Clivas® Duo

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLIVAS® DUO (CLIVAS DUO)

Composición:

Principios activos: rosuvastatina, ácido acetilsalicílico;

1 cápsula de 5 mg/100 mg contiene 5,20 mg de rosuvastatina cálcica, equivalente a 5,00 mg de rosuvastatina y 100,00 mg de ácido acetilsalicílico;

1 cápsula de 10 mg/100 mg contiene 10,40 mg de rosuvastatina cálcica, equivalente a 10,00 mg de rosuvastatina y 100,00 mg de ácido acetilsalicílico;

1 cápsula de 20 mg/100 mg contiene 20,80 mg de rosuvastatina cálcica, equivalente a 20,00 mg de rosuvastatina y 100,00 mg de ácido acetilsalicílico;

Excipientes:

Tabletas de rosuvastatina: lactosa monohidrato (tipo 100); celulosa microcristalina (tipo 102); celulosa microcristalina (tipo 112); óxido de magnesio pesado; crospovidona (tipo A); dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; recubrimiento: alcohol polivinílico - parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E 171), talco, óxido de hierro amarillo (E 172), lecitina, óxido de hierro rojo (E 172), goma xantana, óxido de hierro negro (E 172);

Tabletas de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina (tipo 102), almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, ácido esteárico (tipo 50);

Cápsula: cuerpo: gelatina, dióxido de titanio (E 171); tapa: gelatina, dióxido de titanio (E 171), indigotina FD&C Blue 2 (E 132), óxido de hierro amarillo (E 172);

Tinta: (para cápsulas de 10 mg/100 mg y de 20 mg/100 mg): laca (E 904), alcohol deshidratado, alcohol butílico, alcohol isopropílico, propilenglicol (E 1520), solución concentrada de amoniaco (E 527), óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio (E 525), agua purificada.

Forma farmacéutica: cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales.

Cápsulas de 5 mg/100 mg: cápsulas duras de gelatina de tamaño nº 2, tapa: opaca de color verde oscuro, cuerpo: opaco de color blanco. Contenido de la cápsula: una tableta de ácido acetilsalicílico de forma ovalada, biconvexa, de color blanco o casi blanco, y una tableta de rosuvastatina de forma redonda, biconvexa, recubierta con película, de color marrón.

Cápsulas de 10 mg/100 mg: cápsulas duras de gelatina de tamaño nº 1, tapa: opaca de color verde claro, con inscripción negra «RSV 10», cuerpo: opaco de color blanco, con inscripción negra «ASA 100». Contenido de la cápsula: una tableta de ácido acetilsalicílico de forma ovalada, biconvexa, de color blanco o casi blanco, y una tableta de rosuvastatina de forma redonda, biconvexa, recubierta con película, de color marrón.

Cápsulas de 20 mg/100 mg: cápsulas duras de gelatina de tamaño nº 0, tapa: opaca de color verde, con inscripción negra «RSV 20», cuerpo: opaco de color blanco, con inscripción negra «ASA 100». Contenido de la cápsula: una tableta de ácido acetilsalicílico de forma ovalada, biconvexa, de color blanco o casi blanco, y dos tabletas de rosuvastatina de forma redonda, biconvexas, recubiertas con película, de color marrón.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes modificadores de lípidos. Agentes modificadores de lípidos, combinaciones. Agentes modificadores de lípidos en combinación con otros medicamentos. Rosuvastatina y ácido acetilsalicílico.

Código ATC C10BX05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Rosuvastatina

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que limita la velocidad de la reacción de conversión del coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal órgano diana de la rosuvastatina, siendo este el sitio principal de acción para reducir los niveles de colesterol.

La rosuvastatina incrementa el número de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de LDL, reduciendo así la cantidad total de partículas de LDL y de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Efecto farmacodinámico

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol, lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol total y triglicéridos, y aumenta los niveles de colesterol en lipoproteínas de alta densidad (HDL). Asimismo, reduce los niveles de ApoB, colesterol no-HDL, colesterol-LDL, triglicéridos-LDL y aumenta el nivel de ApoA-I (tabla 1). La rosuvastatina también disminuye la relación colesterol-LDL / colesterol-HDL, colesterol total / colesterol-HDL, colesterol-no-HDL / colesterol-HDL y ApoB / ApoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado respecto al valor basal)

Dosis	N	LDL-C	Colesterol total	HDL-C	TG	NoHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se alcanza en el transcurso de 1 semana tras el inicio del tratamiento, el 90 % del efecto máximo se alcanza a las 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y continúa posteriormente.

Clinical efficacy and safety

Rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia – con o sin hipertrigliceridemia – independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, tales como pacientes con diabetes mellitus o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (colesterol-LPDLP medio inicial aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por la guía reconocida de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente en el 80 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina a una dosis de 10 mg se lograron alcanzar los niveles objetivo de colesterol-LPDLP según EAS (< 3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg siguiendo un esquema de titulación intensiva. Se observó un efecto favorable del medicamento sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo a todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el colesterol-LPDLP disminuyó un 53 %. En el 33 % de los pacientes se alcanzaron los niveles normativos de colesterol-LPDLP según EAS (< 3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20–40 mg en 42 pacientes (incluyendo 8 niños) con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de colesterol-LPDLP disminuyó en promedio un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo respecto a la reducción de los niveles de triglicéridos al administrar rosuvastatina en combinación con fenofibrato, y respecto al aumento de los niveles de colesterol-LPVDL al administrar rosuvastatina en combinación con niacina (ver sección «Precauciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica (definido como riesgo según la escala de Framingham < 10 % en 10 años), con un valor medio de colesterol-LPDLP de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la capa íntima-media de la arteria carótida (TICMCA)) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día o bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. En comparación con el placebo, rosuvastatina ralentizó significativamente la progresión del grosor máximo de la TICMCA en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina en comparación con una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p < 0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción de la TICMCA y la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían un bajo riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica, que no representan la población objetivo para el uso de rosuvastatina a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de trastornos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En un estudio de intervención con rosuvastatina para justificar el uso de estatinas como profilaxis primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas significativas en 17 802 hombres (≥ 50 años) y mujeres (≥ 60 años).

