Klopidogrel

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego KLOPIDOGREL (CLOPIDOGREL)

Skład:

substancja czynna: clopidogrel;

1 tabletka zawiera klopidogrelu bisulfat (klopidogrelu hydrosulfat) w przeliczeniu na klopidogrel 75 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; skrobia kukurydziana; celuloza mikrokryształowa (E 460); makrogol (polietylenoglikol 1500) (E 1521); sodowa kroskarboksyloza; stearyna wapniowa; powłoka Opadry II różowa, zawierająca hipromeloza, laktoza, monohydrat, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane powłoką różowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwpłytkowe. Inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny. Kod ATC B01A C04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Klopidogrel selektywnie hamuje wiązanie adenozynodifosfatu (ADP) z receptorem na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu GPIIb/IIIa pod wpływem ADP, w ten sposób hamując agregację płytek krwi. Do powstania aktywnej inhibicji agregacji płytek krwi konieczna jest biotransformacja klopidogrelu. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez inne agonisty, poprzez blokadę wzmożonej aktywności płytek krwi wydzielonym ADP. Klopidogrel nieodwracalnie modyfikuje receptory ADP płytek krwi. W związku z tym płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, są zmienione do końca ich cyklu życia. Normalna funkcja płytek krwi przywracana jest z szybkością odpowiadającą szybkości odnowy płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach wielokrotnych 75 mg klopidogrel wykazuje istotne spowolnienie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi. Działanie to wzrasta progresywnie i ustabilizowuje się między 3. a 7. dniem. W stanie stacjonarnym średnie stężenie hamowania agregacji przy dobowej dawce 75 mg wynosi od 40% do 60%. Agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia wracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od przerwania leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu pojedynczej oraz wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie maksymalne stężenie w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane jest około 45 minut po przyjęciu dawki. Wchłanianie wynosi nie mniej niż 50% na podstawie danych o wydaleniu metabolitów klopidogrelu z moczem.

Rozkład. Klopidogrel oraz główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi in vitro odwracalnie wiążą się z białkami osocza krwi (98% i 94% odpowiednio). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm. Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro oraz in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna zachodzi z udziałem esteraz i prowadzi do hydrolizy z powstaniem nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (stanowiącej 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu krwi), a druga obejmuje enzymy układu cytochromu P450. Najpierw klopidogrel przekształcany jest w pośredni metabolit 2-oksoklopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oksoklopidogrelu powstaje pochodna tiolowa – aktywny metabolit. In vitro droga ta jest pośrednictwem enzymów CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 oraz CYP2B6. Aktywny metabolit klopidogrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, uniemożliwiając w ten sposób agregację płytek krwi.

Wydalanie. W ciągu 120 godzin po przyjęciu doustnie znakowanego 14C-klopidogrelu u człowieka około 50% dawki wydalało się z moczem i około 46% z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po jednorazowym i wielokrotnym stosowaniu leku.

Farmakogenetyka. CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz efekty przeciwpłytkowe, mierzone jako agregacja płytek krwi ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonującemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają niefunkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią większość alleli u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele związane z brakiem lub osłabionym metabolizmem występują znacznie rzadziej. Należą do nich CYP2C19*4, *5, *6, *7 oraz *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem posiada dwa niemające funkcji allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% przedstawicieli ludności kaukaskiej, 4% pacjentów rasy negroidalnej oraz 14% pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy umożliwiające określenie genotypu CYP2C19.

Osobliwe kategorie pacjentów. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie była badana w poniżej wymienionych szczególnych kategoriach pacjentów.

Niewydolność nerek. Istnieją dane, że po regularnym stosowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) inhibicja ADP-indukowanej agregacji płytek krwi była mniej wyrażona (25%) w porównaniu z takim samym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony niemal tak samo, jak u zdrowych ochotników przyjmujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Przenoszenie kliniczne było dobre u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Istnieją dane, że po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby inhibicja ADP-indukowanej agregacji płytek krwi była taka sama jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Przynależność rasowa. Częstość występowania alleli CYP2C19 powodujących średnią i słabą aktywność metaboliczną CYP2C19 różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej, które pozwalają ocenić kliniczne znaczenie genotypowania tego CYP z punktu widzenia wyników klinicznych.

