INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KLOPIDOGREL-FARMEX (CLOPIDOGREL-PHARMEX)

Skład:

substancja czynna: clopidogrel;

1 tabletka zawiera klopidogrelu bisiulfan w przeliczeniu na klopidogrel 75 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, makrogol 6000, olej rycynowy uwodorniony, krospowidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

otoczka: Opadray II różowy (hipromeloza, monohydrat laktozy, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane otoczką różowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory agregacji płytek krwi, z wyjątkiem heparyny.

Kod ATC B01A C04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Klopidogrel selektywnie hamuje wiązanie adenozyno-dwufosforanu (ADP) z receptorem na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu GPIIb/IIIa pod wpływem ADP, hamując w ten sposób agregację płytek krwi. Do powstania aktywnej inhibicji agregacji płytek krwi niezbędna jest biotransformacja klopidogrelu. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez inne agonisty, poprzez blokowanie wzrostu aktywności płytek krwi wydzielonym ADP. Klopidogrel nieodwracalnie modyfikuje receptory ADP na płytkach krwi. W związku z tym płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, zmieniają się do końca ich cyklu życiowego. Normalna funkcja płytek krwi przywracana jest z szybkością odpowiadającą szybkości odnowy płytek krwi.

Już od pierwszego dnia stosowania leku w dawkach wielokrotnych 75 mg stwierdza się istotne spowolnienie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi. Działanie to wzrasta progresywnie i ustala się między 3. a 7. dniem. W stanie stacjonarnym średni poziom hamowania agregacji przy dobowej dawce 75 mg wynosi od 40% do 60%. Agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od przerwania leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu pojedynczej oraz wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie stężenia maksymalne w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane są około 45 minut po przyjęciu dawki. Wchłanianie wynosi nie mniej niż 50%, na podstawie danych o wydalaniu metabolitów klopidogrelu z moczem.

Rozkład. Klopidogrel oraz główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi in vitro odwracalnie wiążą się z białkami osocza człowieka (odpowiednio 98% i 94%). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm. Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna z udziałem esteraz prowadzi do hydrolizy z powstaniem nieaktywnego pochodnego kwasu karboksylowego (stanowiącego 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu), a druga z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Najpierw klopidogrel przekształcany jest w pośredni metabolit 2-okso-klopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-okso-klopidogrelu powstaje pochodna tiolowa – metabolit aktywny. In vitro tę drogę metaboliczną pośredniczą enzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 oraz CYP2B6. Aktywny metabolit klopidogrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, uniemożliwiając w ten sposób agregację płytek krwi.

Wydalanie. W ciągu 120 godzin po podaniu znakowanego wewnętrznie 14C-klopidogrelu u człowieka około 50% znacznika wydalało się z moczem, a około 46% z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półwylęgania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półwylęgania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym stosowaniu leku.

Farmakogenetyka. Wiadomo, że klopidogrel aktywuje się za pomocą kilku polimorficznych enzymów CYP450. CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno metabolitu aktywnego, jak i pośredniego metabolitu 2-okso-klopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz efekty przeciwpłytkowe, mierzone jako agregacja płytek krwi ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonującemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają niefunkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość alleli osłabiających funkcję u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele związane z brakiem lub osłabionym metabolizmem występują znacznie rzadziej. Należą do nich CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, jednak występują one w populacji znacznie rzadziej.

Kategorie specjalne pacjentów. Farmakokinetykę aktywnego metabolitu klopidogrelu nie badano w poniżej wymienionych kategoriach specjalnych pacjentów.

Niewydolność nerek. Po regularnym stosowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było mniej wyrażone (25%) w porównaniu do takiego samego efektu u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony prawie tak samo, jak u zdrowych ochotników otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Przenoszenie kliniczne było dobre u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Pochodzenie rasowe. Częstość występowania alleli CYP2C19, które powodują pośrednią i słabą aktywność metaboliczną CYP2C19, różni się w zależności od pochodzenia rasowego/etnicznego (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej, które pozwalają ocenić znaczenie kliniczne genotypowania tego CYP.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka przejawów aterotrombozy u dorosłych:

pacjentów po przebytym zawałach mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – po kilku dniach, ale nie później niż 35 dni od wystąpienia), po udarze niedokrwiennym (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż 6 miesięcy od wystąpienia) lub z chorobą tętnic obwodowych (uszkodzenie tętnic i aterotromboza naczyń kończyn dolnych);
pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
- z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym u pacjentów, którym podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej wszczepiono stent, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (KAS);
- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (u pacjentów otrzymujących standardową terapię lekami i u których wskazana jest terapia trombolytyczna).

Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych i tromboembolicznych w przypadku migotania przedsionków.

