Klivas® Duo

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Klivas® Duo

Skład:

Substancje czynne: rosuwastatyna, kwas acetylosalicylowy;

1 kapsułka o mocy 5 mg/100 mg zawiera 5,20 mg wapnia rosuwastatyny, co odpowiada 5,00 mg rosuwastatyny oraz 100,00 mg kwasu acetylosalicylowego;

1 kapsułka o mocy 10 mg/100 mg zawiera 10,40 mg wapnia rosuwastatyny, co odpowiada 10,00 mg rosuwastatyny oraz 100,00 mg kwasu acetylosalicylowego;

1 kapsułka o mocy 20 mg/100 mg zawiera 20,80 mg wapnia rosuwastatyny, co odpowiada 20,00 mg rosuwastatyny oraz 100,00 mg kwasu acetylosalicylowego;

Substancje pomocnicze:

tabletki rosuwastatyny: laktoza jednowodna (typ 100); celuloza mikrokryształowa (typ 102); celuloza mikrokryształowa (typ 112); tlenek magnezu ciężki; krosppovidon (typ A); dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu; powłoka: alkohol polowinylowy – częściowo zhydrolizowany, dwutlenek tytanu (E 171), talk, żelazok tlenek żółty (E 172), lecytyna, żelazok tlenek czerwony (E 172), gumę ksantanową, żelazok tlenek czarny (E 172);

tabletki kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikrokryształowa (typ 102), skrobia kukurydziana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, kwas stearynowy (typ 50);

kapsułka: korpus: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171); pokrywka: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), indygotyna FD&C Blue 2 (E 132), żelazok tlenek żółty (E 172);

farba: (do kapsułek 10 mg/100 mg oraz 20 mg/100 mg): lak (E 904), alkohol odwodniony, alkohol butylowy, alkohol izopropylowy, glikol propylenowy (E 1520), stężony roztwór amoniaku (E 527), żelazok tlenek czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna: kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne.

Kapsułki 5 mg/100 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze № 2, pokrywka: nieprzezroczysta ciemnozielona, korpus: nieprzezroczysty biały. Zawartość kapsułki: jedna tabletka kwasu acetylosalicylowego o kształcie owalnym, dwuwypukła, biała lub prawie biała oraz jedna tabletka rosuwastatyny o kształcie okrągłym, dwuwypukła, pokryta powłoką, brązowa.

Kapsułki 10 mg/100 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze № 1, pokrywka: nieprzezroczysta jasnozielona, z czarnym napisem „RSV 10”, korpus: nieprzezroczysty biały, z czarnym napisem „ASA 100”. Zawartość kapsułki: jedna tabletka kwasu acetylosalicylowego o kształcie owalnym, dwuwypukła, biała lub prawie biała oraz jedna tabletka rosuwastatyny o kształcie okrągłym, dwuwypukła, pokryta powłoką, brązowa.

Kapsułki 20 mg/100 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze № 0, pokrywka: nieprzezroczysta zielona, z czarnym napisem „RSV 20”, korpus: nieprzezroczysty biały, z czarnym napisem „ASA 100”. Zawartość kapsułki: jedna tabletka kwasu acetylosalicylowego o kształcie owalnym, dwuwypukła, biała lub prawie biała oraz dwie tabletki rosuwastatyny o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, pokryte powłoką brązową.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki modyfikujące poziom lipidów. Kombinacje środków modyfikujących poziom lipidów. Środki modyfikujące poziom lipidów w połączeniu z innymi lekami. Rosuwastatyna i kwas acetylosalicylowy.

Kod ATC C10BX05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Rosuwastatyna

Mechanizm działania

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość reakcji przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonat – prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba, będąca organem docelowym dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, nasilając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Farmakodynamiczne działanie

Rosuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu, LDL, całkowitego cholesterolu i trójglicerydów oraz zwiększa poziom cholesterolu HDL. Ponadto zmniejsza stężenia apoB, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Rosuwastatyna zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL do cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL do cholesterolu HDL oraz apoB do apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Rosuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydiemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rosuwastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych określonych w uznanej wytycznej Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dawce 10 mg osiągnięto zalecane normatywne poziomy cholesterolu LDL według EAS (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rosuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasycenia dawkowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie docelowych poziomów obserwowano przy wszystkich dawkach. Po nasyceniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) cholesterol LDL zmniejszył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto normatywne poziomy cholesterolu LDL według EAS (< 3 mmol/l).

W otwartym badaniu nasycenia dawkowania odpowiedź na stosowanie rosuwastatyny w dawkach 20–40 mg badano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W populacji ogólnej poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny w zakresie obniżenia poziomu trójglicerydów przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu z fenofibratem oraz w zakresie podniesienia poziomów cholesterolu HDL przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu z niazyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotwornej serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham < 10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej (GIMTS)) losowo przydzielono do dwóch grup i przyjmowano raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna znacząco spowalniała postęp maksymalnej GIMTS w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p < 0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem GIMTS a obniżeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotwornej serca, którzy nie są reprezentantami populacji docelowej stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W interwencyjnym badaniu rosuwastatyny w celu uzasadnienia stosowania statyn jako środków profilaktyki pierwotnej (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość istotnych miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych u 17 802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n = 8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n = 8901) i obserwowani średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45 % (p < 0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W retrospektywnej analizie danych uzyskanych od pacjentów z wysokim ryzykiem, z wartością wyjściową > 20 % według skali Framingham (1558 uczestników), zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) w grupie stosowania rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Absolutne zmniejszenie ryzyka zdarzeń wyniosło 8,8 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony u pacjentów z wysokim ryzykiem (p = 0,193). W retrospektywnej analizie danych uzyskanych od pacjentów z wysokim ryzykiem (9302 uczestników ogółem) z wartością wyjściową ≥ 5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników w wieku powyżej 65 lat) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości zdarzeń złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie stosowania rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie absolutnego ryzyka wyrażonego jako częstość zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności u pacjentów z wysokim ryzykiem pozostał niezmieniony (p = 0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to miałgia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowaną w grupie placebo to infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % – placebo) oraz miałgia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych 12-tygodniowych badaniach (n = 176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z późniejszym 40-tygodniowym okresem (n = 173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartego nasycenia dawkowania rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni otrzymywali rosuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali codziennie rosuwastatynę przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego nasycenia dawkowania w celu osiągnięcia docelowej wartości (maksymalna dawka 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelową wartość cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badanego leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). To badanie (n = 176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rosuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym nasyceniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju wg Tanner < II–V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę nasycano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do < 10, 10 do < 14 i 14 do < 18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wyjściowymi wartościami następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoproteinów: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nieHDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, trójglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z dietą, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci, którzy byli w terapii ezetymibem lub aferezie, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), cholesterolu nieHDL (22,9 %, p = 0,003) i apoB (17,1 %, p = 0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów trójglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nieHDL/cholesterolu HDL oraz apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nieHDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z nasyceniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartej terapii rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodni zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu nasycenia dawek u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nieHDL (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu obserwowanemu w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań stosowania rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Kwas acetylosalicylowy