Przy stosowaniu u człowieka dawek terapeutycznych klopidogrelu nie obserwowano wpływu na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym. Lek nie wykazuje działania kancerogennego, genotoksycznego, nie wpływa na funkcję rozrodczą oraz nie wykazuje działania teratogennego.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka objawów aterotrombozy u dorosłych:

• u pacjentów po przebytym zawałcie mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – po kilku dniach, ale nie później niż 35 dni po wystąpieniu), po udarze niedokrwiennym (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż 6 miesięcy po wystąpieniu) lub u których zdiagnozowano chorobę tętnic obwodowych (uszkodzenie tętnic i aterotromboza naczyń kończyn dolnych);
• u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
  • z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym u pacjentów, którym wszczepiono stent podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (KAS);
  • z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (u pacjentów otrzymujących standardowe leczenie farmakologiczne, u których wskazane jest leczenie trombolytyczne).

Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych i zakrzepowo-zatorowych w przypadku migotania przedsionków. Klopidogrel w połączeniu z KAS jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) i którzy mają niskie ryzyko krwawienia, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i zakrzepowo-zatorowym, w tym udarom mózgu.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania. Wysoka wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra krwawica (np. wrzód żołądka lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się z zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z powodu potencjalnego efektu addytywnego istnieje zwiększony ryzyko powikłań hemoragicznych, dlatego jednoczesne stosowanie takich leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki przeciwpłotne doustne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tego leku z doustnymi lekami przeciwpłotnymi, ponieważ taka kombinacja może nasilić nasilenie krwawienia (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Choć stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie wpływa na profil farmakokinetyczny S-warfaryny ani na międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) u pacjentów leczonych przez długi czas warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.

Inhibitory glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa. Klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących inhibitory glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy (KAS). Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek krwi, natomiast klopidogrel nasila działanie KAS na agregację płytek krwi indukowaną kolagenem. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg KAS dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało istotnego wydłużenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Mimo to klopidogrel i KAS były stosowane łącznie do jednego roku w trakcie badań klinicznych.

Heparyna. Z danych z badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach wynika, że klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny ani nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek krwi. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a heparyną z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności.

Środki tromboliczne. Dane wskazują, że bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, trombolicznych środków fibrynospołecznych lub fibrynieniespołecznych oraz heparyny zostało zbadane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolicznych i heparyny z KAS (zob. sekcję „Działania niepożądane”).

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID). Wiadomo, że w badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień przewodu pokarmowego. Jednakże z powodu braku badań dotyczących interakcji leku z innymi NSAID nie ustalono jeszcze, czy ryzyko krwawień przewodu pokarmowego wzrasta przy stosowaniu z wszystkimi NSAID. Dlatego konieczna jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID, w szczególności inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2), z klopidogrelem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Należy ostrożnie stosować SSRI jednocześnie z klopidogrelem, ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków. Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego metabolitu aktywnego pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków, które obniżają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Do leków hamujących aktywność CYP2C19 należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksyna, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, fluconazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawiorenc.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie, stosowany równolegle z klopidogrelem lub w ciągu 12 godzin między podawaniem tych dwóch leków, zmniejszał stężenie metabolitu aktywnego we krwi o 45 % (dawka obciążająca) i o 40 % (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek krwi o 39 % (dawka obciążająca) i o 21 % (dawka utrzymująca). Oczekuje się, że podobną interakcję z klopidogrelem wywoła również esomeprazol.