Klopidogrel w połączeniu z KAS jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) oraz którzy mają niskie ryzyko krwawienia, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i tromboembolicznym, w tym udarom mózgu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra krwawą (np. wrzód żołądka lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Ze względu na potencjalny efekt addytywny istnieje zwiększony ryzyko powikłań krwotocznych, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Antykoagulancy doustne. Jednoczesnego stosowania leku Klopidogrel-Farmeks z doustnymi antykoagulantami nie zaleca się, ponieważ taka kombinacja może nasilić nasilenie krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”). Choć stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia profilu farmakokinetycznego S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów długoterminowo leczonych warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na niezależny wpływ na hemostazę.

Inhibitory glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa. Klopidogrel należy przepisywać z ostrożnością pacjentom otrzymującym inhibitory glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Kwas acetylosalicylowy (KAS). Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek krwi, natomiast klopidogrel nasila działanie KAS na agregację płytek krwi indukowaną kolagenem. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg KAS dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało istotnego wydłużenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”). Mimo to klopidogrel i KAS mogą być stosowane łącznie do 1 roku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna. Dane wskazują, że klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny ani nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek krwi. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a heparyną z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności.

Środki tromboliczne. U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego częstość występowania klinicznie istotnych krwawień przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu, środków fibrynolitycznych specyficznych lub niespecyficznych oraz heparyn była podobna do tej obserwowanej przy podawaniu środków trombolicznych i heparyny łącznie z KAS.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ). Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększa liczbę utajonych krwawień żołądkowo-jelitowych. Jednakże ze względu na brak badań dotyczących interakcji leku z innymi NLPZ nie ustalono, czy ryzyko krwawień żołądkowo-jelitowych wzrasta przy stosowaniu z wszystkimi NLPZ. Dlatego konieczna jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSZWS). Należy ostrożnie stosować jednocześnie SSZWS z klopidogrelem, ponieważ SSZWS wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków. Ponieważ klopidogrel przekształca się do swojego aktywnego metabolitu częściowo pod wpływem CYP2C19, najprawdopodobniej stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu spowoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu oraz zmniejszenie skuteczności klinicznej. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków hamujących aktywność CYP2C19.

Do leków hamujących aktywność CYP2C19 należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksymina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flu konazol, tiklopidyna, karbamazepina i efawi renc.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz na dobę, przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem lub w odstępie do 12 godzin między przyjmowaniem tych dwóch leków, zmniejszał stężenie aktywnego metabolitu we krwi o 45 % (dawka załadunkowa) i 40 % (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie wiązało się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek krwi o 39 % (dawka załadunkowa) i 21 % (dawka utrzymaniowa). Oczekuje się, że interakcja esomeprazolu z klopidogrelem będzie analogiczna.

W wyniku badań obserwacyjnych i badań klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych konsekwencji tych interakcji farmakokinetycznych (FK) i farmakodynamicznych (FD) pod kątem rozwoju głównych zdarzeń kardiowaskularnych. Jako środek zapobiegawczy nie należy stosować jednocześnie omeprazolu ani esomeprazolu z klopidogrelem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężeń metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyły się o 20 % (dawka załadunkowa) i o 14 % (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie wiązało się ze zmniejszeniem średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15 % i 11 %. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów, że inne leki zmniejszające produkcję kwasu w żołądku, takie jak blokery H2 (z wyjątkiem cykloheksyny, która jest inhibitorem CYP2C9) lub antacida, wpływają na działanie przeciwzakrzepowe klopidogrelu.

Kombinacja z innymi lekami. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej, gdy klopidogrel stosowano jednocześnie z atenololem, nifedypinem lub z obydwoma lekami. Ponadto działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostawało praktycznie niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu fenobarbitalu, cykloheksyny lub estrogenów.

Farmakokinetyka digoxyny i teofiliny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu.

Antacida nie wpływają na stopień wchłaniania klopidogrelu.

Metabolity karboksylowe klopidogrelu mogą hamować aktywność cytochromu P4502C9. Potencjalnie może to prowadzić do zwiększenia poziomu w osoczu krwi takich leków jak fenytoina i tolbutamid oraz NLPZ, które są metabolizowane przez P4502C9. Fenytoinę i tolbutamid można bezpiecznie stosować jednocześnie z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji na repaglinid wynika z hamowania enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężeń w osoczu krwi, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków wydalanych z organizmu głównie poprzez metabolizm pośredniczony przez enzym CYP2C8 (takie jak repaglinid, paklitaksel) wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Z wyjątkiem informacji dotyczącej interakcji z konkretnymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z aterotrombozą. Jednak u pacjentów stosujących jednocześnie inne leki, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści wapnia, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki obniżające poziom cholesterolu, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwdrgawkowe, terapię hormonalną i antagoniści GPIIb/IIIa, nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych.