Mechanizm działania. Efekt przeciwzakrzepowy kwasu acetylosalicylowego wynika z blokowania syntezy tromboksanu A2 w płytkach krwi. Ponieważ nawet niewielkie dawki kwasu acetylosalicylowego (ASA) są wchłaniane, wszystkie krążące płytki krwi w drodze od przewodu pokarmowego do wątroby są nieodwracalnie hamowane w przedwątrobowych naczyniach mezenterialnych. Jednocześnie stężenia ASA w czasie krążenia pozawątrobowego jedynie nieznacznie hamują cyklooksygenazę śródbłonka (odpowiedzialną za synteze prostacykliny), ponieważ szybko się ona odnawia. Funkcja płytek krwi odpowiedzialna za hemostazę znacząco się nie zmienia.

Kliniczna skuteczność.

Profilaktyka pierwotna. W metaanalizie Amerykańskiej Grupy Roboczej ds. Zaleceń Profilaktycznych (Ann Int Med 2002;136:161–172) na podstawie 5 perspektywicznych badań klinicznych wykazano, że ryzyko zawału mięśnia sercowego (stosunek ryzyka 0,72 (95 % przedział ufności: 0,60–0,87)) zmniejsza się przy leczeniu profilaktycznym kwasem acetylosalicylowym w dawce 75–125 mg przez 5–7 lat u pacjentów bez wcześniejszych zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale z różnymi czynnikami ryzyka (wiek > 50 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie, hipercholesterolemia, wywiad rodzinny). Wykazano to wyłącznie w przypadku zdarzeń sercowo-naczyniowych bez śmiertelnych następstw; korzyści w odniesieniu do rozwoju udaru mózgu i ogólnej śmiertelności nie zaobserwowano. Ryzyko rozwoju ciężkich krwawień przewodu pokarmowego w porównaniu z kontrolą wyniosło 0,8 % wobec 0,48 %, ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych – 0,22 % wobec 0,17 %. Ryzyko krwawień było wyższe u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.

Profilaktykę należy prowadzić wyłącznie po ustaleniu odpowiedniego kontroli ciśnienia tętniczego i w połączeniu z innymi działaniami terapeutycznymi (dieta, leczenie cukrzycy i korekta metabolizmu lipidów, zaprzestanie palenia). Ryzyko można oszacować za pomocą skal Europejskiego Towarzystwa Kardiologów (European Society of Cardiology) (European Heart Journal, 1998,19:1434-1503).

Profilaktyka wtórna. W metaanalizie przeprowadzonej przez Antithrombotic trialists collaboration (BMJ 2002; 324: 71–85), wpływ kwasu acetylosalicylowego i placebo porównywano w 287 badaniach z udziałem 135000 pacjentów z wysokim ryzykiem, dodatkowe porównanie różnych inhibitorów agregacji płytek krwi przeprowadzono z udziałem 77000 pacjentów. Pacjentów z wysokim ryzykiem określano jako pacjentów z zdarzeniami sercowo-naczyniowymi w fazie ostrej lub z wywiadem zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego, przejściowe niedokrwienie mózgu (TIA), niestabilna dławica piersiowa, choroba okluzyjna tętnic, stan po zabiegu chirurgicznym, takim jak aortokoronarne sztucze, przezskórna transluinalna kateterowa angioplastyka, angioplastyka obwodowa i sztuczny przetokę tętniczo-żylnej u pacjentów na dializie).

Zaobserwowano zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (względne zmniejszenie o 25 %; p < 0,0001) i śmiertelności z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Bezwzględna korzyść przewyższała ryzyko wystąpienia krwawienia pozaczaszczkowego u pacjentów ze wszystkich kategorii wysokiego ryzyka.

<Pacjenci w wieku dziecięcym>

Europejska Agencja Leków wycofała obowiązek przedstawienia wyników badań stosowania kombinacji rosuwastatyna / kwas acetylosalicylowy we wszystkich podgrupach pacjentów w wieku dziecięcym w zakresie zatwierdzonych wskazań (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Rosuwastatyna

Wchłanianie. Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład. Rosuwastatyna jest znacznie gromadzona w wątrobie, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą.

Metabolizm. Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-desmetylowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-desmetylowy jest o około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada ponad 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie. Oколо 90 % dawki rosuwastatyny wydawane jest w niezmienionej postaci z kałem (razem wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydawana jest z moczem. Oколо 5 % wydawane jest z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu osocza leku wynosi około 50 l/godz. (współczynnik zmienności – 21,7 %). Wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę, jak i innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, odbywa się za pomocą białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa ważną rolę w eliminacji hepatalnej rosuwastatyny.