Los participantes del estudio fueron aleatorizados a los grupos de placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n = 8901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LPDLP disminuyeron un 45 % (p < 0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis retrospectivo de datos obtenidos en pacientes con alto riesgo, con un valor basal > 20 % según la escala de Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en pacientes con alto riesgo (p = 0,193). En un análisis retrospectivo de datos obtenidos en pacientes con alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥ 5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo, expresada como frecuencia de eventos, fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en pacientes con alto riesgo permaneció sin cambios (p = 0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo de rosuvastatina y el 6,2 % de los participantes del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina con una frecuencia mayor o igual a la del grupo placebo fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastina, 6,6 % en el grupo placebo).

Pediátrico

En un estudio de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo (n = 176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período de 40 semanas (n = 173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos) de titulación abierta de la dosis de rosuvastatina, pacientes de 10 a 17 años (etapas II–IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron durante 12 semanas rosuvastatina a dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo, tras lo cual todos los participantes tomaron diariamente rosuvastatina durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en las etapas II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de colesterol-LPDLP disminuyó en un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % respectivamente en los grupos de rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg en comparación con un 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta de la dosis para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró alcanzar el nivel objetivo de colesterol-LPDLP < 2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5 %).

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC o maduración sexual del paciente (ver sección «Precauciones de uso»). Este estudio (n = 176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

Rosuvastatina también se estudió en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida a la dosis en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, etapa de Tanner < II–V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n = 64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n = 134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del colesterol-LPDLP, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del colesterol-LPDLP, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a < 10, 10 a < 14 y 14 a < 18 años, respectivamente.

El resultado del tratamiento con rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también incluyó cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: colesterol-LPVDL, colesterol total, colesterol-no-LPVDL, relación colesterol-LPDLP/colesterol-LPVDL, relación colesterol total/colesterol-LPVDL, relación triglicéridos/colesterol-LPVDL, relación colesterol-no-LPVDL/colesterol-LPVDL, apoB, relación apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios mostró mejoras en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC o maduración sexual (ver sección «Precauciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se evaluó rosuvastatina a dosis de 20 mg una vez al día en comparación con placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada que consistió en un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido por un período de 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían tratamiento con ezetimiba o aféresis continuaron recibiendo dicho tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de colesterol-LPDLP (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p = 0,003), colesterol-no-LPVDL (22,9 %, p = 0,003) y apoB (17,1 %, p = 0,024). También se observó una reducción de los niveles de TG, relación colesterol-LPDLP/colesterol-LPVDL, relación colesterol total/colesterol-LPVDL, relación colesterol-no-LPVDL/colesterol-LPVDL y relación apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de colesterol-LPDLP tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas de tratamiento con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de colesterol-LPDLP (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y colesterol-no-LPVDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de la dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta 90 semanas, la reducción del nivel de colesterol-LPDLP se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de colesterol-LPDLP (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y colesterol-no-LPVDL (21,0 %) desde el nivel basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios sobre el uso de rosuvastatina en todos los subgrupos pediátricos con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada primaria (mixta) y para la prevención de trastornos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Ácido acetilsalicílico

Mecanismo de acción. El efecto antitrombótico del ácido acetilsalicílico se debe a la inhibición de la síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas. Dado que incluso pequeñas dosis de ácido acetilsalicílico (AAS) son absorbidas, todas las plaquetas circulantes en su paso desde el tracto gastrointestinal hasta el hígado son inhibidas irreversiblemente en los vasos sanguíneos mesentéricos prehepáticos. Al mismo tiempo, las concentraciones de AAS durante la circulación poshepática apenas inhiben la ciclooxigenasa del endotelio (responsable de la síntesis de prostaciclina), ya que esta se recupera más rápidamente. La función plaquetaria responsable de la hemostasia no se altera significativamente.

Eficacia clínica.

Prevención primaria. En un metaanálisis del Grupo de Trabajo Preventivo Estadounidense (Ann Int Med 2002;136:161–172) basado en 5 estudios clínicos prospectivos, se demostró que el riesgo de infarto de miocardio (razón de riesgos 0,72 (intervalo de confianza del 95 %: 0,60–0,87)) disminuye con el tratamiento profiláctico con ácido acetilsalicílico en dosis de 75–125 mg durante 5–7 años en pacientes sin eventos cardiovasculares previos, pero con diversos factores de riesgo (edad > 50 años, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, hipercolesterolemia, antecedentes familiares). Esto solo se demostró para eventos cardiovasculares no fatales; no se observaron beneficios respecto al desarrollo de accidente cerebrovascular ni mortalidad total. El riesgo de hemorragias gastrointestinales graves en comparación con el control fue del 0,8 % frente al 0,48 %, y el riesgo de hemorragias intracraneales fue del 0,22 % frente al 0,17 %. El riesgo de hemorragia fue mayor en pacientes de 70 años o más.

La profilaxis debe realizarse únicamente tras establecer un control adecuado de la presión arterial y en combinación con otras medidas terapéuticas (dieta, tratamiento de la diabetes mellitus y corrección del metabolismo lipídico, abandono del tabaquismo). El riesgo puede evaluarse mediante escalas de la Sociedad Europea de Cardiología (European Society of Cardiology) (European Heart Journal, 1998,19:1434-1503).

Prevención secundaria. En un metaanálisis realizado por la colaboración Antithrombotic trialists (BMJ 2002; 324: 71–85), se comparó el efecto del ácido acetilsalicílico y placebo en 287 estudios con 135000 pacientes con alto riesgo, y se realizó una comparación adicional de diferentes inhibidores de la agregación plaquetaria en 77000 pacientes. Los pacientes con alto riesgo se definieron como pacientes con eventos cardiovasculares en fase aguda o con antecedentes de eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio (AIT), angina inestable, enfermedad oclusiva arterial, estado tras intervención quirúrgica, como derivación aortocoronaria, angioplastia transluminal percutánea, angioplastia periférica y derivación arteriovenosa en pacientes en diálisis).

