Clivax® Duo

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale КЛІВАС® ДУО (CLIVAS DUO)

Composizione:

sostanze attive: rosuvastatina, acido acetilsalicilico;

1 capsula da 5 mg/100 mg contiene 5,20 mg di rosuvastatina calcica, equivalente a 5,00 mg di rosuvastatina e 100,00 mg di acido acetilsalicilico;

1 capsula da 10 mg/100 mg contiene 10,40 mg di rosuvastatina calcica, equivalente a 10,00 mg di rosuvastatina e 100,00 mg di acido acetilsalicilico;

1 capsula da 20 mg/100 mg contiene 20,80 mg di rosuvastatina calcica, equivalente a 20,00 mg di rosuvastatina e 100,00 mg di acido acetilsalicilico;

sostanze ausiliarie:

compresse di rosuvastatina: lattosio monoidrato (tipo 100); cellulosa microcristallina (tipo 102); cellulosa microcristallina (tipo 112); ossido di magnesio pesante; crospovidone (tipo A); biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; rivestimento: alcool polivinilico - parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro giallo (E 172), lecitina, ossido di ferro rosso (E 172), gomma xantana, ossido di ferro nero (E 172);

compresse di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina (tipo 102), amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, acido stearico (tipo 50);

<capsula: corpo: gelatina, biossido di titanio (E 171); cappuccio: gelatina, biossido di titanio (E 171), indigotina FD&C Blue 2 (E 132), ossido di ferro giallo (E 172);

<inchiostro: (per capsule da 10 mg/100 mg e da 20 mg/100 mg): lacca (E 904), alcool disidratato, alcool butilico, alcool isopropilico, glicole propilenico (E 1520), soluzione concentrata di ammoniaca (E 527), ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio (E 525), acqua depurata.

Forma farmaceutica: capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche.

Capsule da 5 mg/100 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione n. 2, cappuccio: opaco colore verde scuro, corpo: opaco colore bianco. Contenuto della capsula: una compressa di acido acetilsalicilico di forma ovale, biconvessa, di colore bianco o quasi bianco e una compressa di rosuvastatina di forma rotonda, biconvessa, rivestita con film, di colore marrone.

Capsule da 10 mg/100 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione n. 1, cappuccio: opaco colore verde chiaro, con scritta nera «RSV 10», corpo: opaco colore bianco, con scritta nera «ASA 100». Contenuto della capsula: una compressa di acido acetilsalicilico di forma ovale, biconvessa, di colore bianco o quasi bianco e una compressa di rosuvastatina di forma rotonda, biconvessa, rivestita con film, di colore marrone.

Capsule da 20 mg/100 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione n. 0, cappuccio: opaco colore verde, con scritta nera «RSV 20», corpo: opaco colore bianco, con scritta nera «ASA 100». Contenuto della capsula: una compressa di acido acetilsalicilico di forma ovale, biconvessa, di colore bianco o quasi bianco e due compresse di rosuvastatina di forma rotonda, biconvesse, rivestite con film di colore marrone.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti modificatori dei lipidi. Combinazioni di agenti modificatori dei lipidi. Agenti modificatori dei lipidi in associazione con altri medicinali. Rosuvastatina e acido acetilsalicilico.

Codice ATC C10BX05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Rosuvastatina

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che limita la velocità della reazione di trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il fegato rappresenta il principale organo bersaglio d’azione della rosuvastatina, in quanto sede principale della riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a bassa e densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di LDL e di VLDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo, di lipoproteine a bassa densità (LDL), di colesterolo totale e di trigliceridi, aumentando contemporaneamente i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL). Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo-LDL, trigliceridi-VLDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, colesterolo totale/colesterolo-HDL, colesterolo-non-HDL/colesterolo-HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media aggiustata rispetto al valore basale)

Dose	N	Col-Cattive	Col Totale	Col-Buone	Trigliceridi	Col-nonHDL	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Efficacia e sicurezza clinica

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come pazienti con diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati degli studi di fase III, la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti che assumevano rosuvastatina alla dose di 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. L'effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si è ridotto del 53 %. Nel 33 % dei pazienti sono stati raggiunti i livelli obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva delle dosi, la risposta all'assunzione di rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg è stata studiata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo sulla riduzione dei livelli di trigliceridi con l'uso combinato di rosuvastatina e fenofibrato e un aumento dei livelli di colesterolo-HDL con l'uso combinato di rosuvastatina e niacina (vedere sezione «Particolari di impiego»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10 % entro 10 anni), livello medio di colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della membrana intima-media carotidea (IMMC)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMMC massima in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Il cambiamento rispetto al valore basale è stato di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p < 0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMMC e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

In uno studio di intervento sulla rosuvastatina per la prevenzione primaria con statine (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17 802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati casualmente ai gruppi placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n = 8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL sono diminuite del 45 % (p < 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi retrospettiva dei dati ottenuti in pazienti ad alto rischio con un valore iniziale > 20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto del miocardio (p = 0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi per 1000 pazienti-anno. Il tasso di mortalità totale è rimasto invariato nei pazienti ad alto rischio (p = 0,193). In un'analisi retrospettiva dei dati ottenuti in pazienti ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con un valore iniziale ≥ 5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere i dati dei partecipanti di età superiore a 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza degli eventi dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto del miocardio (p = 0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 pazienti-anno. Il tasso di mortalità totale nei pazienti ad alto rischio è rimasto invariato (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % dei partecipanti nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del medicinale sperimentale a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel gruppo placebo) ed eruzione cutanea (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel gruppo placebo). Le reazioni avverse più comuni osservate nel gruppo rosuvastatina con una frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel gruppo placebo).

