Clopidogrel

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLOPIDOGREL (CLOPIDOGREL)

Composición:

Principio activo: clopidogrel;

Cada tableta contiene 75 mg de clopidogrel (como bisulfato de clopidogrel, también denominado hidrosulfato de clopidogrel);

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón de maíz; celulosa microcristalina (E 460); macrogol (polietilenglicol 1500) (E 1521); croscarmelosa sódica; estearato de calcio; Opadry II rosa, que contiene hipromelosa, lactosa monohidrato, dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color rosa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiagregantes plaquetarios. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina. Código ATC B01A C04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor situado en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo GPIIb/IIIa mediada por el ADP, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Para la formación de la inhibición activa de la agregación plaquetaria es necesaria la biotransformación del clopidogrel. El clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, bloqueando el aumento de la actividad plaquetaria provocado por la liberación de ADP. El clopidogrel modifica de forma irreversible los receptores plaquetarios del ADP. Por lo tanto, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen modificadas durante todo su ciclo vital. La función plaquetaria normal se recupera a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación de las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos. A partir del primer día de administración, con dosis diarias repetidas de 75 mg del medicamento, se observa un retraso significativo en la agregación plaquetaria inducida por el ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre los días 3 y 7. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 % y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado vuelven al nivel inicial, en promedio, a los 5 días después de la interrupción del tratamiento.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg al día de clopidogrel, este se absorbe rápidamente. La concentración máxima media en plasma del clopidogrel sin modificar (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única de 75 mg por vía oral) se alcanza aproximadamente a los 45 minutos después de la ingestión. La absorción es de al menos un 50 %, según datos de excreción de metabolitos del clopidogrel en la orina.

Distribución. El clopidogrel y su metabolito principal (inactivo) que circula en sangre se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo. El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo, existen dos vías principales de su metabolismo: una mediada por esterasas que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo de ácido carboxílico (que representa el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y otra en la que intervienen enzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A través del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol – el metabolito activo. In vitro, esta vía metabólica está mediada por las enzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo del clopidogrel (derivado tiol), aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, impidiendo así la agregación plaquetaria.

Eliminación. A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50 % de la dosis se excreta por orina y cerca del 46 % por heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el periodo de semieliminación del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semieliminación del metabolito principal (inactivo) que circula en sangre es de 8 horas tras la administración única y múltiple del medicamento.

Farmacogenética. CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, medidos mediante la agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 constituyen la mayoría de los alelos en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o reducción del metabolismo son menos frecuentes y entre ellos se incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido posee dos alelos no funcionales, como se indicó anteriormente. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 que corresponden a un metabolismo reducido se encuentran en el 2 % de los individuos de ascendencia caucásica, en el 4 % de pacientes de raza negra y en el 14 % de pacientes de nacionalidad china. Actualmente existen pruebas que permiten determinar el genotipo CYP2C19.

Categorías especiales de pacientes. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel no ha sido estudiada en las categorías especiales de pacientes mencionadas a continuación.

Insuficiencia renal. Existen datos que indican que, tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel al día en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menos pronunciada (25 %) en comparación con el efecto observado en voluntarios sanos, y el tiempo de sangrado se prolongó casi en la misma medida que en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Existen datos que indican que, tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel al día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en voluntarios sanos. El alargamiento medio del tiempo de sangrado también fue comparable en ambos grupos.

Pertenencia racial. La prevalencia de los alelos CYP2C19 que provocan una actividad metabólica intermedia o débil varía según la pertenencia racial/étnica (véase la sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados en pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico del genotipado de este CYP desde el punto de vista de los resultados clínicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas de clopidogrel en humanos, no se ha observado ningún efecto sobre las enzimas implicadas en el metabolismo hepático. El medicamento no tiene efectos carcinogénicos, genotóxicos, no afecta a la función reproductiva ni ejerce efectos teratogénicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de los episodios de aterotrombosis en adultos:

• pacientes que han sufrido infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a los pocos días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento) o que presentan enfermedad arterial periférica (afección de las arterias y aterotrombosis de los vasos de las extremidades inferiores);
• pacientes con síndrome coronario agudo:
  • con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos aquellos a los que se les ha implantado un stent durante una angioplastia coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
  • con infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (en pacientes que reciben tratamiento médico estándar y en los que está indicada la terapia trombolítica).

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular. Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en pacientes adultos con fibrilación auricular que presenten al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, en los que existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que tengan bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluido el accidente cerebrovascular.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia activa (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuya administración se asocia con un aumento del riesgo de sangrado. Debido al efecto aditivo potencial, existe un riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas; por tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante de este medicamento con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede aumentar la intensidad del sangrado (véase la sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día no modifica el perfil farmacocinético de la warfarina S o la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores de glucoproteínas IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores de glucoproteínas IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El ácido acetilsalicílico no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. No obstante, dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y el ácido acetilsalicílico que aumente el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos fármacos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). A pesar de ello, clopidogrel y AAS se han administrado conjuntamente hasta por un año en estudios clínicos.