U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową wzmacnianą rytonawirem lub kobicystatem (ART), wykazano istotne zmniejszenie wpływu aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz zmniejszenie hamowania płytek krwi. Choć kliniczne znaczenie tych obserwacji jest nieokreślone, napływały spontaniczne doniesienia o nawracających zjawiskach okluzji po deobstrukcji lub zjawiskach trombotycznych u pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali wzmacnianą ART podczas leczenia klopidogrelem. Działanie klopidogrelu i średnie hamowanie płytek krwi mogą być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i wzmacnianej ART.

Szczególne środki ostrożności.

Krwawienie i zaburzenia hematologiczne. Z uwagi na ryzyko wystąpienia krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwinięty profil krwi oraz/lub inne odpowiednie badania, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy wskazujące na możliwą utratę krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak i inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia spowodowanym urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA), heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym inhibitorów COX-2. Należy uważnie obserwować u pacjentów objawy krwawienia, w tym krwawienia utajone, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po inwazyjnych zabiegach serca i operacjach chirurgicznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwwąskrzepowymi, ponieważ może to nasilić intensywność krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, który tymczasowo nie wymaga stosowania leków przeciwpłytkowych, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni informować lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem im jakiejkolwiek operacji lub przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, dlatego należy stosować go ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (osobno lub w połączeniu z ASA) krwawienie może trwać dłużej niż zwykle i że powinni informować lekarza o każdym przypadku nietypowego (pod względem lokalizacji lub czasu trwania) krwawienia.

Zwyrodnienie zakrzepowo-zobaczkowe (TTP). Bardzo rzadko obserwowano przypadki zwyrodnienia zakrzepowo-zobaczkowego (TTP) po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym leczeniu. TTP objawia się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP to stan potencjalnie zagrażający życiu, który może prowadzić do śmiertelnego skutku i dlatego wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Hemofilia nabyta. Zgłaszano przypadki rozwoju hemofilii nabytej po stosowaniu klopidogrelu. W przypadkach potwierdzonego izolowanego wydłużenia APTT (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć możliwość rozpoznania hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzoną hemofilią nabytą powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie, a stosowanie klopidogrelu należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwiony. Ze względu na niewystarczające dane nie zaleca się przepisywania klopidogrelu w pierwszych 7 dniach po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19). Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu i słabszy efekt przeciwpłytkowy. Obecnie istnieją testy umożliwiające wykrycie genotypu CYP2C19 u pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków, które obniżają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej spowoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu we krwi. Jednak znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”; lista inhibitorów CYP2C19 znajduje się w sekcji „Farmakokinetyka”).

Reakcje krzyżowe między tykopirynidynami. Pacjentów należy przebadać pod kątem wcześniejszej nadwrażliwości na inne tykopirynidyny (takie jak tyklodypina, prasugrel), ponieważ istnieją dane wskazujące na możliwość wystąpienia krzyżowej alergii między tymi związkami (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie tykopirynidyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub reakcji hematologicznych, takich jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, którzy wcześniej mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jedną tykopirynidynę, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia tej samej lub innej reakcji na inną tykopirynidynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem reakcji krzyżowych.

Zaburzenia funkcji nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek należy stosować u tych pacjentów z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia oraz z ryzykiem wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone, dlatego klopidogrel należy stosować u tych chorych z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje pomocnicze. Klopidogrel-Farmeks zawiera laktozę. Pacjenci z takimi rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy typu Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Klopidogrel-Farmeks zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania resztek i odpadów. Nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w okresie ciąży, nie zaleca się przepisywania klopidogrelu kobietom w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród i rozwój poporodowy.

Nie wiadomo, czy klopidogrel wydzielany jest z mlekiem matki u kobiet. Badania na zwierzętach wykazały, że wydzielany jest z mlekiem matki. Dlatego w trakcie leczenia lekiem Klopidogrel-Farmeks karmienie piersią należy przerwać.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i osoby starsze. Klopidogrel-Farmeks stosuje się w dawce 75 mg 1 raz dziennie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dla chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica serca lub zawał mięśnia serca bez toczka Q w EKG) leczenie klopidogrelem rozpoczyna się od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg, a następnie kontynuuje się dawką 75 mg 1 raz dziennie (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 75–325 mg dziennie). Ponieważ stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawień, zaleca się nie przekraczać dawki kwasu acetylosalicylowego 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Dane wskazują na korzyści z stosowania leku do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia.

Chorym z ostrym zawałem mięśnia serca z podniesieniem odcinka ST klopidogrel podaje się w dawce 75 mg 1 raz dziennie, począwszy od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg, w połączeniu z ASA, z zastosowaniem leków trombolicznych lub bez nich. Leczenie chorych w wieku powyżej 75 lat należy rozpoczynać bez dawki załadunkowej klopidogrelu. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyść z zastosowania kombinacji klopidogrelu z ASA ponad 4 tygodnie w przypadku tej choroby nie była badana.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel stosuje się w jednorazowej dawce dobowej 75 mg. W połączeniu z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg dziennie).