Bambini

In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo (n = 176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n = 173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con menarca iniziato almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina alle dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di Tanner.

Il livello di colesterolo-LDL è diminuito rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), in 70 su 173 pazienti (40,5 %) è stato raggiunto il livello obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale del paziente (vedere sezione «Particolari di impiego»). Questo studio (n = 176) non è adatto per confrontare reazioni avverse rare.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di Tanner < II–V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, e ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6–<10, 10–<14 e 14–<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apolipoproteina B, rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è stato mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere sezione «Particolari di impiego»).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, incrociato, è stata studiata la rosuvastatina alla dose di 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase preparatoria attiva di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase incrociata composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o afèresi hanno continuato a ricevere questo trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1 %, p = 0,003), colesterolo-nonHDL (22,9 %, p = 0,003) e apolipoproteina B (17,1 %, p = 0,024). Sono stati inoltre osservati riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg seguito da 6 settimane di trattamento con placebo è stata mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di colesterolo-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di colesterolo-LDL si è mantenuta tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo-nonHDL (21,0 %) dal livello basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso della rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per informazioni sull'uso nei bambini).

Acido acetilsalicilico

Meccanismo d'azione. L'effetto antitrombotico dell'acido acetilsalicilico è dovuto all'inibizione della sintesi del trombossano A2 nelle piastrine. Poiché anche piccole dosi di acido acetilsalicilico (ASA) vengono assorbite, tutte le piastrine circolanti lungo il percorso dal tratto gastrointestinale al fegato vengono inibite irreversibilmente nei vasi sanguigni mesenterici pre-epatici. Nel contempo, le concentrazioni di ASA durante la circolazione post-epatica inibiscono solo leggermente la cicloossigenasi dell'endotelio (responsabile della sintesi della prostaciclina), poiché questa si rigenera più rapidamente. La funzione piastrinica responsabile dell'emostasi non cambia significativamente.

Efficacia clinica.

Prevenzione primaria. In un'analisi metanalisica del gruppo di lavoro americano per la prevenzione (Ann Int Med 2002;136:161–172) basata su 5 studi clinici prospettici, è stato dimostrato che il rischio di infarto del miocardio (rapporto di rischio 0,72 (intervallo di confidenza al 95 %: 0,60–0,87)) si riduce con il trattamento preventivo con acido acetilsalicilico in dosi da 75 a 125 mg per 5–7 anni in pazienti senza precedenti eventi cardiovascolari, ma con diversi fattori di rischio (età > 50 anni, ipertensione arteriosa, diabete mellito, fumo, ipercolesterolemia, storia familiare). Questo è stato dimostrato solo per gli eventi cardiovascolari non fatali; non sono stati osservati vantaggi per lo sviluppo di ictus e mortalità totale. Il rischio di emorragie gravi del tratto gastrointestinale rispetto al controllo era dell'0,8 % contro lo 0,48 %, il rischio di emorragie intracraniche era dello 0,22 % contro lo 0,17 %. Il rischio di emorragie era maggiore nei pazienti di età superiore a 70 anni.

La prevenzione deve essere effettuata solo dopo aver stabilito un adeguato controllo della pressione arteriosa e in combinazione con altre misure terapeutiche (dieta, trattamento del diabete mellito e correzione del metabolismo lipidico, cessazione del fumo). Il rischio può essere valutato con le scale della European Society of Cardiology (European Heart Journal, 1998,19:1434-1503).

Prevenzione secondaria. In un'analisi metanalisica condotta dalla Antithrombotic trialists collaboration (BMJ 2002; 324: 71–85), l'effetto di acido acetilsalicilico e placebo è stato confrontato in 287 studi con 135000 pazienti ad alto rischio, con ulteriore confronto tra diversi inibitori dell'aggregazione piastrinica in 77000 pazienti. I pazienti ad alto rischio sono stati definiti come pazienti con eventi cardiovascolari in fase acuta o con eventi cardiovascolari anamnestici (infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio (TIA), angina instabile, malattia oclusiva arteriosa, stato post-intervento chirurgico, come bypass aortocoronarico, angioplastica transcatetere trans-luminale percutanea, angioplastica periferica e shunt artero-venoso in pazienti in dialisi).

È stata osservata una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari gravi (riduzione relativa del 25 %; p < 0,0001) e della mortalità per eventi cardiovascolari. Il beneficio assoluto superava i rischi di emorragia extracranica in tutte le categorie di pazienti ad alto rischio.

Pazienti pediatrici

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso della combinazione rosuvastatina/acido acetilsalicilico in tutte le sottopopolazioni pediatriche per l'indicazione approvata (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica.

Rosuvastatina

Assorbimento. La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione. La rosuvastatina viene significativamente captata dal fegato, che è il sito principale della sintesi del colesterolo e della rimozione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo. La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Gli studi sul metabolismo in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolito N-desmetilato e il metabolito lactonico. Il metabolito N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo rispetto alla rosuvastatina, il metabolito lactonico è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione. Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata nelle feci (insieme alla sostanza attiva assorbita e non assorbita), il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5 % viene eliminato nelle urine in forma invariata. Il periodo di emivita nel plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumento della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico del medicinale è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). L'uptake epatico della rosuvastatina, come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità/non linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi particolari di pazienti

Età e sesso. L'età e il sesso non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile o inferiore rispetto a quella negli adulti con dislipidemia (vedere sezione «Bambini»).

Razza. Gli studi farmacocinetici hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e negra.