Heparina. Se ha informado que, según un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, clopidogrel no requiere ajuste de la dosis de heparina ni modifica su efecto sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no alteró el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumente el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución.

Agentes trombolíticos. Existen datos sobre la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparina en pacientes con infarto de miocardio agudo. La frecuencia de sangrados clínicamente significativos fue similar a la observada con la administración concomitante de agentes trombolíticos y heparina con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se sabe que, en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó el número de sangrados gastrointestinales ocultos. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción del fármaco con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de sangrado gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente ISRS con clopidogrel, ya que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado.

Administración concomitante con otros medicamentos. Dado que clopidogrel se transforma parcialmente en su metabolito activo mediante la acción de CYP2C19, es probable que la administración de fármacos que reducen la actividad de esta enzima provoque una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores fuertes y moderados de CYP2C19 (véase la sección «Precauciones de uso»).

Entre los fármacos que inhiben la actividad de CYP2C19 se incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol en dosis de 80 mg una vez al día, administrado simultáneamente con clopidogrel o con un intervalo de hasta 12 horas entre ambos medicamentos, redujo la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y en un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se acompañó de una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

Los estudios observacionales y ensayos clínicos han proporcionado datos contradictorios sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas (FK) y farmacodinámicas (FD) respecto al desarrollo de complicaciones cardiovasculares importantes. Como medida preventiva, no se deben administrar simultáneamente omeprazol o esomeprazol con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se observó una reducción menos pronunciada en las concentraciones del metabolito con el uso de pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol a dosis de 80 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y en un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se acompañó de una disminución media del 15 % y del 11 % en la inhibición de la agregación plaquetaria, respectivamente. Estos resultados indican que es posible la administración concomitante de clopidogrel y pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como los bloqueantes H2 o los antiácidos, afecten la actividad antiagregante de clopidogrel.

Combinación con otros medicamentos. Existen datos de que se han realizado varios estudios clínicos con clopidogrel y otros fármacos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se detectó interacción farmacodinámica clínicamente significativa al administrar clopidogrel simultáneamente con atenolol, nifedipino o con ambos fármacos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció prácticamente sin cambios al administrarse concomitantemente con fenobarbital y estrógenos.

Las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o la teofilina no se modificaron con la administración concomitante de clopidogrel.

Los antiácidos no afectaron la absorción de clopidogrel.

Se sabe que datos procedentes de estudios con microsomas hepáticos humanos indican que los metabolitos carboxílicos de clopidogrel pueden inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Esto podría potencialmente aumentar los niveles en plasma de fármacos como fenitoína, tolbutamida y AINE, que se metabolizan mediante el citocromo P450 2C9. A pesar de ello, existen datos que indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse con seguridad concomitantemente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición al repaglinido en voluntarios sanos. Estudios in vitro demostraron que este aumento en la exposición al repaglinido se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel y medicamentos que se eliminan principalmente mediante el metabolismo mediado por la enzima CYP2C8 (como repaglinido, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Excepto la información sobre la interacción con fármacos específicos mencionada anteriormente, no se han realizado estudios sobre la interacción de clopidogrel con medicamentos habitualmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, los pacientes que participaron en estudios clínicos con clopidogrel también recibieron otros medicamentos simultáneamente, incluidos diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, medicamentos para reducir el colesterol, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos (incluida la insulina), medicamentos antiepilépticos y antagonistas GPIIb/IIIa, sin signos de efectos adversos clínicamente significativos.

En pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral potenciada con ritonavir o cobicitasvir (TAR), se ha demostrado una reducción significativa del efecto del metabolito activo de clopidogrel y una disminución de la inhibición plaquetaria. Aunque la relevancia clínica de estos hallazgos es incierta, se han recibido notificaciones espontáneas de eventos oclusivos recurrentes tras la desobstrucción o eventos trombóticos en pacientes infectados por el VIH que reciben TAR potenciada durante el tratamiento con clopidogrel. La acción de clopidogrel y la inhibición media de las plaquetas pueden reducirse con la administración concomitante de ritonavir. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y TAR potenciada.

Características de aplicación.

Sangrado y trastornos hematológicos. Debido al riesgo de desarrollar sangrado y efectos adversos hematológicos, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/o otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento aparecen síntomas que indiquen la posibilidad de sangrado (véase la sección «Reacciones adversas»). Como otros agentes antiagregantes plaquetarios, clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como cuando los pacientes están tomando AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo inhibidores de la COX-2 o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), u otros medicamentos como pentoxifilina, cuyo uso se asocia con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Se debe observar cuidadosamente la aparición de signos de sangrado en los pacientes, incluyendo sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad del sangrado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

En caso de intervención quirúrgica programada que temporalmente no requiera el uso de agentes antiagregantes, el tratamiento con clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deben informar al médico (incluyendo al dentista) que están tomando clopidogrel antes de cualquier intervención quirúrgica o antes de iniciar un nuevo medicamento. Clopidogrel prolonga la duración del sangrado, por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), el sangrado puede tardar más en detenerse de lo habitual, y que deben informar al médico sobre cualquier episodio de sangrado inusual (en localización o duración).