Se observó una reducción del riesgo de eventos cardiovasculares graves (reducción relativa del 25 %; p < 0,0001) y de la mortalidad por eventos cardiovasculares. El beneficio absoluto superó los riesgos de hemorragia extracraneal en todos los pacientes de alto riesgo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios sobre el uso de la combinación rosuvastatina / ácido acetilsalicílico en todos los subgrupos pediátricos según la indicación aprobada (para información sobre el uso en niños, ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Rosuvastatina

Absorción. La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.

Disposición. Rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el lugar principal de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol-LPDLP. El volumen de distribución de rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90 % de rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo. Rosuvastatina sufre un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por enzimas del citocromo P450. El isoformo principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de 2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetilado y el metabolito lactónico. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50 % menos activo que rosuvastatina, y el metabolito lactónico se considera clínicamente inactivo. Más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa corresponde a rosuvastatina.

Eliminación. Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (tanto la sustancia activa absorbida como la no absorbida), el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios por orina. El periodo de semieliminación en plasma es aproximadamente de 19 horas y no aumenta con el incremento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento plasmático del medicamento es aproximadamente de 50 l/h (coeficiente de variación: 21,7 %). La captación hepática de rosuvastatina, como en otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se produce mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de rosuvastatina.

Linealidad/no linealidad

La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración repetida diaria, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Pacientes especiales

Edad y sexo. La edad y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de rosuvastatina en adultos. La exposición a rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar o menor que en adultos con dislipidemia (ver sección «Pediátrico»).

Raza. Los estudios farmacocinéticos revelaron que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente el doble que en europeos; en indios, los valores medianos de AUC y Cmax están aumentados aproximadamente 1,3 veces. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Alteraciones renales. En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetilado en personas con insuficiencia leve o moderada. En pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron 3 veces más altas y los niveles del metabolito N-desmetilado 9 veces más altos que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Alteraciones hepáticas. En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de mayor exposición a rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuaciones superiores a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismos genéticos. La distribución de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo rosuvastatina, involucra a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. Los pacientes con polimorfismos genéticos en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) tienen riesgo de mayor exposición a rosuvastatina. Polimorfismos específicos SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con una mayor exposición (AUC) a rosuvastatina en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Esta genotipificación específica generalmente no se utiliza en la práctica clínica, pero se recomienda una dosis diaria menor de rosuvastatina en pacientes con estos tipos de polimorfismos.

Pediátrico

Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma farmacéutica de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al medicamento en niños es menor o similar a la exposición en adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Ácido acetilsalicílico

Absorción. Tras la administración oral, el ácido acetilsalicílico (AAS) se absorbe rápidamente en la porción proximal del intestino delgado. Durante y tras la absorción, se transforma en su metabolito activo principal, el ácido salicílico. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 2 horas. Sin embargo, una parte significativa de la dosis se hidroliza en la pared intestinal durante el proceso de absorción.

Tras la administración oral, la absorción del AAS es generalmente rápida y completa. Los alimentos disminuyen la velocidad, pero no el grado de absorción del ácido acetilsalicílico.

Disposición. El ácido salicílico se une a proteínas plasmáticas entre un 60 y 90 %. La biodisponibilidad de los salicilatos es del 80 al 100 %. El volumen de distribución del AAS es aproximadamente de 0,20 l/kg de peso corporal. El nivel de unión del primer producto de transformación del AAS, el ácido salicílico antiinflamatorio, a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, es del 90 %.

El ácido salicílico penetra lentamente en la membrana sinovial y el líquido sinovial. Penetra a través de la placenta y pasa a la leche materna.

Metabolismo. El AAS se transforma principalmente en ácido salicílico mediante hidrólisis. El periodo de semieliminación del AAS es corto y aproximadamente de 15–20 minutos.

Posteriormente, el ácido salicílico se transforma en conjugados con ácido glicínico y ácido glucurónico, así como en trazas de ácido gentisínico. En dosis terapéuticas más altas, la capacidad de transformación del ácido salicílico se agota y la farmacocinética es no lineal. Esto conduce a un alargamiento del periodo de semieliminación aparente del ácido salicílico de varias horas a aproximadamente 24 horas.

La biotransformación del ácido salicílico ocurre principalmente en el hígado. Los metabolitos del ácido salicílico se forman mediante la unión del ácido salicílico con glicina y posteriormente mediante conjugación con ácido glucurónico o ácido sulfúrico. Una pequeña parte se oxida a ácido gentisínico y se transforma en ácido gentisúrico.

Eliminación.

La eliminación es casi completamente renal en forma de ácido salicílico (aproximadamente 10 %), ácido salicilúrico (aproximadamente 75 %) y conjugados de ácido salicilúrico (aproximadamente 10 %). El periodo de semieliminación varía de 2–3 horas tras la administración de dosis bajas a 12 horas tras la administración de dosis analgésicas.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Clivas® Duo está indicado para la prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares como terapia sustitutiva en pacientes adultos cuyo estado esté adecuadamente controlado mediante el uso concomitante de los componentes individuales del medicamento en dosis terapéuticas equivalentes.

Contraindicaciones.

Relativas al uso de rosuvastatina:

• Hipersensibilidad a la rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
  • Enfermedad hepática en fase activa, incluyendo elevación persistente de los niveles séricos de transaminasas de etiología desconocida o cualquier aumento de los niveles de transaminasas en suero al menos tres veces por encima del límite superior normal (LSN);
  • Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min);
  • Miopatía;
  • Tratamiento concomitante con ciclosporina;
  • Administración simultánea de la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Relativas al uso de ácido acetilsalicílico:

• Hipersensibilidad a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE);
• Broncoespasmo, urticaria o síntomas alérgicos en la historia clínica tras la ingestión de ácido acetilsalicílico u otros AINE;
• Úlcera gástrica o duodenal activa o recurrente en la historia clínica y/o hemorragia gastrointestinal u otros tipos de hemorragia; enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal (como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa);
• Diatesis hemorrágica;
• Insuficiencia hepática grave (cirrosis hepática y ascitis);
• Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min);
• Insuficiencia cardíaca grave (clase III-IV según la clasificación funcional de la Asociación Cardiológica de Nueva York para insuficiencia cardíaca crónica);
• Combinación con metotrexato administrado en dosis ≥ 15 mg/semana (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Tratamiento del dolor postoperatorio tras derivación de bypass coronario (con uso del equipo «corazón-pulmón»).