Na podstawie wyników badań obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych następstw tych interakcji farmakokinetycznych (FK) i farmakodynamicznych (FD) pod względem rozwoju głównych powikłań układu sercowo-naczyniowego. Jako środek ostrożności nie należy stosować równocześnie omeprazolu ani esomeprazolu z klopidogrelem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia plazmatyczne aktywnego metabolitu zmniejszyły się o 20 % (dawka obciążająca) i o 14 % (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15 % i 11 %. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów, że inne leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego, takie jak np. blokery H2 lub leki przeciwwskazowe, wpływają na działanie przeciwzakrzepowe klopidogrelu.

Połączenie z innymi lekami. Istnieją dane, że przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypinem lub z obydwoma lekami. Ponadto działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostało praktycznie niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbitalem i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne diguksyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem.

Leki przeciwwskazowe nie wpływały na poziom absorpcji klopidogrelu.

Wiadomo, że dane z badań mikrosom wątroby człowieka wskazują, że karboksylowe metabolity klopidogrelu mogą hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Może to potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu takich leków jak fenytoina i tolbutamid oraz NSAID, które są metabolizowane za pomocą cytochromu P450 2C9. Mimo to istnieją dane, że fenytoinę i tolbutamid można bezpiecznie stosować jednocześnie z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję repaglinidu u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji repaglinidu wynika z hamowania enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia we krwi, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków, które są wydalane głównie poprzez metabolizm zależny od enzymu CYP2C8 (takich jak repaglinid, paklitaksel), wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji ze specyficznymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z aterotrombozą. Jednak pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych klopidogrelu stosowali jednocześnie inne leki, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści wapnia, środki obniżające poziom cholesterolu, naczynioszerzające wieńcowe, środki przeciwdiabetyczne (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych.

U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową wspomaganą rytonawirem lub kobicystatem (ART), wykazano istotne zmniejszenie wpływu aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz zmniejszenie hamowania płytek krwi. Choć kliniczne znaczenie tych obserwacji jest nieokreślone, pojawiały się spontaniczne doniesienia o nawracających zjawiskach okluzyjnych po dezobstrukcji lub zjawiskach trombotycznych u pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali wspomaganą ART podczas leczenia klopidogrelem. Działanie klopidogrelu i średnie hamowanie płytek krwi mogą się zmniejszać przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i wspomaganej ART.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Zaburzenia krwawienia i hematologiczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwiniętą analizę krwi i/lub inne odpowiednie testy, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak i inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia spowodowanym urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA), heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym inhibitorów COX-2 lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), lub innych leków, takich jak pentoksyfilina, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy uważnie obserwować objawy krwawienia u chorych, w tym krwawienia utajone, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po zabiegach inwazyjnych na sercu i zabiegach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwkrzepnączymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić intensywność krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, który tymczasowo nie wymaga stosowania leków przeciwpłytkowych, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni powiadomić lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego lub przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas trwania krwawienia, dlatego należy go stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (samodzielnego lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle i że powinni powiadomić lekarza o każdym przypadku nietypowego (pod względem lokalizacji lub czasu trwania) krwawienia.

Trombotyczna plamica małopłytkowa (TPP). Bardzo rzadko obserwowano przypadki trombotycznej plamicy małopłytkowej (TPP) po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym leczeniu. TPP objawia się małopłytkowością i hemolityczną anemią mikroangiopatyczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TPP to stan potencjalnie zagrażający życiu, który może prowadzić do śmiertelnego skutku i dlatego wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Przyобрzona hemofilia. Zgłaszano przypadki rozwoju przyобрzonej hemofilii po stosowaniu klopidogrelu. W przypadkach potwierdzonego izolowanego wydłużenia APTT (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć rozpoznanie przyобрzonej hemofilii. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem przyобрzonej hemofilii powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie, a stosowanie klopidogrelu należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny. Ze względu na niewystarczające dane nie zaleca się przepisywania klopidogrelu w pierwszych 7 dniach po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19). Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu we krwi i słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu we krwi. Jednak znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego, jako środek zapobiegawczy, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substraty enzymu CYP2C8. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują klopidogrel i leki będące substratami enzymu CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przejściowa nadwrażliwość tiopirynidyn. Pacjentów należy przebadać pod kątem występowania w wywiadzie nadwrażliwości na inne tiopirynidyny (takie jak tiklopidyna, prasugrel), ponieważ istnieją doniesienia o przejściowej nadwrażliwości tiopirynidyn. Stosowanie tiopirynidyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergiczych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub reakcji hematologicznych, takich jak małopłytkowość i neutropenia. Pacjenci, którzy w przeszłości mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jedną tiopirynidynę, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inną tiopirynidynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tiopirynidyny.