Compromissione renale. In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolito N-desmetilato in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più alte e i livelli del metabolito N-desmetilato 9 volte più alti rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % più alte rispetto ai volontari sani.

Compromissione epatica. In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di aumentata esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno il doppio rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. L'esperienza con l'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9 è assente.

Polimorfismi genetici. La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. I pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) sono a rischio di aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. I polimorfismi specifici SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un'esposizione più elevata (AUC) alla rosuvastatina rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa genotipizzazione specifica non è generalmente utilizzata nella pratica clinica, ma si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina ai pazienti nei quali sono stati identificati questi tipi di polimorfismo.

Bambini

Due studi sulla farmacocinetica della rosuvastatina (in forma farmaceutica di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (in totale 214 pazienti) hanno mostrato che l'esposizione al medicinale nei bambini è inferiore o simile a quella negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è stata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Acido acetilsalicilico

Assorbimento. Dopo l'assunzione orale, l'acido acetilsalicilico (ASA) viene rapidamente assorbito nel segmento prossimale dell'intestino tenue. Durante e dopo l'assorbimento, viene trasformato nel suo principale metabolita attivo, l'acido salicilico. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 0,5–2 ore. Tuttavia, una parte significativa della dose viene idrolizzata nella parete intestinale durante l'assorbimento.

Dopo l'assunzione orale, l'assorbimento dell'ASA è generalmente rapido e completo. Il cibo riduce la velocità, ma non il grado di assorbimento dell'acido acetilsalicilico.

Distribuzione. L'acido salicilico si lega alle proteine plasmatiche per il 60–90 %. La biodisponibilità dei salicilati è compresa tra l'80 e il 100 %. Il volume di distribuzione dell'ASA è di circa 0,20 l/kg di peso corporeo. Il livello di legame del primo prodotto di trasformazione dell'ASA, l'acido salicilico antiinfiammatorio, alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina, è del 90 %.

L'acido salicilico penetra lentamente nella membrana sinoviale e nel liquido sinoviale. Penetra attraverso la placenta e passa nel latte materno.

Metabolismo. L'ASA viene principalmente trasformato in acido salicilico mediante idrolisi. Il periodo di emivita dell'ASA è breve e di circa 15–20 minuti.

Successivamente, l'acido salicilico viene trasformato in coniugati dell'acido glicinico e dell'acido glucuronico e in tracce di acido gentisico. A dosi terapeutiche più elevate, la capacità di trasformazione dell'acido salicilico si esaurisce e la farmacocinetica diventa non lineare. Ciò porta ad un prolungamento del periodo di emivita apparente dell'acido salicilico da alcune ore a circa 24 ore.

La biotrasformazione dell'acido salicilico avviene principalmente nel fegato. I metaboliti dell'acido salicilico si formano legando l'acido salicilico alla glicina e successivamente coniugando con acido glucuronico o acido solforico. Una piccola parte viene ossidata a acido gentisico e trasformata in acido gentisurico.

Eliminazione.

L'eliminazione avviene quasi completamente attraverso i reni sotto forma di acido salicilico (circa il 10 %), acido salicilurico (circa il 75 %) e coniugati dell'acido salicilurico (circa il 10 %). Il periodo di emivita varia da 2–3 ore dopo l'assunzione di dosi basse a 12 ore dopo l'assunzione di dosi analgesiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Clivax® Duo è indicato per la prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari come terapia sostitutiva negli adulti il cui stato è adeguatamente controllato con il trattamento concomitante dei componenti singoli del medicinale in dosi terapeutiche equivalenti.

Controindicazioni.

Per quanto riguarda l'uso di rosuvastatina:

• ipersensibilità alla rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• malattia epatica in fase attiva, compresa un'elevazione persistente dei livelli sierici delle transaminasi di etiologia sconosciuta o qualsiasi aumento dei livelli delle transaminasi sieriche almeno tripla rispetto al limite superiore della norma (LSN);
• insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• miopatia;
• terapia concomitante con ciclosporina;
• trattamento concomitante con la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Per quanto riguarda l'uso di acido acetilsalicilico:

• ipersensibilità ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
• broncospasmo, orticaria o sintomi allergici in anamnesi dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS;
• ulcera gastrica o duodenale attiva o in anamnesi, emorragia gastrointestinale o altri tipi di emorragia;
• malattie infiammatorie dell'apparato gastrointestinale (come morbo di Crohn, colite ulcerosa);
• diatesi emorragica;
• insufficienza epatica grave (cirrosi epatica e ascite);
• insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• insufficienza cardiaca grave (classe III-IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association);
• combinazione con metotrexato somministrato in dosi ≥ 15 mg/settimana (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• trattamento del dolore postoperatorio dopo bypass aortocoronarico (con utilizzo della macchina cuore-polmone).

Per quanto riguarda l'uso del medicinale Clivax® Duo:

• periodo di gravidanza e allattamento al seno. È controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi;
• ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con la rosuvastatina

Effetto di medicinali concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L'assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», tabella 2).