Relativas al uso del medicamento Clivas® Duo:

• Período de embarazo y lactancia. Está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos;
• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones con rosuvastatina

Efecto de otros medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede aumentar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y elevar el riesgo de miopatía (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones especiales de uso», tabla 2).

Ciclosporina

Durante la administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben ciclosporina simultáneamente (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no influyó en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de interacción no es conocido, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir / 100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una cuidadosa evaluación del ajuste de la dosis de rosuvastatina, considerando el aumento esperado de su exposición (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones especiales de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Gemfibriolo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibriolo provocó un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Aunque no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato según datos de estudios específicos, puede ocurrir una interacción farmacodinámica. El gemfibriolo, fenofibrato, otros fármacos fibratos y dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada cuando se administra concomitantemente con fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de rosuvastatina 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar eventos adversos (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Ticagrelor

El ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. Aunque el mecanismo exacto no es conocido, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado disminución de la función renal, aumento del nivel de creatinfosfocinasa y rabdomiólisis.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoformas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoformas. Por lo tanto, no se esperan interacciones con otros medicamentos debidas al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla 2)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada no supere la observada con una dosis de 40 mg/día sin otros medicamentos que interactúen; por ejemplo, al administrarse con gemfibriolo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento 3,1 veces).

Si el medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina desde 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, durante 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una vez al día / dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	Datos no disponibles	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Capmatinib 400 mg dos veces al día	10 mg, dosis única	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eltopobag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	Datos no disponibles	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %
* Los datos presentados como cambio en x veces representan la razón entre los valores obtenidos con rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos expresados como porcentaje de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores obtenidos con rosuvastatina sola. El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓. ** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 1 se presenta la razón más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre la relación AUC de rosuvastatina al administrarse concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días 3 veces al día.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos al administrarse concomitantemente

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que toman concomitantemente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento de la Relación Internacional Normalizada (INR). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede disminuir el INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.

Anticonceptivos orales / Terapia de reemplazo hormonal (TRH)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que reciben concomitantemente rosuvastatina y TRH, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico junto con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no está aclarado. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe interrumpir el tratamiento con rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Interacciones con ácido acetilsalicílico

Combinaciones contraindicadas

Cuando se administra junto con metotrexato en dosis de 15 mg/semana o más, aumenta la toxicidad hematológica del metotrexato (debido a la disminución del aclaramiento renal del metotrexato por agentes antiinflamatorios y al desplazamiento de la unión del metotrexato a las proteínas plasmáticas por los salicilatos) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Combinaciones que deben utilizarse con precaución

• La administración concomitante con AAS provoca un aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína y valproato. Al administrarse concomitantemente con ácido valproico, el AAS desplaza al ácido valproico de su unión a las proteínas plasmáticas, reduciendo su metabolismo. Como consecuencia, los niveles plasmáticos de valproato aumentan, lo que incrementa la frecuencia de reacciones adversas con signos de intoxicación, tales como temblor, nistagmo, ataxia y alteraciones de la personalidad.
• Pueden desarrollarse interacciones farmacodinámicas entre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y el AAS, lo que aumenta el riesgo de hemorragia debido a un efecto sinérgico.
• La administración concomitante con AAS provoca un aumento de la concentración plasmática de digoxina debido a la disminución de la excreción renal.
• La administración concomitante con AAS de agentes antidiabéticos (por ejemplo, insulina, sulfonilureas) puede provocar una reducción del nivel de glucosa en sangre.
• Disminución del efecto de agentes uricosúricos (por ejemplo, probenecida, sulfipirazona).
• Diuréticos en combinación con dosis altas de AAS: disminución del efecto diurético.
• Metotrexato en dosis inferiores a 15 mg/semana: aumento de la toxicidad del metotrexato (debido a la disminución del aclaramiento renal del metotrexato por agentes antiinflamatorios y al desplazamiento del metotrexato de su unión a las proteínas plasmáticas por los salicilatos).
• La administración concomitante con AINE, tales como ibuprofeno o naproxeno, puede atenuar la inhibición irreversible de la agregación plaquetaria por parte del ácido acetilsalicílico. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida. El tratamiento con ibuprofeno o naproxeno en pacientes con riesgo de enfermedades cardiovasculares puede limitar el efecto cardioprotector del AAS (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Metamizol puede reducir el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administra simultáneamente. Por lo tanto, el metamizol debe utilizarse con precaución en pacientes que toman dosis bajas de ácido acetilsalicílico para cardioprotección.
• Alcohol: aumento del riesgo de úlceras gastrointestinales y hemorragias, prolongación del tiempo de sangrado.
• Agentes antihipertensivos (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y betabloqueantes): al administrar concomitantemente el medicamento Clivas® Duo y estos medicamentos, se recomienda un control riguroso de la presión arterial del paciente y ajustar la dosis según sea necesario.
• Potenciación del efecto de anticoagulantes/trombolíticos, barbitúricos, litio, sulfamidas y triiodotironina.
• Prolongación del período de semivida en plasma de penicilina.
• Potenciación del efecto y de las reacciones adversas de otros agentes antiinflamatorios no esteroideos.
• Corticosteroides sistémicos: aumento del riesgo de úlceras gastrointestinales y hemorragias. Disminución de los niveles de salicilatos en sangre durante la terapia con corticosteroides y riesgo de sobredosis de salicilatos tras la interrupción del tratamiento con glucocorticoides.
• Tercer trimestre del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Características de aplicación.