W przypadku pominięcia dawki:

jeśli od momentu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin: pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną kolejną dawkę w ustalonym czasie i nie podwajać dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu leku u pacjentów z chorobami wątroby o średnim nasileniu oraz z możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone, dlatego nie należy go stosować pacjentom poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania klopidogrelu może obserwowane być wydłużenie czasu krwawienia z późniejszymi powikłaniami. W przypadku wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Antydota na działanie farmakologiczne klopidogrelu nie znane. W razie potrzeby natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może być zatrzymane przez przetoczenie masy bogopłytkowej.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne są pogrupowane według systemu „Organ-Klasa”, częstość ich występowania określono następująco: często (od > 1/100 do <1/10), rzadko (od > 1/1000 do <1/100), nieczęsto (od > 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dla każdej klasy układu narządów działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ciężkości.

Krwawienie jest najczęstszym efektem ubocznym, najczęściej występuje w pierwszym miesiącu leczenia.

Z udziału krwi i układu chłonnego.

Rzadko. Trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia.

Nieczęsto. Neutropenia, w tym ciężka neutropenia.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), anemia aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, nabyta hemofilia A, granulocytopenia, anemia.

Z udziału serca.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Zespół Kounisa (alergiczna choroba wieńcowa typu wazospastycznego / alergiczny zawał mięśnia sercowego) jako skutek reakcji nadwrażliwości na klopidogrel*.

Z udziału układu immunologicznego.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Choroba surowicy, reakcje anafilaktydopodobne, nadwrażliwość krzyżowa między tyklopidynami (np. tyklopidyna, prasugrel) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”)*.

Zaburzenia psychiczne.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Halucynacje, dezorientacja.

Z udziału układu nerwowego.

Rzadko. Krwawienia śródczaszkowe (w niektórych przypadkach zakończone śmiercią), ból głowy, parestezje, zawroty głowy.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Zaburzenia wrażliwości smakowej.

Z udziału narządów wzroku.

Rzadko. Wylewy do oka (na spojówkę, w oko, siatkówkę).

Z udziału narządów słuchu i labiryntu.

Nieczęsto. Zawroty głowy.

Z udziału naczyń krwionośnych.

Często. Siniaki.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Ciężkie wylewy, krwawienia z rany operacyjnej, zapalenie naczyń, hipotensja tętnicza.

Z udziału układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniastej.

Często. Krwawienie z nosa.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Krwawienia dróg oddechowych (krwawienie z nosa, krwawienia płucne), skurcz oskrzeli, zapalenie międzyistowowe płuc, zapalenie płuc eozynofilowe.

Z udziału przewodu pokarmowego.

Często. Krwawienia przewodu pokarmowego, biegunka, ból brzucha, niestrawność.

Rzadko. Wrzody żołądka i dwunastnicy, zapalenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia.

Nieczęsto. Wylew do tylnej przestrzeni otrzewnowej.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Krwawienia przewodu pokarmowego i tylnej przestrzeni otrzewnowej zakończone śmiercią, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy (w szczególności wrzodziejące lub limfocytarne), zapalenie jamy ustnej.

Z udziału układu wątrobowo-pęcherzowego.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań funkcji wątroby.

Z udziału skóry i tkanki podskórnej.

Często. Wylewy podskórne.

Rzadko. Wysypka, świąd, wylewy podskórne (purpura).

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Dermatyt pęcherzykowy (toksyczny nekrolizis nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy), ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustuloza, obrzęk naczynioruchowy, wysypka rumieniowa, pokrzywka, zespół nadwrażliwości na lek, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS), wysypki rumieniowe lub odłuszczające się, egzema, wyprysk płaski.

<Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Nieczęsto. Ginekomastia.

Z udziału układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Wylewy do tkanki mięśniowej i stawów (hemartroza), zapalenie stawów, ból stawów, ból mięśni.

Z udziału nerek i dróg moczowych.

Rzadko. Hematuria.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Zapalenie kłębuszków nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

<Zaburzenia ogólne.

Często. Krwawienia w miejscu wstrzyknięcia.

Bardzo rzadko, częstość nieznana*. Gorączka.

<Zmiany wyników badań laboratoryjnych.

Rzadko. Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili i płytek krwi.

<Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu przez organy upoważnione jest ważnym postępowaniem. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku „korzyść/ryzyko” stosowania danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych działań niepożądanych.

* – informacja z częstością „częstość nieznana”.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 1 lub 3 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „FARMEKS GRUP”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ulica Szewczenki, dom 100.

O wszystkich przypadkach działań niepożądanych należy powiadomić producenta:

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „FARMEKS GRUP”, Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ulica Szewczenki, dom 100, tel.: +38(044)391-19-19, faks: +38(044)391-19-18, lub za pomocą formularza na stronie: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor*