INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KLOPIDOGREL-PHARMEX (CLOPIDOGREL-PHARMEX)

Composición:

Principio activo: clopidogrel;

1 tableta contiene 75 mg de clopidogrel (como bisulfato de clopidogrel);

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, macrogol 6000, aceite de ricino hidrogenado, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro;

Recubrimiento: Opadry II rosa (hipromelosa, monohidrato de lactosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color rosa.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina.

Código ATC B01A C04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a su receptor en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo GPIIb/IIIa mediada por ADP, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Para la formación de una inhibición activa de la agregación plaquetaria es necesaria la biotransformación del clopidogrel. El clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, bloqueando la activación plaquetaria mediada por el ADP liberado. El clopidogrel modifica de forma irreversible los receptores de ADP en las plaquetas. Por lo tanto, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen alteradas hasta el final de su ciclo vital. La función plaquetaria normal se restablece a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación plaquetaria.

Desde el primer día de administración del fármaco en dosis diarias repetidas de 75 mg, se observa una inhibición significativa de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre el tercer y el séptimo día. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 % y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado vuelven al nivel basal en promedio a los 5 días tras la interrupción del tratamiento.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg/día, el clopidogrel se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas del clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única oral de 75 mg) se alcanzan aproximadamente a los 45 minutos tras la ingestión. La absorción es de al menos el 50 %, según los datos de excreción de metabolitos del clopidogrel en la orina.

Distribución. El clopidogrel y su principal metabolito (inactivo) circulante en sangre se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo. El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo existen dos vías principales de metabolismo: una mediada por esterasas que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo del ácido carboxílico (que representa el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y otra mediada por enzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A través del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol, que es el metabolito activo. In vitro, esta vía metabólica está mediada por las enzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo del clopidogrel (derivado tiol), aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, impidiendo así la agregación plaquetaria.

Eliminación. A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50 % de la marca se excreta por orina y cerca del 46 % por heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el periodo de semieliminación del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semieliminación del principal metabolito (inactivo) circulante en sangre es de 8 horas tras la administración única y múltiple del fármaco.

Farmacogenética. Se sabe que el clopidogrel es activado por varias enzimas polimórficas del CYP450. La CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiagregantes plaquetarios, medidos mediante la agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo de CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son responsables de la mayoría de los alelos con función reducida en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o reducción del metabolismo son mucho menos frecuentes. Entre ellos se incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8, aunque su prevalencia en la población es mucho menor.

Categorías especiales de pacientes. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel no ha sido estudiada en las categorías especiales de pacientes mencionadas a continuación.

Insuficiencia renal. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel al día en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menos pronunciada (25 %) en comparación con el efecto observado en voluntarios sanos, mientras que el tiempo de sangrado se prolongó casi de la misma manera que en los voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel al día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en voluntarios sanos. La prolongación media del tiempo de sangrado también fue comparable entre ambos grupos.

Pertenencia racial. La prevalencia de los alelos CYP2C19 que causan una actividad metabólica intermedia o débil varía según la raza/etnia (ver sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados en pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico del genotipado de este CYP.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de las manifestaciones de aterotrombosis en adultos:

pacientes que han sufrido infarto de miocardio (inicio del tratamiento: varios días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento) o que tienen diagnosticada una enfermedad arterial periférica (afección de las arterias y aterotrombosis de los vasos de las extremidades inferiores);
pacientes con síndrome coronario agudo:
- con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos pacientes a quienes se les ha implantado un stent durante una angioplastia coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
- con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (en pacientes que reciben tratamiento médico estándar y en quienes está indicada la terapia trombolítica).

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular.

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en pacientes adultos con fibrilación auricular que tengan al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, en quienes existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que presenten bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo el accidente cerebrovascular.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia aguda (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos cuya administración se asocia con un aumento del riesgo de sangrado. Debido al efecto aditivo potencial, existe un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas; por tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Clopidogrel-Farmex con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede intensificar la hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día no altera el perfil farmacocinético del S-varfarina ni la razón normalizada internacional (INR) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El ácido acetilsalicílico no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. No obstante, dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico que aumenta el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). A pesar de ello, clopidogrel y AAS pueden administrarse conjuntamente hasta por un año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina. Existen datos que indican que clopidogrel no requiere ajuste de la dosis de heparina ni modifica su efecto sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no alteró el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Sin embargo, dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumenta el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución.

Medicamentos trombolíticos. En pacientes con infarto agudo de miocardio, la frecuencia de eventos de sangrado clínicamente significativos con la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparinas es similar a la observada cuando se administran trombolíticos y heparina junto con AAS.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La administración concomitante de clopidogrel y naproxeno incrementa la cantidad de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción del medicamento con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores selectivos de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente ISRS con clopidogrel, ya que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado.

Administración concomitante con otros medicamentos. Dado que clopidogrel se transforma en su metabolito activo parcialmente por acción de CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima conduzca a una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma, así como a una reducción de la eficacia clínica. Se debe evitar la administración concomitante de medicamentos que inhiban la actividad de CYP2C19.

Los medicamentos que inhiben la actividad de CYP2C19 incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol en dosis de 80 mg una vez al día, cuando se administra conjuntamente con clopidogrel o dentro de un intervalo de 12 horas entre ambos medicamentos, reduce la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asocia con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que la interacción entre esomeprazol y clopidogrel sea análoga.

Los estudios observacionales y ensayos clínicos han proporcionado datos contradictorios sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas (FK) y farmacodinámicas (FD) respecto al desarrollo de eventos cardiovasculares principales. Como medida preventiva, no se debe administrar omeprazol ni esomeprazol concomitantemente con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se observó una reducción menos pronunciada en las concentraciones del metabolito con el uso de pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol a una dosis de 80 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo disminuyeron un 20 % (dosis de carga) y un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados indican que es posible la administración concomitante de clopidogrel y pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como los bloqueantes H2 (excepto la cimetidina, que es un inhibidor de CYP2C9) o los antiácidos, afecten la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.

Combinación con otros medicamentos. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa cuando clopidogrel se administró concomitantemente con atenolol, nifedipino o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció prácticamente sin cambios con la administración concomitante de fenobarbital, cimetidina o estrógenos.

La farmacocinética de la digoxina y la teofilina no se modifica con la administración concomitante de clopidogrel.

Los antiácidos no afectan el grado de absorción de clopidogrel.

Los metabolitos carboxílicos de clopidogrel pueden inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Potencialmente, esto podría provocar un aumento en los niveles plasmáticos de medicamentos como la fenitoína y la tolbutamida, así como de AINE metabolizados por P450 2C9. La fenitoína y la tolbutamida pueden administrarse de forma segura concomitantemente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición al repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro han demostrado que este aumento en la exposición al repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima CYP2C8 (como repaglinida, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Excepto la información sobre interacciones con medicamentos específicos mencionada anteriormente, no se han realizado estudios sobre interacciones de clopidogrel con medicamentos comúnmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, en pacientes que recibieron concomitantemente otros medicamentos, incluidos diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, medicamentos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, medicamentos antidiabéticos (incluida la insulina), antiepilépticos, terapia hormonal sustitutiva y antagonistas de GPIIb/IIIa, no se observaron efectos adversos clínicamente significativos.

En pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral potenciada con ritonavir o cobicistat (TAR), se ha demostrado una reducción significativa del efecto del metabolito activo de clopidogrel y una disminución de la inhibición plaquetaria. Aunque la relevancia clínica de estos hallazgos es incierta, se han recibido notificaciones espontáneas de eventos oclusivos recurrentes tras la desobstrucción o fenómenos trombóticos en pacientes infectados por el VIH que reciben TAR potenciada durante el tratamiento con clopidogrel. La acción de clopidogrel y la inhibición media de las plaquetas pueden reducirse con la administración concomitante de ritonavir. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y TAR potenciada.

Características de aplicación.

Sangrado y trastornos hematológicos. Debido al riesgo de desarrollar hemorragia y efectos adversos hematológicos, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/u otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento aparecen síntomas que indiquen posible sangrado (ver sección «Reacciones adversas»). Como otros agentes antiagregantes plaquetarios, el clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como cuando se administre junto con AAS, heparina, inhibidores del glucoproteína IIb/IIIa o antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo inhibidores de la COX-2. Es necesario vigilar cuidadosamente la aparición de signos de sangrado, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad del sangrado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Antes de una intervención quirúrgica programada que temporalmente no requiera tratamiento antiagregante, el tratamiento con clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deben informar a su médico (incluido el dentista) que están tomando clopidogrel antes de cualquier intervención quirúrgica o antes de iniciar cualquier nuevo medicamento. El clopidogrel prolonga la duración del sangrado, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), el sangrado puede tardar más en detenerse de lo normal y que deben informar a su médico sobre cualquier episodio de sangrado inusual (en localización o duración).

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT). Muy raramente se han observado casos de trombocitopenia trombótica trombótica (TTT) tras la administración de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTT es un estado potencialmente grave que puede ser fatal y requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida. Se han notificado casos de desarrollo de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En casos de alargamiento aislado confirmado del TCA (tiempo de coagulación parcial activado), con o sin sangrado, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir tratamiento, y el uso de clopidogrel debe suspenderse.

Reciente accidente cerebrovascular isquémico. Debido a la insuficiencia de datos, no se recomienda administrar clopidogrel durante los primeros 7 días tras un accidente cerebrovascular isquémico agudo.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenética: en pacientes con función genética reducida del CYP2C19 se observa una menor concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma y un efecto antiplaquetario menos pronunciado. Actualmente existen pruebas que permiten identificar el genotipo CYP2C19 del paciente.

Dado que clopidogrel se transforma en su metabolito activo parcialmente mediante la acción del CYP2C19, es probable que el uso concomitante de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima provoque una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma sanguíneo. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida precautoria, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; la lista de inhibidores del CYP2C19 se encuentra en la sección «Farmacocinética»).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas. Se debe evaluar a los pacientes respecto a antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel), ya que existen datos sobre reacciones alérgicas cruzadas entre estas sustancias (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas que van desde leves a graves, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes que previamente hayan tenido reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de reactividad cruzada.

Alteraciones de la función renal. La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que se debe administrar el medicamento con precaución en estos pacientes (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Alteraciones de la función hepática. La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de diatesis hemorrágica es limitada, por lo que clopidogrel debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Sustancias auxiliares. Clopidogrel-Farmeks contiene lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Clopidogrel-Farmeks contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar molestias gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales respecto a la eliminación de residuos y desechos. Los medicamentos no utilizados o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Dado que no existen datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su administración en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos ni indirectos sobre el curso del embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal.

No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna en mujeres. Los estudios en animales han demostrado que sí se excreta en la leche materna. Por tanto, durante el tratamiento con Clopidogrel-Farmeks, se debe suspender la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos y pacientes de edad avanzada. Clopidogrel se administra en una dosis de 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento con clopidogrel se inicia con una dosis única de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg una vez al día (en combinación con ácido acetilsalicílico [AAS] en dosis de 75-325 mg al día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS aumenta el riesgo de hemorragia, se recomienda no exceder una dosis de ácido acetilsalicílico de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Existen datos que respaldan el uso del medicamento hasta por 12 meses, siendo el efecto máximo observado tras 3 meses de tratamiento.

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, clopidogrel se administra en dosis de 75 mg una vez al día, iniciando con una dosis única de carga de 300 mg, en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse sin la dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe comenzarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse durante al menos 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio del uso prolongado de la combinación de clopidogrel con AAS más allá de las 4 semanas en esta enfermedad.

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel debe administrarse en una dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse y mantenerse el tratamiento con AAS (en dosis de 75-100 mg al día).

