potasu, np. z nefropatią związaną z utratą soli oraz z przednerkowym (kardiogennym) zaburzeniem funkcji nerek. Jeśli hipokaliemia rozwija się podczas terapii hydrochlorotiazydem, stosowanie leku kombinowanego należy przerwać do trwałej korekty bilansu potasu.

Diuretyki tiazydowe mogą powodować hiponatremię i alkaloza hipochlorymijną lub nasilać istniejącą hiponatremię. Obserwowano hiponatremię towarzyszącą objawom neurologicznym (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Leczenie hydrochlorotiazydem należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu istniejącej hiponatremii. W przypadku ciężkiej lub szybkiej hiponatremii podczas stosowania leku Ko-Valodip należy przerwać jego stosowanie do normalizacji stężenia sodu. Diuretyki, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezjemii. Stosowanie diuretyków tiazydowych zmniejsza wydalanie wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.

Wszystkim pacjentom otrzymującym diuretyki tiazydowe należy okresowo monitorować stężenie elektrolitów, szczególnie potasu, sodu i magnezu.

Zaburzenia funkcji nerek

Diuretyki tiazydowe mogą przyspieszyć azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Podczas stosowania leku Ko-Valodip zaleca się okresową kontrolę stężenia elektrolitów (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Lek Ko-Valodip jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, anurią lub u pacjentów poddawanych dializie.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku kombinowanego u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych (eGFR ≥30 ml/min/1,73m²).

Stenoza tętnicy nerkowej

Lek należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jedno- lub obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy jednej nerki, ponieważ może dojść do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi.

Przeszczepienie nerki

Obecnie brak jest informacji dotyczącej bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów, u których niedawno przeprowadzono przeszczepienie nerki.

Zaburzenia funkcji wątroby

Walzartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC wyższa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; zalecenia dotyczące dawkowania są nieobecne. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia ciężkości, które nie towarzyszy cholestaza, maksymalna zalecana dawka walzartanu wynosi 80 mg. Zatem lek Ko-Valodip nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Obrzęk naczynioruchowy

Obserwowano obrzęk Quincka, w tym obrzęk krtani i szpary głosowej, który może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, oraz/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka u pacjentów stosujących walzartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quincka po stosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. Stosowanie leku Ko-Valodip należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quincka; ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Obrzęk naczynioruchowy jelit

Zgłaszano o obrzęku naczynioruchowym jelit u pacjentów otrzymujących antagoniści receptora angiotensyny II (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano takie objawy jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępują po przerwaniu stosowania antagonistów receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, stosowanie leku należy przerwać i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Niewydolność serca oraz choroby tętnic wieńcowych/stan po przebytym zawałach mięśnia sercowego

W wyniku hamowania RAAS u pacjentów z podwyższoną wrażliwością mogą wystąpić zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności RAAS, leczenie inhibitorami ACE i ARA prowadzi do oligurii i/lub postępującej azotemii (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i/lub skutkiem śmiertelnym. O podobnych wynikach zgłaszano w odniesieniu do walzartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałach mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę funkcji nerek.

W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu amlodypiny (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca nieischemicznego pochodzenia klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość wystąpień obrzęku płuc była wyższa, pomimo niewielkiej różnicy w występowaniu lub nasileniu niewydolności serca w porównaniu z taką przy stosowaniu placebo.

Pacjentom z niewydolnością serca blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego i skutku śmiertelnego.

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie w maksymalnej dawce leku kombinowanego – 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów są ograniczone.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej

Tak jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, lek należy przepisywać z dużą ostrożnością pacjentom z niewielką stenozą zastawek aortalnej i mitralnej.

Ciąża

Leczenia ARA II nie należy rozpoczynać w okresie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii ARA II jest konieczna, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny przejść na leczenie alternatywnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mają ustalony profil bezpieczeństwa w stosowaniu u kobiet w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę leczenie ARA II należy natychmiast przerwać i, jeśli to konieczne, rozpocząć terapię alternatywną.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy leczyć antagonistą angiotensyny II walzartanem, ponieważ u nich nie jest aktywny układ renina-angiotensyna. Dlatego lek Ko-Valodip nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Systemowy toczeń rumieniowaty

Zgłaszano, że diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają lub aktywują przebieg systemowego toczenia rumieniowatego.

Inne zaburzenia metabolizmu

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję na glukozę i podnosić stężenie cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Może pojawić się potrzeba skorygowania dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących u pacjentów z cukrzycą.

Ponieważ lek Ko-Valodip zawiera hydrochlorotiazyd, jest on przeciwwskazany w przypadku ogólnoustrojowej hiperurykemii. Hydrochlorotiazyd może podnosić stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi w wyniku obniżenia klirensu kwasu moczowego i może powodować nasilenie hiperurykemii oraz nagłe napady podagu u wrażliwych pacjentów.