Ciclosporina

Durante l'assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell'AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 2). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che ricevono contemporaneamente ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il trattamento concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell'interazione non sia noto, l'assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione alla rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina con un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L'assunzione concomitante di rosuvastatina con alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata solo dopo attenta valutazione della necessità di aggiustamento della dose di rosuvastatina, data l'attesa crescita dell'esposizione (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina di circa 2 volte (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

In base ai dati di studi specifici, non ci si attende un'interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose di 40 mg è controindicata in caso di trattamento concomitante con fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). A questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non può essere esclusa un'interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Farmaci antiacidi

L'assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno marcato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. L'importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L'assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l'AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotto dall'eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l'escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l'assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a un calo della funzionalità renale, un aumento dei livelli di creatinfosfocinasi e a rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni con altri medicinali dovute a un metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi anche tabella 2)

Quando necessario, l'assunzione concomitante di rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l'esposizione alla rosuvastatina richiede un aggiustamento della dose. Se ci si attende che l'esposizione al farmaco (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo tale che l'esposizione attesa non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno in assenza di interazioni; ad esempio, in caso di assunzione con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell'esposizione di 1,9 volte), con la combinazione ritonavir/atavanzavir sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l'AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell'aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull'esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più
Regime posologico del farmaco interagente	Regime posologico della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Grazoprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Acido gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime posologico del farmaco interagente	Regime posologico della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Eltopobag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC della rosuvastatina
Regime posologico del farmaco interagente	Regime posologico della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %
* I dati riportati come variazione in x volte rappresentano il rapporto tra i valori ottenuti con rosuvastatina in associazione e quelli ottenuti con rosuvastatina da sola. I dati riportati in percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con rosuvastatina da sola. L’aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓. ** Sono stati condotti diversi studi sull’interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella 1 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul rapporto AUC di rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg per 8 giorni 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci in caso di somministrazione concomitante

Antagonisti della vitamina K

Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o con l'aumento del dosaggio in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione del dosaggio possono determinare una diminuzione dell'INR. In questi casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT; pertanto non può essere escluso un effetto simile. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti per i quali l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche la sezione «Precauzioni per l'uso».

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti. Il grado di interazione nei bambini è sconosciuto.

Interazioni con l'acido acetilsalicilico

Combinazioni controindicate

Quando somministrato con metotrexato a dosi di 15 mg/settimana o superiori, aumenta la tossicità ematologica del metotrexato (a causa della riduzione della clearance renale del metotrexato da parte degli agenti antinfiammatori e del rilascio dei salicilati dal legame con le proteine plasmatiche) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Combinazioni da usare con cautela

• La somministrazione concomitante con ASA determina un aumento dei livelli plasmatici di fenitoina e valproato. Quando somministrato contemporaneamente a acido valproico, l'ASA ne rilascia il legame con le proteine plasmatiche, riducendone il metabolismo. Di conseguenza, i livelli plasmatici di valproato aumentano, aumentando la frequenza di reazioni avverse con comparsa di segni di intossicazione, come tremore, nistagmo, atassia e alterazioni della personalità.
• Possono verificarsi interazioni farmacodinamiche tra inibitori selettivi del reuptake della serotonina e ASA, aumentando il rischio di emorragia a causa di un effetto sinergico.
• La somministrazione concomitante con ASA determina un aumento della concentrazione plasmatica di digossina a causa della riduzione dell'escrezione renale.
• La somministrazione concomitante con ASA può determinare una riduzione del livello glicemico con farmaci antidiabetici (ad esempio insulina, sulfoniluree).
• Diminuzione dell'effetto dei farmaci uricosurici (ad esempio probenecid, sulfipirazone).
• Diuretici in combinazione con dosi elevate di ASA: riduzione dell'effetto dei diuretici.
• Metotrexato a dosi inferiori a 15 mg/settimana: aumento della tossicità del metotrexato (a causa della riduzione della clearance renale del metotrexato da parte degli agenti antinfiammatori e del rilascio dei salicilati dal legame con le proteine plasmatiche).
• La somministrazione concomitante con FANS come ibuprofene o naprossene può ridurre l'inibizione irreversibile delle piastrine da parte dell'acido acetilsalicilico. L'importanza clinica di questa interazione è sconosciuta. Il trattamento con ibuprofene o naprossene in pazienti a rischio di malattie cardiovascolari può limitare l'effetto cardioprotettivo dell'ASA (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).
• Metamizolo può ridurre l'effetto dell'acido acetilsalicilico sull'aggregazione piastrinica quando assunto contemporaneamente. Pertanto, il metamizolo deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico per cardioprotezione.
• Alcol: aumento del rischio di ulcere gastrointestinali ed emorragie, prolungamento del tempo di sanguinamento.
• Farmaci antipertensivi (inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e beta-bloccanti): in caso di somministrazione concomitante del medicinale Clivax® Duo e dei farmaci indicati, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa del paziente e l'aggiustamento della dose se necessario.
• Potenziamento dell'effetto di anticoagulanti/farmaci trombolitici, barbiturici, litio, sulfamidici e triiodotironina.
• Prolungamento del periodo di emivita plasmatica di penicillina.
• Potenziamento dell'effetto di altri farmaci antireumatici non steroidei e delle reazioni avverse legate al loro uso.
• Corticosteroidi sistemici: aumento del rischio di ulcere gastrointestinali ed emorragie. Diminuzione dei livelli plasmatici di salicilati durante la terapia con corticosteroidi, con rischio di sovradosaggio di salicilati dopo l'interruzione della terapia con glucocorticosteroidi.
• Terzo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Caratteristiche d'uso.

Rosuvastatina

Effetto sui reni

Proteinuria, prevalentemente di origine tubulare, rilevata con strisce reattive, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, e nella maggior parte dei casi era temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un precursore di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi renali gravi negli studi post-marketing è maggiore con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, è necessario controllare regolarmente la funzionalità renale.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Molto raramente, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA-reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come con altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata maggiore alla dose di 40 mg.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (> 5 × LSN), è necessario effettuare un nuovo esame entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il risultato del test di conferma mostra che il valore iniziale di CK supera di oltre 5 volte il LSN, il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato.