Rosuvastatina

Efecto sobre los riñones

Proteinuria, detectada mediante análisis con tira reactiva, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de informes sobre eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe controlar regularmente la función renal.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Alteraciones en la musculatura esquelética, como mialgias, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente, casos de rabdomiólisis se han descrito con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede excluir la posibilidad de una interacción farmacodinámica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo tanto, dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de informes sobre casos de rabdomiólisis asociados con rosuvastatina en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

Niveles de creatincinasa

El nivel de creatincinasa (CK) no debe medirse tras esfuerzos físicos intensos o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN), se debe realizar un análisis de control a los 5-7 días para confirmar los resultados. Si el análisis de control confirma que el valor inicial de CK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Antes del inicio del tratamiento

La rosuvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de los niveles del medicamento en plasma (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• uso concomitante de fibratos.

En tales pacientes, el riesgo asociado al tratamiento debe evaluarse comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda monitoreo clínico. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser instruidos para que informen inmediatamente sobre dolor muscular, debilidad o calambres de origen desconocido, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se deben medir los niveles de CK. El uso del medicamento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan incomodidad diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK regresan a la normalidad, puede reiniciarse la terapia con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa a la dosis más baja y bajo estricta vigilancia. No es necesario controlar regularmente los niveles de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de la IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente del nivel de creatincinasa en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.

Se ha informado que algunas estatinas pueden provocar o exacerbar una miastenia grave preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas de estas enfermedades, el uso del medicamento Clivas® Duo debe suspenderse. Se han notificado recurrencias tras la primera o posterior administración del mismo o de otro estatina.

En estudios clínicos no se han obtenido pruebas de un mayor efecto sobre la musculatura esquelética en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina y otros medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que tomaron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se usa concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda usar rosuvastatina en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con rosuvastatina en combinación con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

La rosuvastatina no debe usarse conjuntamente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. A los pacientes en quienes el uso de ácido fusídico sistémico se considere esencial, se debe suspender el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan síntomas de debilidad muscular, dolor o sensibilidad dolorosa. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera una acción sistémica prolongada del ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de usar simultáneamente rosuvastatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso. Dicho uso simultáneo requiere supervisión médica cuidadosa.

La rosuvastatina no debe administrarse a pacientes con estados agudos y graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal debido a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que podrían ser potencialmente mortales o fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). Al prescribir el medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y realizar un seguimiento cuidadoso durante el tratamiento. Si aparecen signos o síntomas que sugieran una reacción cutánea, se debe suspender inmediatamente el uso de rosuvastatina y considerar un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave, como SSJ o DRESS, relacionada con el uso de rosuvastatina, no se debe reanudar el tratamiento con este medicamento.

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda verificar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses después. El uso de rosuvastatina debe suspenderse o la dosis debe reducirse si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal. La frecuencia de informes sobre eventos hepáticos graves (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de rosuvastatina de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria debida a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, se debe tratar primero la enfermedad subyacente antes de iniciar la terapia con rosuvastatina.

Pertenencia étnica

Estudios de farmacocinética indican un aumento en la exposición en pacientes de raza mongoloide en comparación con caucásicos (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en individuos que tomaron rosuvastatina concomitantemente con diversos inhibidores de la proteasa combinados con ritonavir. Se debe considerar tanto el beneficio de la reducción de lípidos con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa como la posibilidad de un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento y al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con ciertos inhibidores de la proteasa si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de esta enfermedad incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas, como clase, aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar hiperglucemia en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus, requiriendo tratamiento adecuado para la diabetes. Sin embargo, este riesgo es superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo tanto, no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. A los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas 5,6–6,9 mmol/l, índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) se les debe establecer control clínico y bioquímico de acuerdo con las recomendaciones vigentes.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que tomó rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Pediátrico

La evaluación del crecimiento lineal (altura), peso, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina es limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC o maduración sexual (véase la sección «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia niveles elevados de CK > 10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Ácido acetilsalicílico

Se debe tener precaución al administrar a pacientes con asma bronquial o hipersensibilidad a analgésicos, antiinflamatorios, antirreumáticos, ya que el ácido acetilsalicílico puede provocar broncoespasmo o un ataque de asma bronquial u otras reacciones de hipersensibilidad, así como en pacientes con alergia a otras sustancias. También es necesario monitorear cuidadosamente el estado de salud de pacientes con reacciones alérgicas (por ejemplo, erupciones, picazón o urticaria), asma, polinosis, pólipos nasales o enfermedades respiratorias crónicas en anamnesis.

A los pacientes con hipertensión arterial, úlceras gastrointestinales en anamnesis, así como enfermedad ulcerosa crónica o recurrente o hemorragias gastrointestinales en anamnesis; en presencia de síntomas de dispepsia crónica gástrica o duodenal o su recurrencia; y durante el uso concomitante de medicamentos que aumentan el riesgo de úlceras (como corticosteroides orales, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y deferazirox), se debe evitar el uso de AAS (que puede causar irritación de la mucosa gástrica y hemorragia).

Los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier síntoma inusual de hemorragia. Si ocurren hemorragias gastrointestinales o úlceras, el tratamiento debe suspenderse.

Los pacientes de edad avanzada están en grupo de riesgo de efectos adversos de AINE, incluyendo AAS, especialmente hemorragias gastrointestinales y perforaciones, que pueden tener consecuencias fatales. Si se requiere terapia prolongada, los pacientes deben ser examinados regularmente.

Se debe usar con precaución en pacientes con función hepática alterada (contraindicado en formas graves), ya que el AAS se metaboliza principalmente en el hígado. Las pruebas para evaluar la función hepática deben realizarse regularmente en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

En caso de alteración de la función renal o del flujo sanguíneo (por ejemplo: patología vascular renal, insuficiencia cardíaca congestiva, hipovolemia, cirugías mayores, sepsis o pérdidas sanguíneas significativas), se requiere precaución durante el tratamiento, ya que el AAS también aumenta el riesgo de alteración de la función renal y de insuficiencia renal aguda.

En intervenciones quirúrgicas (incluyendo odontológicas), el uso de medicamentos que contienen AAS aumenta la probabilidad de aparición o intensificación de hemorragia debido a la inhibición de la agregación plaquetaria.