En caso de olvido de la dosis:

Si han pasado menos de 12 horas desde el momento en que debió tomarse la dosis: el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual;
Si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual y no debe duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Niños y adolescentes. La seguridad y eficacia del medicamento en niños y adolescentes no han sido establecidas.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de diatesis hemorrágica es limitada (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas; por lo tanto, no debe administrarse a pacientes menores de 18 años.

Sobredosis.

En caso de sobredosis de clopidogrel, puede observarse alargamiento del tiempo de sangrado con complicaciones subsiguientes. Si ocurre hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce antídoto para la actividad farmacológica de clopidogrel. Si es necesario corregir inmediatamente el tiempo prolongado de sangrado, la acción de clopidogrel puede revertirse mediante la transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se clasifican según el sistema de «Clase-Órgano», y la frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: frecuente (de > 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de > 1/1000 a < 1/100), raro (de > 1/10000 a < 1/1000), muy raro (< 1/10000), frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse con los datos disponibles). Para cada sistema orgánico, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

La hemorragia es la reacción adversa más común, que generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento.

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuente. Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia.

Raro. Neutropenia, incluyendo neutropenia grave.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) (véase la sección «Precauciones de uso»), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida tipo A, granulocitopenia, anemia.

Del sistema cardiovascular.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Síndrome de Kounis (angina alérgica vasoespástica / infarto de miocardio alérgico) como consecuencia de una reacción de hipersensibilidad al clopidogrel*.

Del sistema inmunitario.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (véase la sección «Precauciones de uso»)*.

Alteraciones psiquiátricas.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Alucinaciones, confusión mental.

Del sistema nervioso.

Poco frecuente. Hemorragias intracraneales (en algunos casos con desenlace fatal), cefalea, parestesia, vértigo.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Alteración del gusto.

Del órgano de la visión.

Poco frecuente. Hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retiniana).

Del oído y del laberinto.

Raro. Vértigo.

Del sistema vascular.

Frecuente. Hematoma.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Hemorragia grave, hemorragia de la herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión arterial.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino.

Frecuente. Epistaxis.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Hemorragias respiratorias (hemoptisis, hemorragias pulmonares), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica.

Del tracto gastrointestinal.

Frecuente. Hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia.

Poco frecuente. Úlcera gástrica y duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, flatulencia.

Raro. Hematoma retroperitoneal.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con desenlace fatal, pancreatitis, colitis (especialmente colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis.

Del sistema hepatobiliar.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Insuficiencia hepática aguda, hepatitis, alteraciones en los parámetros funcionales hepáticos.

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuente. Hematoma subcutáneo.

Poco frecuente. Exantema, prurito, hematomas cutáneos (púrpura).

Muy raro, frecuencia desconocida*. Dermatitis ampollar (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), exantema pustuloso agudo generalizado, angioedema, exantema eritematoso, urticaria, síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), exantemas eritematosos o exfoliativos, eccema, liquen plano.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Raro. Ginecomastia.

Del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Hemorragias musculoesqueléticas (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia.

De los riñones y del tracto urinario.

Poco frecuente. Hematuria.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Glomerulonefritis, aumento de los niveles de creatinina en sangre.

Alteraciones generales.

Frecuente. Hemorragias en el sitio de inyección.

Muy raro, frecuencia desconocida*. Fiebre.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio.

Poco frecuente. Prolongación del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos y plaquetas.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios informar sobre cualquier reacción adversa sospechada.

* - Información con frecuencia «desconocida».

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 1 o 3 blísteres en estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.L. «FARMEKS GRUP».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boríspil, calle Shevchenko, 100.

Todos los casos de reacciones adversas deben notificarse al fabricante:

S.L. «FARMEKS GRUP», Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boríspil, calle Shevchenko, 100, teléfono: +38(044)391-19-19, fax: +38(044)391-19-18, o mediante el formulario en la página web: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor

Clopidogrel Farmex