Prima dell'inizio del trattamento

La rosuvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi, deve essere prescritta con cautela nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio includono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità associata all'uso di altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare a un aumento dei livelli del medicinale nel plasma (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (> 5 × LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, è necessario misurare i livelli di CK. L'uso del medicinale deve essere interrotto se i livelli di CK sono marcatamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, il trattamento con rosuvastatina o con un altro inibitore della HMG-CoA-reduttasi può essere ripreso alla dose più bassa e sotto stretta supervisione. Non è necessario controllare regolarmente i livelli di CK nei pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli sierici di creatinchinasi anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

Sono stati segnalati casi in cui le statine hanno indotto o aggravato una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi delle suddette malattie, l'uso del medicinale Clivax® Duo deve essere interrotto. Sono stati segnalati ricadute alla prima o successiva assunzione della stessa o di un'altra statina.

Negli studi clinici non sono emerite evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miosite e miopatia è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, farmaci antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando assunto contemporaneamente ad alcuni inibitori della HMG-CoA-reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante di rosuvastatina con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici con l'uso di rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata con l'assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere usata in concomitanza con medicinali sistemici contenenti acido fusidico o nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale per la vita, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano in combinazione acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se manifestano sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria un'azione sistemica prolungata di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso. Tale uso concomitante richiede un attento monitoraggio medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o convulsioni non controllate).

Reazioni cutanee gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono state segnalate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Al momento della prescrizione del medicinale, è necessario informare i pazienti sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e monitorarli attentamente durante il trattamento. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di reazione cutanea, l'uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come SSJ o DRESS, in relazione all'uso di rosuvastatina, il trattamento non deve essere ripreso.

Effetto sul fegato

Come altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela in pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L'uso di rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-registrazione è stata maggiore con l'assunzione della dose di rosuvastatina da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, deve essere prima trattata la malattia di base prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. È necessario considerare sia il beneficio della riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento delle concentrazioni di rosuvastatina nel plasma all'inizio della terapia e con l'aumento della dose di rosuvastatina in pazienti che ricevono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamento prolungato, sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso di statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcune evidenze indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre iperglicemia a un livello che richiede un trattamento adeguato per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso di statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. Ai pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, indice di massa corporea [IMC] > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere garantito un monitoraggio clinico e biochimico in conformità con le raccomandazioni vigenti.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Età pediatrica

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner in bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CK > 10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o aumentata attività fisica si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Acido acetilsalicilico

È necessario prestare cautela nei pazienti con asma bronchiale o ipersensibilità ad analgesici, antinfiammatori, antireumatici, poiché l'acido acetilsalicilico può indurre broncospasmo o attacchi di asma bronchiale o altre reazioni di ipersensibilità, nonché nei pazienti con allergia ad altre sostanze. È inoltre necessario monitorare attentamente i pazienti con reazioni allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, prurito o orticaria), asma, rinite allergica, poliposi nasale o malattie respiratorie croniche in anamnesi.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, ulcere gastrointestinali in anamnesi, ulcera peptica cronica o ricorrente o emorragie gastrointestinali in anamnesi; in presenza di sintomi di dispepsia gastrica o duodenale cronica o recidiva; con l'uso concomitante di medicinali che aumentano il rischio di ulcere (come corticosteroidi orali, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e deferazirox), si deve evitare l'uso di ASA (che può causare irritazione della mucosa gastrica ed emorragia).

I pazienti devono informare il medico di qualsiasi sintomo insolito di emorragia. Se si verificano emorragie gastrointestinali o ulcere, il trattamento deve essere interrotto.

I pazienti anziani sono a rischio di effetti avversi associati ai FANS, inclusi ASA, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono avere esiti letali. Se è necessaria una terapia prolungata, i pazienti devono essere esaminati regolarmente.

Deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (controindicato in forma grave), poiché ASA è principalmente metabolizzato dal fegato. I test per la funzionalità epatica devono essere eseguiti regolarmente nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

In caso di alterazione della funzionalità renale o circolatoria (ad esempio: patologia renale vascolare, insufficienza cardiaca congestizia, ipovolemia, grandi interventi chirurgici, sepsi o significative perdite ematiche), è necessaria cautela nel trattamento, poiché ASA aumenta anche il rischio di alterazione della funzionalità renale e insufficienza renale acuta.

Durante interventi chirurgici (inclusi quelli odontoiatrici), l'uso di medicinali contenenti ASA aumenta la probabilità di insorgenza o peggioramento dell'emorragia, dovuto all'inibizione dell'aggregazione piastrinica.

L'uso di acido acetilsalicilico in bambini e adolescenti con febbre e/o malattie virali è possibile solo su prescrizione medica come terapia di seconda linea (a causa del rischio di sviluppare la sindrome di Reye, una encefalopatia potenzialmente letale i cui sintomi principali includono vomito grave, perdita di coscienza e disfunzione epatica).

In alcune malattie virali, specialmente influenza A, influenza B e varicella, esiste un rischio di sviluppare la sindrome di Reye, una malattia molto rara ma potenzialmente letale che richiede un intervento medico immediato. Il rischio può aumentare se l'acido acetilsalicilico è usato come terapia concomitante, ma in questo caso non è stato dimostrato un legame causale. Se questi stati sono accompagnati da vomito persistente, ciò potrebbe essere un segno della sindrome di Reye.

Nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, ASA può indurre emolisi degli eritrociti o anemia emolitica. I fattori che aumentano il rischio di emolisi includono: alte dosi del medicinale, febbre e processo infettivo acuto.

Il medicinale deve essere usato con cautela con l'uso concomitante di anticoagulanti. Deve essere usato con cautela anche in caso di ulcere del tratto gastrointestinale, inclusi ulcera peptica cronica o ricorrente o emorragie gastrointestinali in anamnesi, alterazioni della funzionalità epatica, sintomi di dispepsia gastrica o duodenale cronica o recidiva.

Ulcerazioni del tratto gastrointestinale, emorragia o perforazione possono verificarsi in qualsiasi momento, anche senza sintomi premonitori o segni in anamnesi, durante il trattamento con FANS selettivi o non selettivi della COX-2 (FANS). Per ridurre questo rischio, si deve usare la dose efficace più bassa per il periodo di terapia più breve possibile.

In alcuni studi placebo-controllati con inibitori selettivi della COX-2 sono stati osservati un aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari e cerebrovascolari. Attualmente non è noto se questo rischio sia direttamente correlato alla selettività COX-1/COX-2 del FANS in questione. Poiché attualmente non sono disponibili dati comparativi di studi clinici sull'acido acetilsalicilico alla massima dose e come terapia a lungo termine, non si può escludere un analogo aumento del rischio. Fino all'ottenimento di tali dati, l'acido acetilsalicilico può essere usato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio in pazienti con malattia coronarica ischemica clinicamente confermata, malattie cerebrovascolari, malattie occlusive delle arterie periferiche o con significativi fattori di rischio (come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). In tali casi, si deve anche usare la dose efficace più bassa per il periodo di terapia più breve possibile.

L'effetto dei FANS sui reni si manifesta, tra l'altro, con ritenzione idrica con edemi e/o ipertensione. L'acido acetilsalicilico deve essere usato con cautela in pazienti con disfunzione cardiaca e altre condizioni che favoriscono la ritenzione idrica.

È necessaria cautela anche nei pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici o inibitori dell'ACE e in quelli con rischio aumentato di ipovolemia.

È necessaria cautela con l'uso concomitante di FANS come ibuprofene o naprossene, poiché i FANS possono ridurre l'effetto inibitorio dell'ASA sull'aggregazione piastrinica. In caso di uso del medicinale prima dell'assunzione di FANS come analgesico, il paziente deve consultare il medico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In dosi basse, ASA può ridurre l'escrezione di acido urico. Ciò può provocare un attacco di gotta in pazienti predisposti.

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale Clivax® Duo è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Gravidanza.

Rosuvastatina.

Le donne in età fertile che assumono rosuvastatina devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione della HMG-CoA-reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati degli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente diventa incinta durante l'assunzione di questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Acido acetilsalicilico.

L'inibizione della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrionale/fetale. I dati epidemiologici disponibili indicano un rischio di aborto spontaneo e malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi di prostaglandine all'inizio della gravidanza. Il rischio aumenta con l'aumento della dose e della durata del trattamento.

I dati epidemiologici disponibili non confermano un legame tra l'uso di acido acetilsalicilico e un aumento del rischio di aborto spontaneo. I dati epidemiologici disponibili sull'aborto spontaneo non sono coerenti, ma un aumento del rischio di gastroschisi non può essere escluso con l'uso di acido acetilsalicilico. I risultati di uno studio prospettico sull'effetto del medicinale nei primi stadi della gravidanza (mesi 1-4) con circa 14.800 coppie madre-bambino non indicano alcun legame con un aumento del rischio di malformazioni.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza i medicinali contenenti acido acetilsalicilico non devono essere prescritti senza una chiara necessità clinica. Per le donne che potrebbero essere incinte e per le donne incinte nel primo e secondo trimestre, la dose di medicinali contenenti acido acetilsalicilico deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che l'uso di inibitori delle prostaglandine porta a un aumento delle perdite pre e post-impianto e della morte dell'embrione/feto. Inoltre, una frequenza aumentata di gravi malformazioni, inclusi difetti cardiaci e vascolari, è stata osservata negli animali che hanno ricevuto inibitori delle prostaglandine durante l'organogenesi.

Secondo l'esperienza precedente, il rischio è basso con l'uso del medicinale a dosi terapeutiche. Deve essere considerata la possibilità di un monitoraggio prenatale per rilevare il restringimento del dotto arterioso dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico, a partire dalla 20ª settimana di gravidanza. In caso di restringimento del dotto arterioso, la terapia con acido acetilsalicilico deve essere interrotta.

Durante il terzo trimestre di gravidanza tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono:

• influire sul feto in questo modo:
  • tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
  • alterazione della funzionalità renale con possibile sviluppo successivo di insufficienza renale con oligoidramnios;
• influire sulla donna e sul feto in questo modo:
  • prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
  • inibizione delle contrazioni uterine e sanguinamento nella donna incinta e prolungamento della durata del parto.

Per questi motivi, l'acido acetilsalicilico è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Allattamento

L'allattamento al seno è controindicato durante l'assunzione del medicinale Clivax® Duo.

È noto che la rosuvastatina penetra nel latte di ratto. Non ci sono dati sull'escrezione del medicinale nel latte materno nell'uomo (vedi sezione «Controindicazioni»).

I salicilati passano nel latte materno. Le concentrazioni nel latte materno sono equivalenti o addirittura superiori a quelle nel plasma materno. In caso di uso obbligato per indicazione durante l'allattamento, l'allattamento al seno deve essere interrotto in caso di uso regolare di dosi elevate (> 300 mg/giorno).

