INSTRUKCJA dot. stosowania leku Klatinol® (CLATINOL®)

Skład:

substancje czynne: clarithromycinum, tinidazolum, lansoprazolum;

1 tabletka zawiera klaritromycyny 250 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna, powidon (K30), stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, croscarmelozan sodu, glikolan sodu skrobi (typ A), hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 6000, talk, żółci szwajcarski (E 104), alkohol izopropylowy, dichlorometan;

1 tabletka zawiera tinidazolu 500 mg;

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, powidon (K30), metyloparaben (E 218), propyloparaben (E 216), stearynian magnezu, talk, glikolan sodu skrobi (typ A), celuloza mikrokrystaliczna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, powłoka filmowa Opadray biały 58920: polietylenoglikol 6000, barwnik tartrazyna (E 102), talk;

1 kapsułka zawiera granulki lansoprazolu odpowiadające 30 mg lansoprazolu;

substancje pomocnicze: cukier, kopolimer metakrylanowy, skrobia, hydroksypropyloceluloza, fosforan sodu dwuwodny, dwutlenek tytanu, polietylenoglikol, talk, laurylosiarczan sodu, polisorbat 80, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Tabletki powlekane; kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne.

tabletki tinidazolu: tabletki powlekane, dwuwypukłe, okrągłe, żółte;

tabletki klaritromycyny: tabletki żółte, owalne, dwuwypukłe, powlekane, z ryflowaniem po jednej stronie;

kapsułki lansoprazolu: twarde kapsułki żelatynowe, korpus pomarańczowy, pokrywka biała, z oznaczeniem „S” na pokrywce i korpusie, zawierające białe granulki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Kombinacje leków do eliminacji H. pylori. Lansoprazol, klaritromycyna i tinidazol. Kod ATC A02BD09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Klaritromycyna to antybiotyk z grupy makrolidów, wykazujący działanie przeciwbakteryjne wobec wielu drobnoustrojów beztlenowych i tlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym H. pylori. Działa przeciwbakteryjnie poprzez hamowanie syntezy białka, wiążąc się z podjednostką 50S błony rybosomów komórki mikroorganizmu. Minimalne stężenie hamujące (MIC90) klaritromycyny i jej aktywnego metabolitu – 14-hydroksyklaritromycyny – w stosunku do H. pylori wynosi 0,06 μg/ml.

Lanzoprazol blokuje końcowy etap powstawania kwasu solnego. W kanalikach komórek nabłonkowych żołądka przekształca się w aktywną formę – sulfenamid, który nieodwracalnie wiąże się z grupami SH H⁺-K⁺-ATPazy (pompy protonowej). Zmniejsza wydzielanie kwasu podstawowego i stymulowanego (pokarm, pentagastryna, insulina) oraz objętość sekretu. Odbudowa aktywności H⁺-K⁺-ATPazy zachodzi z okresem półtrwania 30–48 godzin. Średnia dobowe stężenie pH soku żołądkowego wzrasta do 2,9 (procent czasu, w którym pH > 3, wynosi 47,6%). Po zakończeniu przyjmowania leku poziom kwasowości pozostaje poniżej 50% wartości podstawowej przez 39 godzin, bez odbicia (rebound) zwiększenia sekrecji. U chorych z zespołem Zollingera-Ellisona działanie trwa dłużej. Hamuje produkcję peptydazy (wzrasta poziom peptydogenów w surowicy krwi). Wykazuje działanie gastroprotekcyjne: zwiększa natlenienie błony śluzowej, zwiększa sekrecję bikarbonatów. Hamuje wzrost H. pylori (minimalne stężenie hamujące wynosi 0,78–6,25 mg/l), sprzyja powstawaniu w błonie śluzowej specyficznych immunoglobulin A. Zmniejsza przepływ krwi w odcinku antralnym żołądka, w pyleorusie i dwunastnicy średnio o 17%, hamuje funkcję motoryczno-ewakuacyjną żołądka. Hamowanie sekrecji towarzyszy wzrost liczby nitrozobakterii i zwiększenie stężenia azotanów w секрécie żołądkowym. Zwiększa stężenie gastryny w surowicy krwi o 50–100%. Zapewnia szybsze gojenie się i łagodzenie objawów przy wrzodzie dwunastnicy. Skuteczny w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy opornych na blokery H₂. Jednoczesne stosowanie klaritromycyny i lanzoprazolu potencjonuje parametry farmakokinetyczne obu leków. Częstość eradykacji H. pylori znacząco wzrasta po dodaniu do tej kombinacji tinidazolu, który należy do grupy nitroimidazoli i wykazuje działanie przeciwbakteryjne wobec bakterii beztlenowych i pierwotniaków, a także wobec H. pylori. Dzięki wysokiej lipofilowości tinidazol łatwo przenika do wnętrza mikroorganizmów beztlenowych, gdzie jest redukowany przez nitroreduktazę i niszczy spiralną strukturę DNA.