Linowość/nielinowość

Ekspozycja systemowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć. Wiek i płeć nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Ekspozycja na rosuwastatynę u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna lub niższa niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa. Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) wartości medianowe AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian wartości medianowe AUC i Cmax są podwyższone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Naruszenie funkcji nerek. W badaniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuwastatyny lub metabolitu N-desmetylowego w osoczu u osób z niewydolnością nerek lekką lub umiarkowaną. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia rosuwastatyny w osoczu były trzykrotnie wyższe, a poziomy metabolitu N-desmetylowego dziewięciokrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji wątroby. W badaniu chorych z różnymi stopniami zaburzeń funkcji wątroby nie stwierdzono oznak zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugh. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugh, ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi punktami. Brak doświadczenia w stosowaniu rosuwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugh.

Polimorfizmy genetyczne. Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, obejmuje białka transportowe OATP1B1 i BCRP. Pacjenci z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) są narażeni na zwiększenie ekspozycji na rosuwastatynę. Poszczególne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są skojarzone z wyższą ekspozycją (AUC) rosuwastatyny w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. To specyficzne typowanie genetyczne zazwyczaj nie jest stosowane w praktyce klinicznej, ale pacjentom, u których wykryto te typy polimorfizmu, zaleca się niższą dawkę dobową rosuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rosuwastatynę była przewidywalna zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Kwas acetylosalicylowy

Wchłanianie. Po podaniu doustnym kwas acetylosalicylowy (ASA) szybko wchłania się w odcinku bliższym jelita cienkiego. Podczas i po wchłanianiu przekształca się w główny aktywny metabolit – kwas salicylowy. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–2 godziny. Jednak znaczna część dawki ulega hydrolizie w ścianie jelita w trakcie wchłaniania.

Po podaniu doustnym wchłanianie ASA jest zazwyczaj szybkie i pełne. Pożywienie zmniejsza szybkość, ale nie stopień wchłaniania kwasu acetylosalicylowego.

Rozkład. Kwas salicylowy wiąże się z białkami osocza krwi w 60–90 %. Biodostępność salicylanów wynosi od 80 do 100 %. Objętość rozkładu ASA wynosi około 0,20 l/kg masy ciała. Poziom wiązania pierwszego produktu przekształcenia ASA, przeciwzapalnego kwasu salicylowego, z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą, wynosi 90 %.

Kwas salicylowy powoli przenika do błony maziowej i płynu maziowego. Przenika przez łożysko i dostaje się do mleka matki.

Metabolizm. ASA przekształca się głównie do kwasu salicylowego poprzez hydrolizę. Okres półtrwania ASA jest krótki i wynosi około 15–20 minut.

Następnie kwas salicylowy przekształca się w koniugaty kwasu glicynowego i kwasu glukuronowego oraz śladowe resztki kwasu gentysynowego. W wyższych dawkach terapeutycznych zdolność kwasu salicylowego do przekształcania się wyczerpuje się, a farmakokinetyka ma charakter nieliniowy. Powoduje to wydłużenie widocznego okresu półtrwania kwasu salicylowego z kilku godzin do około 24 godzin.

Biopretransformacja kwasu salicylowego odbywa się głównie w wątrobie. Metabolity kwasu salicylowego tworzone są poprzez wiązanie kwasu salicylowego z glicyną i dalej poprzez koniugację z kwasem glukuronowym lub siarkowym. Niewielka część ulega oksydacji do kwasu gentysynowego i przekształca się w kwas gentysynowy.

Wydalanie.

Wydalanie odbywa się prawie całkowicie przez nerki w formie kwasu salicylowego (około 10 %), kwasu salicylowego (około 75 %) i koniugatów kwasu salicylowego (około 10 %). Okres półtrwania waha się od 2–3 godzin po podaniu niskich dawek do 12 godzin po podaniu dawek przeciwbólowych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Klivas® Duo przeznaczony jest do wtórnej profilaktyki chorób układu sercowo-naczyniowego jako terapia zastępcza u dorosłych pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany przy jednoczesnym stosowaniu monoskładników leku w równoważnych dawkach terapeutycznych.

Przeciwwskazania.

W odniesieniu do stosowania rosuwastatyny:

• nadwrażliwość na rosuwastatynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku;
  • choroba wątroby w fazie aktywnej, w tym trwałe podwyższenie stężenia aminotransferaz surowicy o nieznanej etiologii lub każde podwyższenie stężenia aminotransferaz w surowicy krwi co najmniej trzykrotnie powyżej górnej granicy normy (GGN);
  • ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
  • miopatia;
  • terapia współbieżna cyklosporyną;
  • jednoczesne stosowanie kombinacji sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W odniesieniu do stosowania kwasu acetylosalicylowego:

• nadwrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ);
• oskrzowe świszczące, pokrzywka lub objawy alergiczne w wywiadzie po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych;
• aktywna lub nawracająca przewlekła wrzoda żołądka i dwunastnicy w wywiadzie i/lub krwawienia żołądkowo-jelitowe lub inne rodzaje krwawień. Choroby zapalne przewodu pokarmowego (takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego);
• morska krwotoczna;
• niewydolność wątroby w ciężkim stopniu (cirrhosis hepatis i wodobrzusze);
• niewydolność nerek w ciężkim stopniu (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• niewydolność serca w ciężkim stopniu (klasa III–IV według funkcjonalnej klasyfikacji New York Heart Association); kombinacja z metotreksatem stosowanym w dawkach ≥ 15 mg/tydzień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• leczenie bólu po zabiegu wszczepienia obwodowego pomostu aortalno-wieńcowego (z zastosowaniem aparatu „serce-płuco”).

W odniesieniu do stosowania leku Klivas® Duo:

• okres ciąży i karmienia piersią. Stosowanie jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych;
• nadwrażliwość na którykolwiek ze składników leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje z rosuwastatyną

Wpływ współbieżnie stosowanych leków na rosuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym wątrobowego białka transportowego OATP1B1 i efluksem BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do wzrostu stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, tabela 2).