Fertilità. L'uso di acido acetilsalicilico può compromettere la fertilità femminile; pertanto, non è raccomandato per donne che desiderano concepire. Per le donne che cercano di concepire o che vengono sottoposte a indagini per infertilità, si deve considerare la possibilità di interrompere l'uso di acido acetilsalicilico.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale può avere un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, date le proprietà farmacodinamiche del medicinale, è improbabile che la rosuvastatina influisca su tale capacità. Nella guida di autoveicoli o nel lavoro con macchinari, si deve considerare la possibilità di capogiri durante il trattamento.

L'acido acetilsalicilico non ha effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e posologia.

Il medicinale Clivax® Duo può essere assunto in qualsiasi momento della giornata durante i pasti. Le capsule devono essere deglutite intere, senza masticarle, e accompagnate da un'abbondante quantità di liquidi.

Posologia

La dose raccomandata del medicinale Clivax® Duo è di una capsula al giorno.

Il medicinale combinato non è adatto per la terapia iniziale.

I pazienti il cui stato è adeguatamente controllato con l'assunzione concomitante dei singoli componenti a dosi stabili possono passare a Clivax® Duo. La scelta della dose di Clivax® Duo deve basarsi sulle dosi dei singoli componenti al momento del passaggio.

Se si rende necessario modificare la dose di uno qualsiasi dei principi attivi del medicinale combinato per qualsiasi motivo (ad esempio, una patologia concomitante recentemente diagnosticata, un cambiamento delle condizioni del paziente o un'interazione con un altro medicinale), si deve tornare all'uso dei singoli componenti per determinare la dose appropriata.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.

L'uso del medicinale Clivax® Duo è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con compromissione renale grave (vedi sezione «Controindicazioni» e sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.

L'uso del medicinale Clivax® Duo è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con compromissione epatica grave.

Non è stata osservata un'accentuazione dell'esposizione sistemica nei pazienti con punteggio pari a 7 o inferiore secondo la scala di Child-Pugh. Tuttavia, un aumento dell'esposizione sistemica è stato osservato nei pazienti con punteggio pari a 8 o 9 secondo la scala di Child-Pugh (vedi sezione «Farmacocinetica»). Per questi pazienti, si deve considerare la necessità di valutare la funzionalità epatica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non esiste esperienza nell'uso del medicinale in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Il trattamento con Clivax® Duo è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un'esposizione sistemica aumentata a rosuvastatina (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Polimorfismi genetici

Esistono alcuni tipi specifici di polimorfismi genetici che possono causare un'aumentata esposizione a rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti che presentano uno qualsiasi di questi specifici polimorfismi genetici si raccomanda di assumere una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

Terapia concomitante

La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l'uso concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali in grado di aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina attraverso interazioni con i trasportatori (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Ove possibile, si deve considerare un trattamento alternativo e, in alcuni casi, sospendere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. Nelle situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di tali medicinali con rosuvastatina, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi della terapia concomitante e si deve scegliere con attenzione la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dosaggi più elevati di acido acetilsalicilico riducono l'effetto benefico della rosuvastatina; pertanto si deve evitare l'assunzione di dosi aggiuntive di acido acetilsalicilico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria

Sicurezza ed efficacia dell'uso di rosuvastatina/acido acetilsalicilico nei bambini (fino a 18 anni) non sono state stabilite. L'associazione rosuvastatina/acido acetilsalicilico non è raccomandata nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi

Rosuvastatina

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. È improbabile che l'efficacia dell'ematodiafisi sia significativa.

Acido acetilsalicilico

Un'intossicazione grave può essere potenzialmente letale. I sintomi di un'intossicazione grave possono manifestarsi in modo acuto o graduale, ad esempio entro 12-24 ore dall'assunzione.

Dopo somministrazione orale di dosi di ASA fino a 150 mg/kg di peso corporeo, è possibile lo sviluppo di un'intossicazione di grado medio; con dosi > 300 mg/kg di peso corporeo, si può verificare un'intossicazione grave.

L'assorbimento dell'acido acetilsalicilico può essere rallentato a causa di un ritardo dello svuotamento gastrico, della formazione di concrezioni nello stomaco o dell'assunzione del medicinale sotto forma di compresse rivestite con rivestimento gastroresistente.

La gravità dello stato clinico non può essere valutata esclusivamente sulla base della concentrazione di salicilati nel plasma. È necessario monitorare attentamente i risultati dell'analisi dei gas del sangue arterioso (AGA), poiché la terapia si basa non sui livelli ematici di salicilati, ma sui sintomi clinici e sull'AGA.

Sintomi

Cefalea, nausea, ipoglicemia o iperglicemia, eruzioni cutanee, capogiri, tinnito, disturbi della vista e dell'udito, tremore, confusione mentale, ipertermia, sudorazione eccessiva, iperventilazione, alcalosi respiratoria con compensazione metabolica che conduce ad acidosi metabolica, squilibrio elettrolitico, disidratazione, convulsioni, coma, sindrome da distress respiratorio, aritmia cardiaca.

I sintomi di intossicazione cronica da salicilati sono aspecifici (ad esempio, ronzio auricolare, cefalea, irritabilità, sudorazione eccessiva, iperventilazione) e pertanto possono passare inosservati.

Terapia

A causa dello stato potenzialmente letale conseguente a un'intossicazione grave, devono essere immediatamente adottate tutte le misure preventive necessarie: immediato ricovero ospedaliero, prevenzione o riduzione del riassorbimento mediante somministrazione di dosi appropriate di carbone attivo entro le prime 4 ore (quantità di carbone attivo pari a 10 volte la massa di ASA ingerita); in caso di intossicazione grave, lavanda gastrica o rimozione endoscopica delle compresse.

