Clopidogrel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CLOPIDOGREL

Composizione:

Principio attivo: clopidogrel;

Ogni compressa contiene 75 mg di clopidogrel in forma di bisolfato di clopidogrel (idrosolfato di clopidogrel);

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; cellulosa microcristallina (E 460); macrogol (polietilenglicole 1500) (E 1521); sodio croscarmellosio; stearato di calcio; Opadry II rosa, contenente ipromellosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con un rivestimento di colore rosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti anti trombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica diversi dall'eparina. Codice ATC B01AC04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosindifosfato (ADP) con il recettore sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso GPIIb/IIIa indotta dall'ADP, inibendo così l'aggregazione piastrinica. Per ottenere un'inibizione attiva dell'aggregazione piastrinica è necessaria la biotrasformazione del clopidogrel. Il clopidogrel inibisce anche l'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, bloccando l'aumento dell'attività piastrinica mediato dal rilascio di ADP. Il clopidogrel modifica irreversibilmente i recettori dell'ADP sulle piastrine. Di conseguenza, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la durata del loro ciclo vitale. La funzione piastrinica normale si ripristina con una velocità pari a quella del turnover piastrinico.

Effetti farmacodinamici. Già dal primo giorno di trattamento con dosi giornaliere ripetute di 75 mg, si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A regime stazionario, il livello medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg varia dal 40% al 60%. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano ai livelli basali in media entro 5 giorni dal termine del trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di una dose singola o ripetuta di 75 mg/die di clopidogrel, il principio attivo viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica media massima del clopidogrel invariato (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una dose singola orale di 75 mg) viene raggiunta circa 45 minuti dopo l'assunzione. L'assorbimento è almeno del 50%, sulla base dell'escrezione urinaria dei metaboliti del clopidogrel.

Distribuzione. Il clopidogrel e il suo metabolita principale (inattivo) circolante nel sangue si legano reversibilmente in vitro alle proteine plasmatiche umane (98% e 94% rispettivamente). Questo legame rimane non saturevole in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo. Il clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie metaboliche: una coinvolge le esterasi e porta all'idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (che rappresenta l'85% di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), l'altra coinvolge gli enzimi del sistema del citocromo P450. Inizialmente il clopidogrel viene trasformato in un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Il metabolismo successivo del 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione di un derivato tiolico, il metabolita attivo. In vitro, questa via metabolica è mediata dagli enzimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori piastrinici, impedendo così l'aggregazione piastrinica.

Eliminazione. Entro 120 ore dopo somministrazione orale di clopidogrel marcato con 14C nell'uomo, circa il 50% della dose viene eliminato con le urine e circa il 46% con le feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola da 75 mg, l'emivita di eliminazione del clopidogrel è di circa 6 ore. L'emivita del metabolita principale (inattivo) circolante nel sangue è di 8 ore sia dopo somministrazione singola che ripetuta.

Farmacogenetica. Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, misurati mediante aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior parte degli alleli nei pazienti di razza caucasica (85%) e mongoloide (99%) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati a metabolismo assente o ridotto sono molto meno comuni e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto possiede due alleli non funzionali, come sopra indicato. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 corrispondenti a metabolismo ridotto si riscontrano nel 2% dei caucasici, nel 4% dei pazienti di razza negra e nel 14% dei pazienti di origine cinese. Attualmente esistono test in grado di determinare il genotipo CYP2C19.

Categorie speciali di pazienti. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Dati disponibili indicano che, dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5-15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP è risultata meno marcata (25%) rispetto a quella osservata in volontari sani, mentre il tempo di sanguinamento è risultato prolungato in modo simile a quello dei volontari sani trattati con 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dati disponibili indicano che, dopo assunzione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP è risultata paragonabile a quella dei volontari sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento è risultato simile in entrambi i gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano un'attività metabolica intermedia o debole varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). I dati disponibili nei pazienti di razza mongoloide sono limitati e non consentono una valutazione completa del significato clinico del genotipaggio di questo CYP in relazione agli esiti clinici.