El uso de ácido acetilsalicílico en niños y adolescentes con fiebre y/o enfermedades virales solo es posible bajo prescripción médica como terapia de segunda línea (debido al riesgo de síndrome de Reye, una encefalopatía potencialmente mortal cuyos síntomas principales incluyen vómitos severos, pérdida de conciencia y disfunción hepática).

En ciertas enfermedades virales, especialmente gripe A, gripe B y varicela, existe riesgo de desarrollar síndrome de Reye, una enfermedad muy rara pero potencialmente mortal que requiere intervención médica inmediata. El riesgo puede aumentar si se usa ácido acetilsalicílico como medicamento concomitante, aunque no se ha demostrado un vínculo causal en este caso. Si estos estados se acompañan de vómitos persistentes, esto podría ser manifestación del síndrome de Reye.

En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, el AAS puede provocar hemólisis de eritrocitos o anemia hemolítica. Los factores que aumentan el riesgo de hemólisis incluyen: dosis altas del medicamento, fiebre y proceso infeccioso agudo.

El medicamento debe usarse con precaución durante el uso concomitante de anticoagulantes. También debe usarse con precaución en pacientes con úlceras gastrointestinales, incluyendo enfermedad ulcerosa crónica o recurrente o hemorragias gastrointestinales en anamnesis, alteraciones de la función hepática, síntomas de dispepsia gástrica o duodenal crónica o su recurrencia.

Las úlceras gastrointestinales, hemorragia o perforación pueden ocurrir en cualquier momento, incluso sin síntomas premonitorios o antecedentes, durante el tratamiento con AINE no selectivos o selectivos de COX-2. Para reducir este riesgo, se debe usar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible de tratamiento.

En estudios placebo-controlados con ciertos inhibidores selectivos de COX-2 se ha observado un riesgo aumentado de complicaciones trombóticas cardiovasculares y cerebrovasculares. Actualmente no se sabe si este riesgo está directamente relacionado con la selectividad COX-1/COX-2 del AINE correspondiente. Dado que actualmente no hay datos comparativos de estudios clínicos sobre ácido acetilsalicílico en dosis máximas y como terapia a largo plazo, no puede excluirse un riesgo similarmente aumentado. Hasta obtener datos relevantes, el ácido acetilsalicílico solo debe usarse tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo en casos de enfermedad isquémica confirmada clínicamente, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades oclusivas de arterias periféricas o en presencia de factores de riesgo significativos (como hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo). En tales casos, también se debe usar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible de tratamiento.

El efecto de los AINE sobre los riñones se manifiesta, entre otros, por retención de líquidos con edemas y/o hipertensión. El ácido acetilsalicílico debe usarse con precaución en pacientes con disfunción cardíaca y otros estados que favorezcan la retención de líquidos.

También se requiere precaución en pacientes que reciben diuréticos o inhibidores de la ECA, y en aquellos con riesgo aumentado de hipovolemia.

Durante el uso concomitante de AINE, como ibuprofeno o naproxeno, se requiere precaución, ya que los AINE pueden reducir el efecto inhibitorio del AAS sobre la agregación plaquetaria. En caso de uso del medicamento antes del inicio del AINE como analgésico, el paciente debe consultar a su médico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En dosis bajas, el AAS puede reducir la excreción de ácido úrico. Esto puede provocar un ataque de gota en pacientes predispuestos.

Intolerancia a la lactosa

No se debe administrar este medicamento a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento Clivas® Duo está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo.

Rosuvastatina.

Las mujeres en edad fértil que usen rosuvastatina deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol desempeñan un papel importante en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre efectos tóxicos en la función reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Ácido acetilsalicílico.

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo y/o el desarrollo embrionario/fetal. Datos epidemiológicos disponibles indican riesgo de aborto espontáneo y malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas al inicio del embarazo. El riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.

Los datos epidemiológicos disponibles no confirman una relación entre el uso de ácido acetilsalicílico y un mayor riesgo de aborto espontáneo. Los datos epidemiológicos sobre aborto espontáneo no son consistentes, pero no puede excluirse un mayor riesgo de gastrosquisis con el uso de ácido acetilsalicílico. Los resultados de un estudio prospectivo sobre el efecto del medicamento en las primeras etapas del embarazo (meses 1–4) con aproximadamente 14.800 parejas madre-hijo no indican ninguna relación con un mayor riesgo de malformaciones.

Durante el primer y segundo trimestre del embarazo, los medicamentos que contienen ácido acetilsalicílico no deben administrarse sin una necesidad clínica clara. En mujeres que podrían estar embarazadas y en embarazadas durante el primer y segundo trimestre, la dosis de medicamentos que contienen ácido acetilsalicílico debe ser lo más baja posible y la duración del tratamiento lo más corta posible.

Estudios en animales han mostrado que el uso de inhibidores de prostaglandinas conduce a un aumento de pérdidas pre y postimplantación y muerte del embrión/feto. Además, se ha observado una mayor frecuencia de malformaciones graves, incluyendo defectos cardiovasculares, en animales que recibieron inhibidores de prostaglandinas durante la organogénesis.

Según la experiencia previa, el riesgo es bajo con el uso del medicamento en dosis terapéuticas. Debe considerarse la posibilidad de realizar monitoreo prenatal para detectar estenosis del conducto arterioso tras la administración de ácido acetilsalicílico, a partir de la semana 20 de embarazo. En caso de aparición de estenosis del conducto arterioso, debe suspenderse el tratamiento con ácido acetilsalicílico.

Durante el tercer trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden:

• afectar al feto de la siguiente manera:
  • toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar);
  • alteración de la función renal con posible desarrollo posterior de insuficiencia renal con oligohidramnios;
• afectar a la mujer y al feto de la siguiente manera:
  • prolongación del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
  • inhibición de las contracciones uterinas y hemorragia en la embarazada, y prolongación de la duración del parto.

Debido a esto, el ácido acetilsalicílico está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.

Lactancia

Durante el uso del medicamento Clivas® Duo, la lactancia está contraindicada.