Diuretyki tiazydowe mogą osłabiać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i niewielkie podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Stosowanie leku Ko-Valodip należy przerwać, jeśli podczas leczenia rozwija się hiperkalcemia. Podczas leczenia diuretykami tiazydowymi należy okresowo kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może wskazywać na ukryty hiperparatyreoz. Należy przerwać stosowanie diuretyków tiazydowych przed wykonaniem testów oceniających funkcję gruczołów przytarczycznych.

Wrażliwość na światło

Zgłaszano przypadki reakcji fotouczulenia podczas stosowania diuretyków tiazydowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli reakcje fotouczulenia występują podczas przyjmowania leku, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne stosowanie diuretyku jest uznane za konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed promieniowaniem słonecznym lub sztucznym promieniowaniem ultrafioletowym.

Wypotnia choroidy, ostrogałkowa krótkowzroczność i wtórna zamkniętostanowa jaskra

Leki pochodne sulfanilamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazyjną prowadzącą do wypotnienia choroidy z defektem pola widzenia, przejściowej krótkowzroczności i ostrej zamkniętostanowej jaskry. Objawy obejmują nagłe wystąpienie pogorszenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku. Nieleczona zamkniętostanowa jaskra może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku.

Najpierw należy jak najszybciej przerwać stosowanie hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć konieczność natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju zamkniętostanowej jaskry mogą być reakcje alergiczne na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ogólne

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których wcześniej obserwowano nadwrażliwość na inne ARA II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Pacjenci starsi (wiek ≥65 lat)

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom starszym, szczególnie z częstą kontrolą ciśnienia tętniczego, szczególnie maksymalnych dawek leku 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące jego stosowania u pacjentów z tej grupy są ograniczone.

Podwójna blokada RAAS

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARA II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, może prowadzić do zwiększenia liczby przypadków hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek).

Z tego powodu podwójna blokada RAAS przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARA II lub aliskireny nie jest zalecana.

Jeśli podwójna blokada jest konieczna, powinna być przeprowadzana pod ścisłym nadzorem specjalisty i przy ciągłej kontroli funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i ARA II nie jest zalecane pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Nieczerniakowy rak skóry

Zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NMRŚ) [rak komórek podstawnych (RKP) i rak komórkowy płaski (RKP)] ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu obserwowano w dwóch epidemiologicznych badaniach opartych na Duńskim Krajowym Rejestrze Raka. Fotouczulenie wywołane przez hydrochlorotiazyd może być możliwym mechanizmem rozwoju NMRŚ.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMRŚ i konieczności regularnego sprawdzania skóry pod kątem nowych zmian oraz natychmiastowego zgłaszania wszelkich podejrzanych zmian skóry. Możliwe środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i promieni ultrafioletowych, a także w przypadku ekspozycji, należy doradzić pacjentom odpowiednią ochronę, aby zminimalizować ryzyko rozwoju raka skóry. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, potencjalnie włączając badania histologiczne biopsji. Stosowanie hydrochlorotiazydu należy również przeanalizować u pacjentów, którzy chorowali na NMRŚ (patrz również sekcja „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjmowaniu hydrochlorotiazydu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję tętniczą. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy przerwać przyjmowanie leku Ko-Valodip i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy przepisywać pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 tabletce pokrytej powłoką filmową, czyli jest w zasadzie bez sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

• Amlodypina *

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny w okresie ciąży nie jest ustalone. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w okresie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszego leku alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

• Walzartan *

Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas stosowania tego leku, jego stosowanie należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie były przekonujące; jednakże niewielki wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Choć brakuje danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ARA II, podobne ryzyko może wystąpić przy stosowaniu leków tej klasy.

Jeśli potwierdzi się ciążę podczas terapii, przyjmowanie leku należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Wiadomo, że ekspozycja na ARA II w II i III trymestrze ma toksyczny wpływ na płód człowieka (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

W przypadku, gdy ARA II stosowano od II trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne funkcji nerek i kości czaszki płodu.

Noworodki matek, które przyjmowały ARA II, powinny być pod ścisłym nadzorem w celu wykrycia ewentualnej hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

• Hydrochlorotiazyd *

Doświadczenie stosowania hydrochlorotiazydu w okresie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu pozwala twierdzić, że stosowanie tego leku w II i III trymestrze ciąży może zaburzać przepływ fetoplacentalny i powodować wystąpienie reakcji płodowych i noworodkowych, takich jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia, a także może być związane z innymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych.

• Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd *

Brak doświadczenia w stosowaniu leku kombinowanego u kobiet w ciąży. Istniejące dane dotyczące składników leku pozwalają twierdzić, że stosowanie leku Ko-Valodip jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Okres karmienia piersią

Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki matki otrzymywana przez niemowlę szacowana była w zakresie międzykwartylowym 3–7 %, maksymalnie 15 %. Wpływ amlodypiny na niemowlę jest nieznany. Brak informacji dotyczącej stosowania walzartanu w okresie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd występuje w mleku matki w niewielkich ilościach. Diuretyki w wysokich dawkach, które powodują silny efekt moczopędny, mogą przeszkadzać w produkcji mleka. Stosowanie leku Ko-Valodip jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią zaleca się stosowanie alternatywnych metod leczenia z lepiej ustalonym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w okresie karmienia noworodka lub wcześniaka.