Nell'uomo, alle dosi terapeutiche, il clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico. Il farmaco non ha mostrato effetti cancerogeni, genotossici, non influenza la funzione riproduttiva e non ha effetti teratogeni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria degli eventi aterotrombotici negli adulti:

• pazienti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento – entro alcuni giorni, ma non oltre 35 giorni dall’insorgenza), ictus ischemico (inizio del trattamento – entro 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall’insorgenza) o che presentano malattia delle arterie periferiche (coinvolgimento delle arterie e aterotrombosi dei vasi degli arti inferiori);
• pazienti con sindrome coronarica acuta:
  • con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti a impianto di stent durante angioplastica coronarica percutanea, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS);
  • con infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST, in combinazione con acido acetilsalicilico (in pazienti sottoposti a terapia farmacologica standard e nei quali è indicata la terapia trombolitica).

Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale. Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato negli adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, nei quali esistono controindicazioni al trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di sanguinamento, per la prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici, compreso l’ictus.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni. Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza epatica grave. Emorragia acuta (ad esempio ulcera peptica o emorragia intracranica).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci il cui uso è associato a un aumento del rischio di emorragia. A causa dell’effetto additivo potenziale, esiste un rischio aumentato di complicanze emorragiche; pertanto, l’uso concomitante di tali farmaci con clopidogrel richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti orali. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato, poiché tale combinazione può aumentare il rischio di emorragia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sebbene l’assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non modifichi il profilo farmacocinetico di S-varfarina o il rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti in trattamento cronico con varfarina, l’associazione concomitante di clopidogrel e varfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell’effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Acido acetilsalicilico (AAS). L’acido acetilsalicilico non altera l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l’effetto dell’AAS sull’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l’assunzione concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento prolungato a causa di clopidogrel. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel e acido acetilsalicilico con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS sono stati usati in combinazione per un periodo fino a un anno negli studi clinici.

Eparina. In uno studio clinico condotto su volontari sani, è stato riportato che clopidogrel non richiede aggiustamenti della dose di eparina e non altera l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. L’uso concomitante di eparina non ha modificato l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela.

Agenti trombolitici. Sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l’uso concomitante di agenti trombolitici ed eparina con AAS (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). È noto che in uno studio clinico su volontari sani, l’uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull’interazione con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragia gastrointestinale aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell’uso concomitante di FANS, in particolare inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2), con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). L’uso concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuato con cautela poiché gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia.

Uso concomitante con altri farmaci. Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite l’enzima CYP2C19, l’uso di farmaci che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I farmaci che inibiscono l’attività del CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP). L’omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando assunto contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore dall’assunzione dei due farmaci, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). Tale riduzione è associata a una diminuzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Si prevede un’interazione simile con esomeprazolo.

Studi osservazionali e clinici hanno prodotto dati contrastanti riguardo alle conseguenze cliniche di queste interazioni farmacocinetiche (PK) e farmacodinamiche (PD) in termini di sviluppo di complicanze cardiovascolari maggiori. Come misura precauzionale, non si devono usare omeprazolo ed esomeprazolo contemporaneamente a clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Una riduzione meno marcata delle concentrazioni del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l’uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono diminuite del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento). Tale riduzione è associata a una diminuzione media dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 15% e dell’11% rispettivamente. I risultati ottenuti indicano la possibilità di usare clopidogrel e pantoprazolo in combinazione.

Non ci sono evidenze che altri farmaci che riducono la produzione di acido gastrico, come ad esempio gli antagonisti H2 o gli antiacidi, influiscano sull’attività antipiastrinica di clopidogrel.

Combinazione con altri farmaci. Sono disponibili dati da studi clinici condotti con clopidogrel e altri farmaci per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa con atenololo, nifedipina o con entrambi i farmaci. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta praticamente invariata quando somministrata concomitantemente con fenobarbital e estrogeni.

Le proprietà farmacocinetiche di digossina o teofillina non sono state modificate dall’uso concomitante con clopidogrel.