Se sabe que la rosuvastatina atraviesa la leche en ratas. No hay datos sobre la excreción del medicamento en la leche materna humana (véase la sección «Contraindicaciones»).

Los salicilatos pasan a la leche materna. Las concentraciones en la leche son equivalentes o incluso superiores a las concentraciones en el plasma materno. En caso de uso obligatorio por indicación durante la lactancia, debe suspenderse la lactancia si se usa regularmente en dosis altas (> 300 mg/día).

Fertilidad. El uso de ácido acetilsalicílico puede empeorar la fertilidad femenina, por lo tanto, no se recomienda en mujeres que desean quedar embarazadas. En mujeres que intentan concebir o que se someten a evaluación por infertilidad, debe considerarse la suspensión del uso de ácido acetilsalicílico.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la rosuvastatina sobre la capacidad para conducir automóviles o manejar mecanismos. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del medicamento, es poco probable que la rosuvastatina afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con mecanismos, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

El ácido acetilsalicílico no tiene efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Clivas® Duo se puede tomar en cualquier momento del día con las comidas. Las cápsulas deben tragarse enteras, sin masticar, y acompañarse con abundante líquido.

Dosificación

La dosis recomendada del medicamento Clivas® Duo es de una cápsula al día.

El medicamento combinado no es adecuado para el tratamiento inicial.

Los pacientes cuyo estado esté adecuadamente controlado mediante la administración concomitante de componentes individuales en dosis estables pueden cambiar a Clivas® Duo. La elección de la dosis de Clivas® Duo debe basarse en las dosis de los componentes individuales de la combinación en el momento del cambio.

Si surge la necesidad de modificar la dosis de cualquiera de los principios activos del medicamento combinado por cualquier motivo (por ejemplo, enfermedad concomitante recientemente diagnosticada, cambio en el estado del paciente o interacción con otro medicamento), se debe volver al uso de los componentes individuales para ajustar la dosis.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración renal leve o moderada no se requiere ajuste de dosis.

El uso de Clivas® Duo en cualquier dosis está contraindicado en pacientes con alteración renal grave (ver sección «Contraindicaciones» y sección «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve o moderada no se requiere ajuste de dosis.

El uso de Clivas® Duo en cualquier dosis está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave.

No se ha observado un aumento de la exposición sistémica en pacientes con puntuación de 7 o inferior en la escala Child-Pugh. Sin embargo, se ha observado un aumento de la exposición sistémica en pacientes con puntuación de 8 y 9 en la escala Child-Pugh (ver sección «Farmacocinética»). En estos pacientes se debe considerar la necesidad de evaluar la función hepática (ver sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso en pacientes con puntuación superior a 9 en la escala Child-Pugh. El tratamiento con Clivas® Duo está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase activa (ver sección «Contraindicaciones»).

Pertenencia racial

En pacientes de raza mongoloide se ha observado un aumento de la exposición sistémica de rosuvastatina (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Polimorfismos genéticos

Existen ciertos tipos de polimorfismos genéticos que pueden provocar un aumento de la exposición a rosuvastatina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria más baja de rosuvastatina a los pacientes que presenten alguno de estos tipos específicos de polimorfismos.

Tratamiento concomitante

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de desarrollar miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de rosuvastatina junto con ciertos medicamentos que pueden incrementar la concentración plasmática de rosuvastatina mediante interacción con proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones de uso»). Siempre que sea posible, se debe considerar un tratamiento alternativo y, en ciertos casos, suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. En situaciones en las que no se pueda evitar la administración concomitante de estos medicamentos con rosuvastatina, se deben evaluar cuidadosamente todos los beneficios y riesgos del tratamiento concomitante y ajustar cuidadosamente la dosis de rosuvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Dosis más altas de ácido acetilsalicílico reducen el efecto beneficioso de la rosuvastatina, por lo que se debe evitar la ingesta de dosis adicionales de ácido acetilsalicílico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de rosuvastatina / ácido acetilsalicílico en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No se recomienda administrar la combinación de rosuvastatina / ácido acetilsalicílico a pacientes menores de 18 años.

Sobredosificación.

Síntomas

Rosuvastatina

No existe tratamiento específico para la sobredosificación. En caso de sobredosificación, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Se debe controlar la función hepática y los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Ácido acetilsalicílico

La intoxicación grave puede ser potencialmente mortal. Los síntomas de intoxicación grave pueden desarrollarse de forma aguda o progresiva, por ejemplo, durante las 12-24 horas posteriores a la administración.

Tras la administración oral de dosis de AAS de hasta 150 mg/kg de peso corporal, puede producirse intoxicación de grado moderado, y con dosis superiores a 300 mg/kg de peso corporal, intoxicación grave.

La absorción de ácido acetilsalicílico puede retrasarse debido a un vaciamiento gástrico lento, formación de concreciones gástricas o si el medicamento se toma en forma de comprimidos recubiertos con película entérica.

La gravedad del cuadro no puede evaluarse únicamente por la concentración de salicilatos en plasma. Es necesario controlar cuidadosamente los resultados del análisis de gases en sangre arterial (AGA), ya que el tratamiento se basa no en los niveles de salicilatos en sangre, sino en los síntomas clínicos y en el AGA.

Síntomas

Cefalea, náuseas, hipoglucemia o hiperglucemia, erupción cutánea, mareo, tinnitus, alteraciones visuales y auditivas, temblor, confusión mental, hipertermia, sudoración excesiva, hiperventilación, alcalosis respiratoria con compensación metabólica que conduce a acidosis metabólica, desequilibrio electrolítico, deshidratación, convulsiones, coma, síndrome de dificultad respiratoria, arritmia cardíaca.

Los síntomas de intoxicación crónica por salicilatos son inespecíficos (por ejemplo, zumbidos en los oídos, cefalea, irritabilidad, sudoración excesiva, hiperventilación) y, por tanto, pueden pasar desapercibidos.

Tratamiento

Debido al riesgo de estados potencialmente mortales por intoxicación grave, deben tomarse inmediatamente todas las medidas preventivas necesarias: hospitalización inmediata, prevención o reducción de la resorción mediante la administración de dosis adecuadas de carbón activado dentro de las primeras 4 horas (10 veces la cantidad de carbón activado respecto a la masa de AAS); en caso de intoxicación grave, lavado gástrico o eliminación endoscópica de las tabletas.