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rosuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom otrzymującym jednocześnie cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współbieżne stosowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z niektórymi kombinacjami inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rosuwastatyny, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych, nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibryt, inne fibryty i leki obniżające stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) kwasu nikotynowego (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy współbieżnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, najprawdopodobniej dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane oddzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy współbieżnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 raza (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwstrządowe

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z zawiesinami leków przeciwwstrządowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniżało stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony po podaniu leków przeciwwstrządowych 2 godziny po rosuwastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i erytromycyny obniżało AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax — o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, podwyższenia stężenia kreatynofosfokinazy i do rabdomiolizy.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie przewiduje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu zależnego od P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a fentikonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny (patrz także tabela 2)

W razie konieczności stosowania rosuwastatyny z innymi lekami zwiększającymi ekspozycję na rosuwastatynę, dawkę rosuwastatyny należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, należy rozpocząć stosowanie rosuwastatyny od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rosuwastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących z lekiem; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rosuwastatyny będzie wynosić 20 mg (wzrost ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru — 10 mg (wzrost 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuwastatyny mniej niż 2 razy, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współbieżnie stosowanych leków na ekspozycję na rosuwastatynę (AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

Leki lecznicze/kombinacje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuvastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; fluconazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketoconazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rosuvastatyny na leki lecznicze przy jednoczesnym stosowaniu

Przeciwkoagulany witaminowe K

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, na początku leczenia rosuvastatyną lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów stosujących jednocześnie antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepliwe pochodne kumaryny) może dojść do wzrostu międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR). Przestanie stosowania rosuvastatyny lub zmniejszenie jej dawki może obniżyć INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna / terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów stosujących jednocześnie rosuvastatynę i THZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże ta kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki lecznicze

Digoksyna

Na podstawie specjalnych badań nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuvastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego w formie systemowej z inhibitorami HMG-CoA reduktazy (statynami). Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów stosujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego w formie systemowej uznaje się za konieczne, leczenie rosuvastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych. Stopień interakcji u dzieci jest nieznany.

Interakcje z kwasem acetylosalicylowym

Przeciwwskazane kombinacje

W przypadku stosowania z metotreksatem w dawkach 15 mg/tydzień i wyższych zwiększa się hematologiczna toksyczność metotreksatu (na skutek obniżenia klirensu nerkowego metotreksatu przez leki przeciwzapalne oraz wypierania metotreksatu z wiązania z białkami osocza przez salicylany) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością

• W przypadku jednoczesnego stosowania z kwasem acetylosalicylowym (ASA) dochodzi do wzrostu stężenia fenytoiny i walproianu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem walproinowym ASA wypiera go z wiązania z białkami osocza, obniżając jego metabolizm. W efekcie stężenie walproianu we krwi wzrasta, co zwiększa częstość występowania działań niepożądanych z objawami zatrucia, takimi jak drżenie, niestabilność gałek ocznych, chwiejność i zmiany osobowości.
• Mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne między selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny a kwasem acetylosalicylowym, co zwiększa ryzyko krwawień w wyniku działania synergistycznego.
• W przypadku jednoczesnego stosowania z ASA dochodzi do wzrostu stężenia digoksyny we krwi na skutek obniżenia wydalania nerkowego.
• W przypadku jednoczesnego stosowania z ASA środków przeciwcukrzycowych (np. insulina, pochodne sulfonowe) możliwe jest obniżenie poziomu glukozy we krwi.
• Obniżenie działania leków moczopędnych dla kwasu moczowego (np. probenecyd, sulfinopirazon).
• Diuretyki w połączeniu z wysokimi dawkami ASA: osłabienie działania diuretyków.
• Metotreksat w dawkach mniejszych niż 15 mg/tydzień: zwiększa się toksyczność metotreksatu (na skutek obniżenia klirensu nerkowego metotreksatu przez leki przeciwzapalne oraz wypierania metotreksatu z wiązania z białkami osocza przez salicylany).
• Jednoczesne stosowanie z NSAID, takimi jak ibuprofen lub naproksen, może osłabiać nieodwracalne hamowanie płytek krwi przez kwas acetylosalicylowy. Kliniczna istotność tej interakcji jest nieznana. Leczenie ibuprofenem lub naproksenem u pacjentów z ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego może ograniczać działanie kardioprotekcyjne ASA (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Metamizol może zmniejszać działanie kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi przy jednoczesnym przyjmowaniu. Dlatego metamizol należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego w celu kardioprotekcji.
• Alkohol: zwiększa ryzyko wrzodów żołądka i jelit oraz krwawień, przedłuża czas krwawienia.
• Leki przeciwnadciśnieniowe (inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i β-blokery): w przypadku jednoczesnego stosowania leku Klivas® Duo z wymienionymi lekami zaleca się staranne monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjenta oraz korektę dawki w razie potrzeby.
• Wzmacnianie działania antykoagulantów/trzombolityków, barbituranów, litu, sulfonamidów oraz trójjodotyroniny.
• Wydłużenie okresu półtrwania penicyliny we krwi.
• Wzmacnianie działania wszystkich niesterydowych leków przeciwreumatycznych oraz działań niepożądanych po ich stosowaniu.
• Systemowe glikokortykosteroidy: zwiększają ryzyko wrzodów żołądka i jelit oraz krwawień. Obniżenie poziomu salicylanów we krwi podczas terapii kortykosteroidami, ryzyko przedawkowania salicylanów po zakończeniu terapii glikokortykosteroidami.
• Trzeci trymestr ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Rosuwastatyna