Zaburzenia funkcji nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek ten należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia i możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone, dlatego u takich chorych klopidogrel należy przepisywać z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje pomocnicze. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące usuwania resztek i odpadów. Nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w okresie ciąży, niezalecane jest przepisywanie leku kobietom w ciąży (środek zapobiegawczy).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród i rozwój poporodowy.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy klopidogrel wydostaje się do mleka matki. W badaniach na zwierzętach wykazano, że wydostaje się do mleka, dlatego podczas leczenia lekiem Klopidogrel należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Podczas badań na zwierzętach laboratoryjnych nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Odmężni i chorzy w wieku podeszłym. Klopidogrel należy stosować w dawce 75 mg 1 raz na dobę, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dla chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q w EKG) leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od jednorazowej dawki ładującej 300 mg, a następnie kontynuować dawką 75 mg 1 raz na dobę (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 75–325 mg na dobę). Ponieważ stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawienia, zaleca się nie przekraczać dawki kwasu acetylosalicylowego 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych wskazują na korzyść stosowania leku do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia.

Chorym z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST klopidogrel należy podawać w dawce 75 mg 1 raz na dobę, począwszy od jednorazowej dawki ładującej 300 mg, w połączeniu z ASA, z zastosowaniem lub bez zastosowania leków trombolytycznych. Leczenie chorych w wieku powyżej 75 lat należy rozpoczynać bez dawki ładującej klopidogrelu. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyść zastosowania skojarzonego klopidogrelu z ASA przez ponad 4 tygodnie w przypadku tej choroby nie była badana.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel należy stosować w jednorazowej dawce dobowej 75 mg. Razem z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg na dobę).

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od momentu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w zwyczajowym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w zwyczajowym czasie i nie podwajać dawki w celu skompensowania pominiętej dawki.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia oraz z możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone.

Dzieci. Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom, ponieważ brak danych dotyczących skuteczności leku.

Przedawkowanie. W przypadku przedawkowania klopidogrelu może obserwowane być wydłużenie czasu krwawienia z późniejszymi powikłaniami. W razie wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Nieznany jest antydotum na działanie farmakologiczne klopidogrelu. W razie potrzeby natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może być zatrzymane poprzez przetoczenie masy płytek krwi.

Niepożądane działania.

Niepożądane skutki obserwowane podczas badań klinicznych lub stosowania leku w praktyce klinicznej przedstawiono w poniższej tabeli. Reakcje niepożądane sklasyfikowano według systemu „Organ-Klasa”, natomiast częstość ich występowania określono następująco: często (od ≥ 1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana. Dla każdej klasy narządów układu, działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu przez organy dozoru lekowego jest ważnym elementem procedury. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem danego leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowe systemy zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki nr 10, nr 10×2, nr 10×3 w opakowaniach blisterowych w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Doświadczalna Fabryka «GNCLS»”, lub

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”, lub

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Firma Farmaceutyczna «Zdrowie»”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61057, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Worobjowa, budynek 8.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Doświadczalna Fabryka «GNCLS»)

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ulica Szewczenki, budynek 100.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP»)

Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki, budynek 22.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Firma Farmaceutyczna «Zdrowie»)