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTP). Muy raramente se han observado casos de trombocitopenia trombótica trombótica (TTP) tras el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTP se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTP es un estado potencialmente grave que puede conducir a consecuencias fatales y requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida. Se han notificado casos de desarrollo de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En casos de alargamiento confirmado aislado del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), con o sin sangrado, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir tratamiento, y el uso de clopidogrel debe suspenderse.

Reciente accidente isquémico cerebrovascular. Debido a la insuficiencia de datos, no se recomienda administrar clopidogrel durante los primeros 7 días tras un accidente cerebrovascular isquémico agudo.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenética: en pacientes con función genéticamente reducida de CYP2C19 se observa menor concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma y un efecto antiagregante plaquetario menos pronunciado al usar las dosis recomendadas de clopidogrel.

Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante la acción de CYP2C19, el uso de medicamentos que reducen la actividad de esta enzima probablemente conducirá a una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma sanguíneo. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por lo tanto, como medida preventiva, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes y moderados de CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Sustratos de la enzima CYP2C8. Se debe tener precaución en pacientes que reciben simultáneamente clopidogrel y medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Hipersensibilidad cruzada con las tienopiridinas. Se debe evaluar a los pacientes respecto a antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel), ya que se han notificado casos de hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas. El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas que van desde leves a graves, tales como erupciones cutáneas, angioedema o reacciones hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes que previamente han tenido reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Alteraciones de la función renal. La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo tanto, este medicamento debe administrarse con precaución en tales pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática. La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática moderada y riesgo de desarrollar diatesis hemorrágica es limitada, por lo tanto, clopidogrel debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sustancias auxiliares. Si se ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares en el paciente, se debe consultar con el médico antes de tomar este medicamento.

Precauciones especiales respecto a la eliminación de residuos y desechos. El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas (medida preventiva).

Los estudios en animales no han mostrado efectos negativos directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Lactancia. No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. En estudios en animales se ha demostrado que se excreta en la leche materna, por lo tanto, durante el tratamiento con clopidogrel se debe suspender la lactancia.

Fertilidad. Los estudios en animales de laboratorio no han mostrado efectos negativos de clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o al manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos y pacientes de edad avanzada. Clopidogrel se debe administrar a una dosis de 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg una vez al día (en combinación con ácido acetilsalicílico [AAS] en dosis de 75-325 mg al día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS aumenta el riesgo de hemorragia, se recomienda no exceder la dosis de ácido acetilsalicílico de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los resultados de los estudios clínicos apoyan el uso del medicamento hasta 12 meses, con el efecto máximo observado tras 3 meses de tratamiento.

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, clopidogrel se debe administrar a una dosis de 75 mg una vez al día, iniciando con una dosis de carga única de 300 mg, en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse sin la dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe comenzarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse al menos durante 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio del uso combinado de clopidogrel con AAS más allá de las cuatro semanas en esta enfermedad.

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel debe administrarse en una dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, se debe iniciar y continuar el tratamiento con AAS (en dosis de 75-100 mg al día).

En caso de olvido de la dosis:

• Si han pasado menos de 12 horas desde el momento en que debió tomarse la dosis, el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y continuar con la siguiente dosis a la hora habitual;
• Si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual sin duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de presentar diatesis hemorrágica es limitada.

Niños. Clopidogrel no debe administrarse a niños, ya que no existen datos sobre la eficacia del medicamento en esta población.

Sobredosis. En caso de sobredosis de clopidogrel, puede observarse un alargamiento del tiempo de sangrado con complicaciones subsiguientes. En caso de presentarse hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce un antídoto específico para la actividad farmacológica de clopidogrel. Si fuera necesario corregir inmediatamente el tiempo prolongado de sangrado, la acción de clopidogrel puede revertirse mediante la transfusión de concentrado de plaquetas.

Efectos adversos.

Los efectos adversos observados durante los estudios clínicos o con la utilización del medicamento en la práctica clínica se indican en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se clasifican por sistema de órganos y clases, y su frecuencia se define de la siguiente manera: frecuente (de ≥ 1/100 a <1/10), no frecuente (de ≥ 1/1000 a <1/100), raro (de ≥ 1/10000 a <1/1000), muy raro (<1/10000), frecuencia desconocida. Para cada clase de órganos, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Comunicación de reacciones adversas sospechosas.

La comunicación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento por parte de las autoridades competentes es un procedimiento importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que informen de todas las reacciones adversas sospechosas a través de los sistemas nacionales de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envases. Comprimidos, n.º 10, n.º 10×2, n.º 10×3 en blísteres dentro de la caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad limitada «Planta experimental «GNCLS», o

Sociedad con responsabilidad limitada «FARMEKS GRUP», o

Sociedad con responsabilidad limitada «Compañía farmacéutica «Zdorovia».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 61057, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Vorobiova, 8.

(Sociedad con responsabilidad limitada «Planta experimental «GNCLS»)

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.

(Sociedad con responsabilidad limitada «FARMEKS GRUP»)

Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.

(Sociedad con responsabilidad limitada «Compañía farmacéutica «Zdorovia»)