Control y corrección adecuados de los niveles de electrolitos. Administración de glucosa y bicarbonato de sodio en las primeras etapas para corregir la acidosis y acelerar la eliminación (pH urinario > 8), mejora del diuresis, enfriamiento en caso de hipertermia, benzodiazepinas en caso de convulsiones.

En caso de intoxicación grave, puede considerarse la hemodiálisis.

Se han descrito casos de descompensación que condujeron a resultado fatal tras la intubación. Por lo tanto, si es posible, la intubación debe realizarse tras iniciar la alcalinización, minimizar el tiempo de apnea y mantener la hiperventilación.

Reacciones adversas.

En la tabla siguiente se presenta el perfil de reacciones adversas según los datos de los estudios clínicos y la amplia experiencia posterior a la comercialización. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia y por sistemas orgánicos.

Según la frecuencia, las reacciones adversas se distribuyen de la siguiente manera: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Con el uso de rosuvastatina:

Del sistema sanguíneo y linfático: rara – trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: rara – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Del sistema endocrino: frecuente – diabetes mellitus¹.

Alteraciones psiquiátricas: frecuencia desconocida – depresión.

Del sistema nervioso: frecuente – mareo, cefalea; muy raro – polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida – neuropatía periférica, trastornos del sueño (insomnio, pesadillas nocturnas), miastenia grave.

De los órganos de la visión: frecuencia desconocida – forma ocular de miastenia.

De los órganos respiratorios, tórax y mediastino: frecuencia desconocida – tos, disnea.

Del tracto gastrointestinal: frecuente – dolor abdominal, náuseas, estreñimiento; rara – pancreatitis; frecuencia desconocida – diarrea.

Del hígado y vías biliares: rara – aumento de los niveles de transaminasas; muy raro – hepatitis, ictericia.

De la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuente – erupción cutánea, prurito, urticaria; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson, reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y tejidos conectivos: frecuente – mialgia; rara – miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiólisis, síndrome tipo lúpico, rotura muscular; muy raro – artralgia; frecuencia desconocida – alteraciones de los tendones, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmunoinducida.

De los riñones y sistema urinario: muy raro – hematuria.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raro – ginecomastia.

Estado general: frecuente – astenia; frecuencia desconocida – edema.

¹ La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en anamnesis).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Con el uso de ácido acetilsalicílico:

Del sistema sanguíneo y linfático: prolongación del tiempo de sangrado; rara – trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia, leucopenia, anemia aplásica, anemia ferropénica; frecuencia desconocida – hemólisis y anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Debido al efecto antiagregante, el uso de AAS puede aumentar el riesgo de hemorragia. Se han observado hemorragias como hemorragias perioperatorias, hematomas, epistaxis, hemorragias urogenitales, hemorragias gingivales.

Raramente o muy raramente se han observado hemorragias graves, tales como hemorragia gastrointestinal, accidente cerebrovascular hemorrágico, especialmente en pacientes con hipertensión arterial no controlada y/o con tratamiento concomitante con anticoagulantes, lo cual en algunos casos puede poner en peligro la vida.

Del sistema inmunitario: poco frecuente – asma; rara – reacciones de hipersensibilidad, tales como reacciones cutáneas eritematosas/eczematosas, urticaria, rinitis, congestión nasal, broncoespasmo, angioedema, disminución de la presión arterial hasta estado de shock; muy raro – reacciones cutáneas graves, incluyendo eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Del metabolismo y nutrición: muy raro – hipoglucemia, alteración del equilibrio ácido-base.

Del sistema nervioso: rara – mareo, cefalea, tinnitus, alteraciones visuales, alteraciones auditivas, confusión.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuente – pérdida mínima de sangre en el tracto gastrointestinal (microhemorragias); frecuente – síntomas gástricos; poco frecuente – dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea; rara – hemorragia gastrointestinal, úlceras gastrointestinales, que en casos muy raros pueden provocar perforación. Formación de estenosis diafragmáticas intestinales, especialmente con uso prolongado.

Del hígado y vías biliares: rara – disfunción hepática; muy raro – aumento de los niveles de transaminasas.

De los riñones y sistema urinario: rara – alteración de la función renal; frecuencia desconocida – insuficiencia renal aguda.

Otros: muy raro – síndrome de Reye (ver sección «Instrucciones de uso»).

Descripción de reacciones adversas específicas

Efecto sobre los riñones

Se ha observado proteinuria detectada mediante tira reactiva, principalmente de origen tubular, en pacientes que han tomado rosuvastatina. Cambios en el contenido de proteínas en orina, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se han observado en < 1 % de los pacientes de forma intermitente durante el tratamiento con dosis de 10 y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % con dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambio desde ausencia o trazas hasta + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuía o desaparecía espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y observaciones postcomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado un vínculo causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con rosuvastatina se han descrito casos de hematuria; según los estudios clínicos, su frecuencia fue baja.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Alteraciones de la musculatura esquelética, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.

En pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos, el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si los niveles de CPK están elevados (> 5 veces el límite superior normal), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio.

Durante el tratamiento con ciertas estatinas se han descrito reacciones adversas como alteración de la función sexual; casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis, alteraciones graves renales y hepáticas (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg del medicamento.

Periodo de validez

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad, a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

7 cápsulas por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Adamed Pharma S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Calle marsz. J. Piłsudskiego, 5, Pabianice, 95-200, Polonia

Titular del medicamento

TOV «ASINO UKRAINE».

Domicilio del titular

Ucrania, 03124, Kiev, bulevar Vatslava Gavela, 8.

Si aparecen efectos adversos o tiene preguntas sobre la seguridad del medicamento, por favor contacte con el departamento de farmacovigilancia de TOV «ASINO UKRAINE» en la siguiente dirección:

bulevar Vatslava Gavela, 8, Kiev, 03124, teléfono/fax: +38 044 281 2333.