Wpływ na nerki

Zaburzenia w wydzielaniu białka z moczem, wykrywane za pomocą pasków testowych, głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, a w większości przypadków były one przejściowe lub okresowe. Występowanie białkomoczu nie było zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Częstość zgłoszeń poważnych zaburzeń nerek w badaniach pogwarancyjnych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak miastenia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy opisywano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości farmakodynamicznego działania wzajemnego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość zgłoszeń przypadków rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie pogwarancyjnym była wyższa przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (CK) nie powinien być oznaczany bezpośrednio po intensywnym wysiłku fizycznym lub przy obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × ULN), należy powtórzyć oznaczenie po 5–7 dniach, aby potwierdzić wyniki. Jeśli powtórzone badanie potwierdza, że wyjściowa wartość CK przekracza 5-krotnie ULN, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rosuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy ostrożnie przepisywać pacjentom z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• choroby mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• wywiad o miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × ULN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali bóle mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedobór samopoczucia lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziomy CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × ULN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × ULN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu CK do normy można wznowić terapię rosuwastatyną lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłą obserwacją. Regularne oznaczanie poziomów CK u pacjentów bezobjawowych nie jest konieczne. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMNM) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMNM są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Zgłoszono przypadki, w których statyny wywoływały lub nasilały istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów tych chorób należy przerwać stosowanie leku Klivas® Duo. Zgłoszono nawroty przy pierwszym lub ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki współdziałające. Jednak zwiększenie częstości miozytu i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i makrolidowymi antybiotykami. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy współczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania rosuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść dalszej zmiany poziomu lipidów przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu z fibratami lub niacyną musi być dokładnie ważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Efekty niepożądane”).

Rosuwastatyny nie należy stosować łącznie z doustnymi lekami kwasu fusydowego ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie doustnego kwasu fusydowego jest uznawane za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii kwasem fusydowym. Zgłoszono przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fusydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom należy poradzić, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesnej wrażliwości. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy wymagane jest długotrwałe działanie systemowe kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i kwasu fusydowego powinna być rozważana w każdym konkretnym przypadku. Takie jednoczesne stosowanie wymaga ścisłej obserwacji medycznej.

Rosuwastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, ciężkimi stanami, wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania rosuwastatyny zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogły być zagrażające życiu lub śmiertelne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjentów o objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan podczas leczenia. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na reakcję skórną, należy natychmiast przerwać stosowanie rosuwastatyny i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja, taka jak SJS lub DRESS, w związku ze stosowaniem rosuwastatyny, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rosuwastatynę należy ostrożnie stosować pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby.

Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie rosuwastatyny należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza trzykrotnie górną granicę normy. Częstość zgłoszeń poważnych zaburzeń ze strony wątroby (głównie podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pogwarancyjnym była wyższa przy stosowaniu dawki rosuwastatyny 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, należy najpierw leczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię rosuwastatyną.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na zwiększoną ekspozycję u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową rosuwastatyny u osób przyjmujących rosuwastatynę współcześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów za pomocą rosuwastatyny u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Choroba płuc międzykomórkowa

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby płuc międzykomórkowej (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny stan złego samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzykomórkowej należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię na tyle nasiloną, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przeważają nad tym zagrożeniem, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, indeks masy ciała [BMI] > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić zarówno kontrolę kliniczną, jak i biochemiczną zgodnie z obowiązującymi zaleceniami.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (indeksu masy ciała) i wtórnych cech dojrzewania seksualnego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona do okresu trwającego 2 lata. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK > 10-krotnie wyższe niż ULN i objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Kwas acetylosalicylowy

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z astmą oskrzelową lub nadwrażliwością na leki przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwreumatyczne, ponieważ kwas acetylosalicylowy może powodować rozwój skurczu oskrzeli lub napadu astmy oskrzelowej lub inne reakcje nadwrażliwości, a także u pacjentów z alergią na inne substancje. Należy również dokładnie monitorować stan pacjentów z reakcjami alergicznymi (np. wysypka, świąd lub pokrzywka), astmą, rinitą alergiczną, poliposem nosa lub przewlekłymi chorobami układu oddechowego w wywiadzie.

Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, wrzodami żołądka i jelita w wywiadzie, a także z przewlekłą lub nawracającą chorobą wrzodową lub krwawieniami przewodu pokarmowego w wywiadzie; przy obecności objawów przewlekłej dyspepsji żołądkowej lub dwunastniczej lub ich nawrotu; przy jednoczesnym stosowaniu leków zwiększających ryzyko rozwoju wrzodów (takich jak doustne kortykosteroidy, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i deferaziroks) należy unikać stosowania ASA (co może powodować podrażnienie błony śluzowej żołądka i krwawienie).

Pacjenci powinni powiadamiać lekarza o wszelkich nietypowych objawach krwawienia. Jeśli wystąpią krwawienia przewodu pokarmowego lub wrzody, leczenie należy odstawić.

Pacjenci w starszym wieku należą do grupy ryzyka niekorzystnych efektów NSAID, w tym ASA, szczególnie takich jak krwawienia przewodu pokarmowego i perforacje, które mogą mieć śmiertelne skutki. Jeśli wymagane jest długotrwałe leczenie, pacjentów należy regularnie kontrolować.

Należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby (przeciwwskazanie w ciężkiej formie), ponieważ ASA jest głównie metabolizowana w wątrobie. Testy oceny funkcji wątroby należy regularnie przeprowadzać u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby.

W przypadku zaburzeń funkcji nerek lub krążenia u pacjenta (np. patologia naczyń nerkowych, przewlekła niewydolność serca, hipowolemia, duże operacje, sepsa lub znaczne krwawienia) należy zachować ostrożność przy leczeniu, ponieważ ASA zwiększa również ryzyko zaburzeń funkcji nerek i ostrej niewydolności nerek.

Podczas zabiegów chirurgicznych (w tym stomatologicznych) stosowanie leków zawierających ASA zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia/wzmocnienia krwawienia, co wynika z hamowania agregacji płytek krwi.

Stosowanie kwasu acetylosalicylowego dzieciom i nastolatkom z gorączką i/lub chorobami wirusowymi jest możliwe tylko na polecenie lekarza jako terapia drugiego rzędu (ze względu na ryzyko zespołu Reya, zagrażającej życiu encefalopatii, której głównymi objawami są ciężkie wymioty, utrata przytomności, dysfunkcja wątroby).