Monitoraggio e correzione adeguati dei livelli elettrolitici. Somministrazione di glucosio e bicarbonato di sodio nelle fasi iniziali per correggere l'acidosi e accelerare l'eliminazione (pH urinario > 8), miglioramento del diuresi, raffreddamento in caso di ipertermia, benzodiazepine in caso di convulsioni.

In caso di intossicazione grave, può essere utile l'ematodiafisi.

Sono stati descritti casi di decompensazione con esito letale dopo intubazione. Pertanto, se possibile, l'intubazione deve essere effettuata dopo l'inizio dell'alcalinizzazione, minimizzando il tempo di apnea e mantenendo l'iperventilazione.

Effetti indesiderati.

Nella tabella sottostante è riportato il profilo di reazioni avverse basato su dati di studi clinici e sull'ampia esperienza post-commercializzazione. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per sistemi/organi.

Per frequenza, le reazioni avverse sono state classificate come: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Con l'uso di rosuvastatina:

Dal sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia

Dal sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema.

Dal sistema endocrino: comune – diabete mellito\textsuperscript{1}.

Disturbi psichici: non noto – depressione.

Dal sistema nervoso: comune – capogiri, cefalea; molto raro – polineuropatia, perdita di memoria; non noto – neuropatia periferica, disturbi del sonno (insonnia, incubi notturni), miastenia grave.

Da organi della vista: non noto – forma oculare di miastenia.

Da apparato respiratorio, torace e mediastino: non noto – tosse, dispnea.

Dal tratto gastrointestinale: comune – dolore addominale, nausea, stitichezza; raro – pancreatite; non noto – diarrea.

Dal fegato e dalle vie biliari: raro – aumento dei livelli di transaminasi; molto raro – epatite, ittero.

Da cute e tessuto sottocutaneo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, orticaria; non noto – sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – mialgia; raro – miopatia (incluso miosite) e rabdomiolisi, sindrome lupus-simile, rottura muscolare; molto raro – artralgia; frequenza non nota – alterazioni tendinee, talvolta complicate da rotture, miopatia necrotizzante mediata da immunizzazione.

Da reni e apparato urinario: molto raro – ematuria.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia.

Condizioni generali: comune – astenia; frequenza non nota – edema.

\textsuperscript{1} La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m\textsuperscript{2}, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza di effetti indesiderati tende a dipendere dalla dose.

Con l'uso di acido acetilsalicilico:

Dal sistema emolinfopoietico: prolungamento del tempo di sanguinamento; raro – trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia, leucopenia, anemia aplastica, anemia da carenza di ferro; non noto – emolisi e anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

A causa dell'effetto antiaggregante, l'uso di ASA può aumentare il rischio di sanguinamento. Sono stati osservati sanguinamenti come quelli perioperatori, ematomi, epistassi, sanguinamenti urogenitali, emorragie gengivali.

Raramente o molto raramente si sono verificati sanguinamenti gravi, come emorragie gastrointestinali, ictus emorragico, specialmente in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata e/o con uso concomitante di anticoagulanti, che in singoli casi possono potenzialmente mettere a rischio la vita.

Dal sistema immunitario: non comune – asma; raro – reazioni di ipersensibilità, come reazioni cutanee eritematose/eczematose, orticaria, rinite, ostruzione nasale, broncospasmo, angioedema, ipotensione fino allo stato di shock; molto raro – reazioni cutanee gravi, inclusa eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Dal metabolismo e nutrizione: molto raro – ipoglicemia, alterazioni dell'equilibrio acido-base.

Dal sistema nervoso: raro – capogiri, cefalea, tinnito, disturbi visivi, disturbi dell'udito, confusione mentale.

Dal tratto gastrointestinale: molto comune – perdita minima di sangue nel tratto gastrointestinale (microemorragie); comune – sintomi gastrici; non comune – dispepsia, nausea, vomito, diarrea; raro – emorragie gastrointestinali, ulcere gastrointestinali, che in casi molto rari possono portare a perforazione. Formazione di stenosi diaframmiformi intestinali, specialmente con uso prolungato.

Dal fegato e dalle vie biliari: raro – disfunzione epatica; molto raro – aumento dei livelli di transaminasi.

Da reni e apparato urinario: raro – alterazioni della funzionalità renale; non noto – insufficienza renale acuta.

Altri: molto raro – sindrome di Reye (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Descrizione di singole reazioni avverse

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nell'urina da assenza o tracce a ++ o superiore sono state osservate in < 1% dei pazienti in modo intermittente durante il trattamento con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente proseguendo la terapia. Sulla base di studi clinici e osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato alcun legame causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati riportati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi > 20 mg.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 volte il limite superiore normale), il trattamento deve essere interrotto (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Effetto sul fegato

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Durante il trattamento con alcuni statini sono stati riportati effetti indesiderati come alterazioni della funzione sessuale; singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi, alterazioni gravi renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità, a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

7 capsule in blister; 4 blister in confezione cartonata.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Adamed Pharma S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. marsz. J. Piłsudskiego, 5, Pabianice, 95-200, Polonia

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Società con responsabilità limitata «ASINO UKRAINE».

Indirizzo del titolare.

03124, Ucraina, Kiev, bulvar Vatslava Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande riguardo alla sicurezza del medicinale, si prega di contattare il dipartimento di farmacovigilanza della società «ASINO UKRAINE» all’indirizzo:

bulvar Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel./fax: +38 044 281 2333.