Gli antiacidi non hanno influenzato il livello di assorbimento di clopidogrel.

È noto che dati ottenuti da studi su microsomi epatici umani indicano che i metaboliti carbossilici di clopidogrel possono inibire l’attività del citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente aumentare i livelli plasmatici di farmaci come fenitoina, tolbutamide e FANS, che sono metabolizzati dal citocromo P450 2C9. Tuttavia, esistono dati che indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere usati in sicurezza in associazione con clopidogrel.

Farmaci substrati dell’enzima CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l’esposizione al repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che tale aumento dell’esposizione al repaglinide è dovuto all’inibizione dell’enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidato di clopidogrel. A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, l’uso concomitante di clopidogrel con farmaci eliminati principalmente tramite metabolismo mediato dall’enzima CYP2C8 (come repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Fatte salve le informazioni specifiche sull’interazione con farmaci particolari riportate sopra, non sono stati condotti studi sull’interazione di clopidogrel con farmaci comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel, sono stati usati contemporaneamente altri farmaci, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, antagonisti del calcio, vasodilatatori coronarici, agenti ipocolesterolemizzanti, agenti antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di effetti indesiderati clinicamente significativi.

In pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale potenziata da ritonavir o cobicistat (TAR), è stata dimostrata una riduzione significativa dell’effetto del metabolita attivo di clopidogrel e una riduzione dell’inibizione piastrinica. Sebbene il significato clinico di questi risultati sia incerto, sono stati riportati casi spontanei di eventi occlusivi ricorrenti dopo deostruzione o eventi trombotici in pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata durante la terapia con clopidogrel. L’effetto di clopidogrel e l’inibizione media delle piastrine possono essere ridotti con l’uso concomitante di ritonavir. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di clopidogrel e TAR potenziata.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Sanguinamento e disturbi ematologici. A causa del rischio di sviluppo di emorragia ed effetti collaterali ematologici, in caso di comparsa di sintomi indicativi di possibile emorragia durante il trattamento con il medicinale (vedere sezione «Effetti indesiderati»), è necessario effettuare immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati. Come per tutti gli altri agenti antiaggreganti, Clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia dovuto a trauma, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, nonché nei pazienti che assumono acido acetilsalicilico (AAS), eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antiinfiammatori non steroidei, compresi gli inibitori della COX-2 o gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), o altri medicinali, come la pentossifillina, il cui uso è associato a un aumento del rischio di manifestazioni emorragiche (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario monitorare attentamente la comparsa di sintomi di emorragia, compresa quella occultata, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di Clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare l’intensità delle emorragie (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato che temporaneamente non richieda l’uso di agenti antiaggreganti, il trattamento con Clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) del fatto che stanno assumendo Clopidogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima di assumere un nuovo medicinale. Clopidogrel prolunga la durata del sanguinamento, pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con Clopidogrel (da solo o in associazione con AAS) l’arresto del sanguinamento può avvenire più tardi rispetto al normale e che devono informare il medico di qualsiasi episodio di emorragia insolita (per sede o durata).

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT). Casi molto rari di purpura trombotica trombocitopenica (PTT) sono stati osservati dopo l’assunzione di Clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La PTT si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, che può portare a esito fatale, e richiede pertanto un trattamento immediato, compresa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita. Sono stati riportati casi di sviluppo di emofilia acquisita dopo l’assunzione di Clopidogrel. Nei casi di allungamento isolato del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), in presenza o meno di emorragia, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati dal medico e sottoposti a trattamento; l’assunzione di Clopidogrel deve essere interrotta.

Recente ictus ischemico. A causa dell’insufficienza di dati, non è raccomandato prescrivere Clopidogrel nei primi 7 giorni successivi a un ictus ischemico acuto.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica: nei pazienti con funzione CYP2C19 geneticamente ridotta si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo di Clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno pronunciato con le dosi raccomandate.