Plodność

Nie przeprowadzono badań klinicznych związanych z zastosowaniem leku kombinowanego dotyczących płodności.

• Walzartan *

Walzartan nie wywierał żadnego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą samców lub samic szczurów przy dawkach doustnych do 200 mg/kg/dzień. Dawkę tę 6-krotnie przekracza maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona w mg/m² (obliczenia zakładają dawkę doustną 320 mg/dzień dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

• Amlodypina *

U niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych odnotowano odwracalne zmiany biochemiczne główki plemników. Dane kliniczne są niewystarczające co do potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

U pacjentów stosujących lek Ko-Valodip może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni brać to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi mechanizmami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Ko-Valodip to 1 tabletka na dobę, najlepiej rano.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Ko-Valodip stan pacjenta powinien być kontrolowany przy niezmienionych dawkach monopreparatów, które są stosowane jednocześnie. Dawkowanie leku Ko-Valodip musi zależeć od dawek poszczególnych składników kombinacji stosowanych w momencie zmiany leku. Maksymalna zalecana dawka leku amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd wynosi 10 mg/320 mg/25 mg.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu lek jest przeciwwskazany pacjentom z anurią oraz ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ze względu na zawartość walsartanu lek jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkich do umiarkowanych, nie towarzyszącymi cholestazie, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg, dlatego lek Ko-Valodip nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkich do umiarkowanych zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny nie ustalono. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami funkcji wątroby, którzy są przełączani na lek Ko-Valodip, należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych

Doświadczenie w stosowaniu leku, szczególnie w dawkach maksymalnych, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych jest ograniczone. Zaleca się ostrożne stosowanie leku Ko-Valodip pacjentom z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie dawki maksymalnej 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów w wieku podeszłym, szczególnie przy jednoczesnej częstej kontroli ciśnienia tętniczego, zwłaszcza dawki maksymalnej 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów są ograniczone. Pacjentom w wieku podeszłym przełączanym na lek Ko-Valodip należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Sposób stosowania

Lek Ko-Valodip można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą, o tej samej porze dnia, najlepiej rano.

Dzieci

Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Ko-Valodip u dzieci poniżej 18. roku życia wskazanego w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym.

Przedawkowanie.

Objawy

Brak danych dotyczących przedawkowania leku amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd. Głównym objawem przedawkowania może być wyrażona hipotensja tętnicza towarzysząca zawroty głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do wyrażonego rozszerzenia naczyń obwodowych oraz ewentualnie do tachykardii odruchowej. Opisywano wyrażone i potencjalnie przedłużone hipotensje ogólne, w tym wstrząs zakończony śmiercią, po stosowaniu amlodypiny.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna infuzja płynów) w celu wspierania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd

Wyrażona hipotensja tętnicza klinicznie po przedawkowaniu leku wymaga aktywnej pomocy wspierającej układ sercowo-naczyniowy, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn dolnych, kontroli objętości krwi krążącej i diurezy. Leki zwężające naczynia mogą być stosowne w celu przywrócenia napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, pod warunkiem braku przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrzykiwanie dożylne wapnia glukonianu może być skuteczne w przywróceniu do normy efektów blokady kanałów wapniowych.

Amlodypina

Jeśli od przyjęcia leku upłynęło niewiele czasu, należy rozważyć wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego bezpośrednio lub 2 godziny po przyjęciu amlodypiny znacząco zmniejszało jego wchłanianie.

Amlodypina mało prawdopodobnie jest usuwana przez hemodializę.

Walsartan

Walsartan mało prawdopodobnie jest usuwany przez hemodializę.

Hydrochlorotiazyd

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu towarzyszy deficyt elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemia spowodowane nadmiernym działaniem moczopędnym. Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia zaburzeń rytmu serca, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Poziom usuwania hydrochlorotiazydu w trakcie hemodializy nie został ustalony.

Niepożądane reakcje.

Bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); często (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Profil bezpieczeństwa stosowania kombinacji amlodypina/walsartan/hydrochlorothiazid, przedstawiony poniżej, opiera się na badaniach klinicznych leku oraz znanym profilu bezpieczeństwa poszczególnych składników: amlodypiny, walsartanu i hydrochlorothiazidu.

Niepożądane reakcje podane w poniższej tabeli według klas narządów i układów (MedDRA) oraz częstości występowania, dotyczą leku amlodypina/walsartan/hydrochlorothiazid oraz każdego składnika oddzielnie.

* Głównie związane z cholestazą.

** Zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” („Wrażliwość na światło”).

Opis wybranych działań niepożądanych.

NMRŚ: na podstawie dostępnych danych badań epidemiologicznych obserwuje się skumulowaną zależność dawkowo-skutkową między hydrochlorotiazydem a NMRŚ (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie są wymagane specjalne warunki przechowywania leku. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 3 lub po 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia /
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia /
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.