Przy niektórych chorobach wirusowych, szczególnie przy grypie A, grypie B i ospy wietrznej, istnieje ryzyko rozwoju zespołu Reya, który jest bardzo rzadką, ale zagrażającą życiu chorobą wymagającą natychmiastowego leczenia medycznego. Ryzyko może wzrosnąć, jeśli kwas acetylosalicylowy jest stosowany jako lek wspomagający, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został udowodniony. Jeśli te stany towarzyszą ciągłym wymiotom, może to być objaw zespołu Reya.

U chorych z niedoborem glukozo-6-fosfodehydrogenazy ASA może powodować hemolizę erytrocytów lub anemię hemolityczną. Do czynników zwiększających ryzyko hemolizy należą: wysokie dawki leku, gorączka i ostry stan zakaźny.

Lek należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwkrzepliwych. Należy również stosować z ostrożnością przy wrzodach przewodu pokarmowego, w tym przewlekłych i nawracających chorobach wrzodowych lub krwawieniach przewodu pokarmowego w wywiadzie, zaburzeniach funkcji wątroby, objawach przewlekłej dyspepsji żołądkowej lub dwunastnicowej lub ich nawrotach.

Wrzody przewodu pokarmowego, krwawienia lub perforacje mogą wystąpić w dowolnym czasie, w tym bez poprzedzających objawów lub wywiadu, podczas leczenia lekami przeciwzapalnymi niesteroidowymi (NSAID) selektywnymi lub nieselektywnymi wobec COX-2. Aby zmniejszyć to ryzyko, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres terapii.

W niektórych placebo-kontrolowanych badaniach selektywnych inhibitorów COX-2 stwierdzono zwiększone ryzyko zakrzepowych powikłań sercowo- i mózgowo-naczyniowych. Obecnie nie wiadomo, czy to ryzyko jest bezpośrednio skorelowane z selektywnością COX-1/COX-2 danego NSAID. Ponieważ brakuje porównywalnych danych z badań klinicznych kwasu acetylosalicylowego przy jego stosowaniu w maksymalnych dawkach i jako długotrwałej terapii, nie można wykluczyć takiego zwiększonego ryzyka. Do uzyskania odpowiednich danych kwas acetylosalicylowy można stosować tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z potwierdzoną klinicznie chorobą niedokrwienną serca, chorobami mózgowo-naczyniowymi, obturacyjnymi chorobami tętnic obwodowych lub obecnością u pacjentów istotnych czynników ryzyka (takich jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). W takich przypadkach należy również stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres terapii.

Wpływ NSAID na nerki objawia się m.in. zatrzymaniem płynów z obrzękami i/lub nadciśnieniem. Pacjentom z niewydolnością serca i innymi stanami sprzyjającymi zatrzymaniu płynów należy stosować kwas acetylosalicylowy z ostrożnością.

Ostrożność jest również konieczna u pacjentów jednoczesnie przyjmujących diuretyki lub inhibitory ACE oraz u tych, którzy mają zwiększony ryzyko hipowolemii.

Przy jednoczesnym stosowaniu NSAID, takich jak ibuprofen lub naproksen, należy zachować ostrożność, ponieważ NSAID mogą zmniejszać działanie hamujące ASA na agregację płytek krwi. W przypadku stosowania leku przed rozpoczęciem przyjmowania NSAID jako leku przeciwbólowego pacjent powinien skonsultować się z lekarzem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W małych dawkach ASA może obniżać wydalanie kwasu moczowego. Może to prowadzić do napadu podagi u podatnych pacjentów.

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Klivas® Duo jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią.

Ciąża.

Rosuwastatyna.

Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące rosuwastatynę powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści z leczenia w okresie ciąży. Dane z badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Kwas acetylosalicylowy.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę i/lub rozwój embrionalny/wewnątrzmaciczny. Dane epidemiologiczne wskazują na ryzyko poronienia i wad serca oraz gastroschizy po stosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn na początku ciąży. Ryzyko wzrasta wraz ze wzrostem dawki i długości terapii.

Dostępne dane epidemiologiczne nie potwierdzają związku między stosowaniem kwasu acetylosalicylowego a zwiększoną częstością poronień. Dane epidemiologiczne dotyczące poronień są niejednoznaczne, jednak zwiększone ryzyko gastroschizy nie może być wykluczone przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego. Wyniki prospektywnego badania wpływu leku w wczesnych stadiach ciąży (1–4 miesiąc) z udziałem około 14 800 par matka-dziecko nie wskazują na żaden związek z zwiększoną częstością wad rozwojowych.

W pierwszym i drugim trymestrze ciąży leki zawierające kwas acetylosalicylowy nie powinny być przepisywane bez wyraźnej potrzeby klinicznej. U kobiet, które mogą być w ciąży, oraz u kobiet w pierwszym i drugim trymestrze ciąży dawka leków zawierających kwas acetylosalicylowy powinna być jak najniższa, a czas leczenia jak najkrótszy.

Badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów prostaglandyn prowadzi do zwiększonej utraty przed- i poimplantacyjnej oraz śmierci embrionu/płodu. Ponadto zwiększoną częstość ciężkich wad rozwojowych, w tym wad sercowo-naczyniowych, obserwowano u zwierząt przyjmujących inhibitory prostaglandyn w okresie organogenezy.

Zgodnie z wcześniejszym doświadczeniem, ryzyko jest niskie przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. Należy rozważyć możliwość przeprowadzenia monitorowania prenatalnego w celu wykrycia zwężenia przewodu tętniczego po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego, począwszy od 20 tygodnia ciąży. W przypadku wystąpienia zwężenia przewodu tętniczego należy przerwać terapię kwasem acetylosalicylowym.

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą:

• wpływać na płód w następujący sposób:
  • toksyczność sercowo-płucna (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym);
  • zaburzenia funkcji nerek z możliwym dalszym rozwojem niewydolności nerek z oligohydramnionem;
• wpływać na kobietę i płód w następujący sposób:
  • wydłużenie czasu krwawienia, działanie przeciwagregacyjne, które może wystąpić nawet przy stosowaniu bardzo niskich dawek;
  • hamowanie skurczów macicy i krwawienia u ciężarnej oraz wydłużenie czasu trwania porodów.