Poiché Clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite l’azione del CYP2C19, l’uso concomitante di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente determinerà una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di Clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è stato chiarito. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostanze substrato dell’enzima CYP2C8. È necessario usare cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente Clopidogrel e medicinali che sono substrato dell’enzima CYP2C8 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipersensibilità crociata dei tienopiridini. I pazienti devono essere valutati per la presenza di anamnesi di ipersensibilità ad altri tienopiridini (come ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati riportati casi di ipersensibilità crociata tra questi farmaci. L’uso dei tienopiridini può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche, come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che in passato hanno avuto reazioni allergiche e/o ematologiche a un tienopiridina possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione con un altro tienopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia ai tienopiridini.

Funzionalità renale alterata. L’esperienza terapeutica con Clopidogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Funzionalità epatica alterata. L’esperienza nell’uso del medicinale nei pazienti con malattia epatica di grado moderato e con possibile insorgenza di diatesi emorragica è limitata; pertanto, Clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sostanze ausiliarie. Se è stata diagnosticata al paziente un’intolleranza ad alcuni zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Avvertenze particolari riguardo allo smaltimento di residui e rifiuti. Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di Clopidogrel durante la gravidanza, non è consigliabile somministrare il medicinale alle donne in gravidanza (misura precauzionale).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Allattamento. Non è noto se Clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che il principio attivo viene escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con Clopidogrel, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto negativo di Clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Clopidogrel non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti e pazienti anziani. Clopidogrel deve essere somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all'ECG), il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una dose di carico singola di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg una volta al giorno (in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) in dosi da 75 a 325 mg al giorno). Poiché l'uso di dosi più elevate di AAS aumenta il rischio di emorragie, si raccomanda di non superare la dose di acido acetilsalicilico di 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici indicano un'utilizzazione del farmaco fino a 12 mesi, con massimo effetto osservato dopo 3 mesi di terapia.

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST, clopidogrel deve essere somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola di 300 mg, in associazione con AAS, con o senza l'uso di farmaci trombolitici. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, il trattamento deve essere iniziato senza la dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e proseguita per almeno 4 settimane. I benefici dell'uso concomitante di clopidogrel e AAS oltre le 4 settimane non sono stati studiati in questa patologia.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato alla dose singola giornaliera di 75 mg. In associazione con clopidogrel, deve essere iniziato e proseguito l'uso di AAS (in dosi da 75 a 100 mg al giorno).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dall'orario previsto per l'assunzione, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e la dose successiva deve essere assunta all'orario abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la prossima dose all'orario abituale, senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Insufficienza renale. L'esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. L'esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con malattia epatica di grado medio e con possibile insorgenza di diatesi emorragica è limitata.

Popolazione pediatrica. Clopidogrel non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati sull'efficacia del medicinale.

Sovradosaggio. In caso di sovradosaggio di clopidogrel, può verificarsi un prolungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicanze. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

L'antidoto per l'attività farmacologica di clopidogrel non è noto. Se necessario, per correggere immediatamente il prolungamento del tempo di sanguinamento, l'effetto di clopidogrel può essere annullato mediante trasfusione di concentrato piastrinico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o nell'uso del medicinale nella pratica clinica sono riportati nella tabella seguente. Le reazioni avverse sono classificate per sistema "Organo-Classe", la frequenza di insorgenza è definita come segue: comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota. Per ciascuna classe di organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Signalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale da parte delle autorità competenti è un procedimento importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dell'utilizzo di questo medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso i sistemi nazionali di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. Compresse n. 10, n. 10×2, n. 10×3 in blister all'interno di una scatola.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Fabbrica sperimentale «GNCLS», oppure

Società a responsabilità limitata «FARMEKS GRUP», oppure

Società a responsabilità limitata «Compagnia farmaceutica «Zdorov'ya».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61057, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Vorobiova, 8.

(Società a responsabilità limitata «Fabbrica sperimentale «GNCLS»)

Ucraina, 08301, oblast' di Kiev, città di Boryspil', via Shevchenka, 100.

(Società a responsabilità limitata «FARMEKS GRUP»)

Ucraina, 61013, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.

(Società a responsabilità limitata «Compagnia farmaceutica «Zdorov'ya»)