Z tego względu kwas acetylosalicylowy jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży.

Karmienie piersią

Karmienie piersią podczas przyjmowania leku Klivas® Duo jest przeciwwskazane.

Wiadomo, że rosuwastatyna przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki u ludzi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Salicylany przenikają do mleka matki. Stężenia w mleku matki są równoważne lub nawet wyższe niż stężenia w osoczu krwi matki. W przypadku wymuszonego stosowania wskazanego podczas laktacji należy przerwać karmienie piersią w przypadku regularnego stosowania wysokich dawek (> 300 mg/dzień).

Plodność. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego może pogarszać płodność kobiet, dlatego nie zaleca się stosowania kobietom, które chcą zajść w ciążę. U kobiet próbujących zajść w ciążę lub poddających się badaniom z powodu bezpłodności należy rozważyć możliwość odstawienia kwasu acetylosalicylowego.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu rosuwastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku, mało prawdopodobne jest, aby rosuwastatyna wpływała na tę zdolność. Przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Kwas acetylosalicylowy nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Klivas® Duo można przyjmować w dowolnym czasie dnia podczas jedzenia. Kapсуłki należy połykać całe, nie rozgniatając i nie żując, oraz zapijać dużą ilością płynu.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Klivas® Duo to jedna kapsułka dziennie.

Lek kombinowany nie nadaje się do wstępnego leczenia.

Pacjenci, u których stan jest odpowiednio kontrolowany przy jednoczesnym stosowaniu składników pojedynczych w ustalonych dawkach, mogą przejść na lek Klivas® Duo. Dobór dawki leku Klivas® Duo powinien opierać się na dawkach poszczególnych składników kombinacji w momencie przejścia.

Jeśli z jakiegokolwiek powodu (np. niedawno rozpoznana choroba współistniejąca, zmiana stanu pacjenta lub interakcja z innym lekiem) będzie konieczna zmiana dawki któregoś ze składników aktywnych leku kombinowanego, należy ponownie przejść na stosowanie składników pojedynczych w celu ustalenia odpowiedniej dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Lek Klivas® Duo jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w każdej dawce (patrz sekcja „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Lek Klivas® Duo jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby w każdej dawce.

Nie obserwowano nasilenia ekspozycji systemowej u pacjentów z wynikiem 7 lub niższym według skali Childa-Pugh. Jednakże nasilenie ekspozycji systemowej obserwowano u pacjentów z wynikiem 8 i 9 według skali Childa-Pugh (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów należy rozważyć potrzebę oceny funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z wynikiem powyżej 9 według skali Childa-Pugh jest nieistniejące. Leczenie lekiem Klivas® Duo jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby w fazie aktywnej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pochodzenie rasowe

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano nasilenie ekspozycji systemowej rosuwastatyny (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Polimorfizmy genetyczne

Istnieją pewne typy polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do nasilenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z takimi specyficznymi typami polimorfizmów zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rosuwastatyny.

Leczenie towarzyszące

Rosuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko rozwoju miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu poprzez interakcje z białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy rozważyć leczenie alternatywne i w niektórych przypadkach tymczasowo przerwać leczenie rosuwastatyną. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania takich leków z rosuwastatyną, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko terapii towarzyszącej oraz starannie dobrać dawkę rosuwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wyższe dawki kwasu acetylosalicylowego zmniejszają korzystny efekt rosuwastatyny, dlatego należy unikać przyjmowania dodatkowych dawek kwasu acetylosalicylowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rosuwastatyny/kwasu acetylosalicylowego u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Kombinacji rosuwastatyna/kwas acetylosalicylowy nie zaleca się stosować pacjentom w wieku do 18 lat.

Przedawkowanie.

Objawy

Rosuwastatyna

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć objawowo i w razie potrzeby podjąć działania wspierające. Należy monitorować funkcje wątroby oraz poziom CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Kwas acetylosalicylowy

Ciężkie zatrucie może mieć charakter zagrażający życiu. Objawy ciężkiego zatrucia mogą rozwijać się gwałtownie lub powoli, np. w ciągu 12–24 godzin po podaniu.

Po doustnym podaniu dawki ASA do 150 mg/kg masy ciała możliwe jest rozwinięcie się zatrucia o umiarkowanym nasileniu, a przy dawce > 300 mg/kg masy ciała – ciężkiego nasilenia.

Wchłanianie kwasu acetylosalicylowego może być opóźnione z powodu opóźnionego opróżnienia żołądka, tworzenia się konkrementów w żołądku lub przyjmowania leku w postaci tabletów z powłoką jelitową.

Ciężkość stanu nie może być oceniona wyłącznie na podstawie stężenia salicylanów w osoczu. Należy dokładnie monitorować wyniki gazometryrii krwi tętniczej (GAAK), ponieważ terapia opiera się nie na poziomach salicylanów we krwi, a na objawach klinicznych i GAAK.

Objawy

Ból głowy, nudności, hipoglikemia lub hiperglikemia, wysypka skórna, zawroty głowy, szumy w uszach, zaburzenia wzroku i słuchu, drżenie, dezorientacja, hipertermia, nasilone pocenie się, nadmierna wentylacja, alkaloza oddechowa z kompensacją metaboliczną prowadzącą do kwasicy metabolicznej, zaburzenia równowagi elektrolitowej, odwodnienie, drgawki, śpiączka, zespół ostrej niewydolności oddechowej, arytmia serca.

Objawy przewlekłego zatrucia salicylanami są niespecyficzne (np. szumy w uszach, ból głowy, drażliwość, nasilone pocenie się, nadmierna wentylacja) i mogą pozostać niezauważone.

Terapia

Ze względu na stan zagrażający życiu w wyniku ciężkiego zatrucia należy natychmiast podjąć wszystkie niezbędne środki zapobiegawcze: natychmiastową hospitalizację, zapobieganie lub zmniejszanie resorpcji przez podanie odpowiednich dawek węgla aktywnego w ciągu pierwszych 4 godzin (10-krotna ilość węgla aktywnego w stosunku do masy ASA); w przypadku ciężkiego zatrucia – przemywanie żołądka lub gastroskopijne usunięcie tabletek.

Odpowiedni monitoring i korekcja poziomu elektrolitów. Podawanie glukozy, wodorowęglanu sodu we wczesnych stadiach w celu korekty kwasicy i przyspieszenia wydalania (pH moczu > 8), poprawa diurezy, ochłodzenie w przypadku hipertermii, benzodiazepiny w przypadku drgawek.

W przypadku ciężkiego zatrucia można zastosować hemodializę.

Opisano przypadki dekompenzacji prowadzące do skutku śmiertelnego po intubacji. Dlatego, jeśli to możliwe, intubację należy przeprowadzić po rozpoczęciu alkalizacji, minimalizując czas apnei oraz obserwując konieczność utrzymania nadmiernego oddychania.

Działania niepożądane.

W poniższej tabeli przedstawiono profil działań niepożądanych na podstawie danych z badań klinicznych oraz dużego doświadczenia zastosowania po rejestracji. Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i układów narządów.

Według częstości działania niepożądane podzielono następująco: często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Przy stosowaniu rosuwastatyny:

Ze strony krwi i układu chłonnego: rzadko – trombocytopenia

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynnego: często – cukrzyca1.

Zaburzenia psychiczne: nieznane – depresja.

Ze strony układu nerwowego: często – zawroty głowy, ból głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, utrata pamięci; nieznane – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (bezsenność, koszmary nocne), miastenia gravis.

Ze strony narządów wzroku: nieznane – postać oczna miastenii.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: nieznane – kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – ból brzucha, nudności, zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki; nieznane – biegunka.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz; bardzo rzadko – zapalenie wątroby, żółtaczka.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: rzadko – wysypka, świąd, pokrzywka; nieznane – zespół Stevensa-Johnsona, reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – mialgia; rzadko – miopatia (w tym miączak) i rabdomioliza, zespół toczeń, pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko – artalgia; częstość nieznana – zaburzenia ścięgniste, czasem komplikowane pęknięciami, immunozależna miopatia nekrotyzująca.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Stan ogólny: często – osłabienie; częstość nieznana – obrzęk.

1 Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższone poziomy trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA, częstość działań niepożądanych ma tendencję do zależności od dawki.

Przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego:

Ze strony krwi i układu chłonnego: wydłużenie czasu krwawienia; rzadko – trombocytopenia, agranulocytoza, pancytopenia, leukopenia, anemia aplastyczna, anemia z niedoboru żelaza; nieznane – hemoliza i anemia hemolityczna u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosfodehydrogenazy.

Z powodu działania przeciwpłytkowego stosowanie ASA może zwiększyć ryzyko krwawienia. Obserwowano krwawienia, takie jak krwawienia okołochirurgiczne, siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z pęcherza moczowego, krwawienia z dziąseł.

Rzadko lub bardzo rzadko obserwowano poważne krwawienia, takie jak krwawienia przewodu pokarmowego, udar mózgu krwotoczny, szczególnie u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym i/lub przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych, co w pojedynczych przypadkach może stanowić potencjalne zagrożenie życia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – astma; rzadko – reakcje nadwrażliwości, takie jak reakcje skórne rumieniowe/egzematyczne, pokrzywka, rinit, zatkanie nosa, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, obniżenie ciśnienia tętniczego do stanu szoku; bardzo rzadko – ciężkie reakcje skórne, w tym wielopostaciowe wypryski, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolyz (zespoł Lyella).

Ze strony przemiany materii i odżywiania: bardzo rzadko – hipoglikemia, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej.

Ze strony układu nerwowego: rzadko – zawroty głowy, ból głowy, szumy w uszach, zaburzenia wzroku, zaburzenia słuchu, dezorientacja.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – niewielka utrata krwi w przewodzie pokarmowym (mikrokrwawienia); często – objawy żołądkowe; rzadko – niestrawność, nudności, wymioty, biegunka, rzadko – krwawienia przewodu pokarmowego, owrzodzenia przewodu pokarmowego, które w bardzo rzadkich przypadkach mogą prowadzić do perforacji. Tworzenie się diafragmowych zwężeń jelitowych, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: rzadko – zaburzenia funkcji wątroby; bardzo rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – zaburzenia funkcji nerek; nieznane – ostra niewydolność nerek.

Inne: bardzo rzadko – zespół Reya (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Opis wybranych działań niepożądanych

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta w badaniu za pomocą pasków testowych, głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowana była u pacjentów stosujących rosuwastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od zera lub śladów do wartości ++ lub więcej obserwowano u < 1 % pacjentów okresowo podczas stosowania leku w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3 % – przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od zera lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków proteinuria zmniejszała się lub znikała spontanicznie przy kontynuacji terapii. Na podstawie danych z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek, do chwili obecnej nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

W trakcie stosowania rosuwastatyny odnotowano przypadki hematurii; według danych z badań klinicznych częstość była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miężak) oraz rzadziej rabdomioliza, z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu CK; w większości przypadków zjawisko było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziomy CK są podwyższone (> 5 razy powyżej GNP), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano takie działania niepożądane jak zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość zgłoszeń o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 kapsułek w blistrze; po 4 blisterach w tece kartonowej.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Adamed Pharma S.A.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

ul. marsz. J. Piłsudskiego, 5, Pabianice, 95-200, Polska

Wniosek składający.

Spółka z o.o. „ASINO UKRAINE”.

Miejsce zamieszkania składającego wniosek.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Gavela, 8.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku prosimy o kontakt z działem farmakonadzoru spółki „ASINO UKRAINE” pod adresem:

bulwar Wacława Gavela, 8, miasto Kijów, 03124, tel./faks: +38 044 281 2333.