W ten sposób lanzoprazol w połączeniu z terapią antybiotykową zapewnia szybkie ulgi w objawach i gojenie się wrzodów. Klaritromycyna i lanzoprazol nie wykazują właściwości mutagennych w różnych testach.

Farmakokinetyka.

Klaritromycyna po podaniu doustnym szybko i wystarczająco całkowicie wchłania się. Pokarm spowalnia wchłanianie, nie wpływając istotnie na biodostępność. Po jednorazowym podaniu stwierdza się dwa szczyty stężenia w surowicy. Drugi szczyt wynika ze zdolności do gromadzenia się w pęcherzu żółciowym i późniejszego stopniowego lub szybkiego uwalniania. W osoczu wiąże się z białkami surowicy (powyżej 90%). Około 20% podanej dawki natychmiast ulega utlenieniu w wątrobie z powstaniem głównego aktywnego metabolitu – 14-hydroksyklaritromycyny. Biotransformacja jest katalizowana przez enzymy kompleksu cytochromu P450. Dobrze przenika do płynów i tkanek organizmu, tworząc stężenia przekraczające poziom w osoczu krwi nawet 10-krotnie. Okres półtrwania po podaniu dawki 500 mg wynosi 7–9 godzin. Wydalany z moczem w niezmienionej postaci do 30%, reszta – w postaci metabolitów.

Lanzoprazol szybko wchłania się, mając niemal 40% absolutną biodostępność. Pokarm nie wpływa na wchłanianie lanzoprazolu. Ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Okres półtrwania leku w osoczu krwi wynosi 0,5–1 godzinę. Około 80% lanzoprazolu wydalane jest przez nerki. Po podaniu doustnym początek działania antysekrecyjnego lanzoprazolu stwierdza się już po 1 godzinie. Czas trwania hamowania sekrecji kwasu solnego w żołądku wynosi niemal 24 godziny. Po powtarzalnym podawaniu leku w dawce 20 mg/dobę dobowe stężenie kwasowości wewnątrżżołądkowej zmniejsza się o 97%.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie lanzoprazolu i klaritromycyny korzystnie wpływa na właściwości farmakokinetyczne tego ostatniego. Średnie maksymalne stężenie (C_max) było o 10% wyższe, średnie C_min – o 27% wyższe, a średnie AUC – o 15% większe niż przy stosowaniu klaritromycyny samodzielnie. Stężenie klaritromycyny w tkankach żołądka i śluzie również wzrastało przy jednoczesnym podawaniu z lanzoprazolem.

Tinidazol po podaniu doustnym szybko wchłania się, stopień absorpcji wynosi około 90%. Kumuluje się we krwi, C_max osiągane jest po 2 godzinach. Wiązanie z białkami osocza – 10%. Łatwo przenika do różnych tkanek i płynów organizmu, przechodzi przez barierę krew-płyn mózgowy. Ulega biotransformacji, a głównymi metabolitami są farmakologicznie aktywne substancje hydroksylowane (hamujące wzrost mikroorganizmów beztlenowych i mogące wzmacniać działanie tinidazolu). Powoli wydala się (w tym metabolity) przez nerki (intensywna reabsorpcja w kanalikach nerkowych). Okres półtrwania u dorosłych wynosi 10–14 godzin.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Wrzód żołądka i dwunastnicy, przewlekły zapalenie żołądka związane z H. pylori.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na lansoprazol, klaritromycynę, inne antybiotyki makrolidowe, tinidazol lub inne pochodne 5-nitroimidazolu. Stosowanie równoczesne z następującymi lekami: atazanawir, astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadyna (ponieważ może to prowadzić do wydłużenia odcinka QT i rozwoju arytmii serca, w tym tachyarytmii komorowej, migotania komór i tzw. torsade de pointes); alkaloidy jagód czarnego bzuka, np. ergotamina, dihydroergotamina (ponieważ może to prowadzić do toksyczności ergotaminowej), inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny), które są znacznie metabolizowane przez CYP3A4, takie jak wawastatyna lub simwastatyna (ze względu na zwiększony ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy). Patologiczne zmiany w krwi. Organiczne uszkodzenia układu nerwowego. Stosowanie równoczesne klaritromycyny (i innych silnych inhibitorów CYP3A4) z kolchicyną. Stosowanie równoczesne klaritromycyny z tikagrelorem, ivabradyną lub ranolazyną. Stosowanie równoczesne klaritromycyny i doustnego midazolamu. Stosowanie równoczesne klaritromycyny i lomitapidu. Wydłużenie odcinka QT lub arytmie komorowe w wywiadzie, w tym tzw. torsade de pointes. Ciężka niewydolność wątroby i współistniejąca niewydolność nerek. Dysbalans elektrolitowy: hipokaliemia lub hipomagnezemia (ze względu na ryzyko wydłużenia odcinka QT).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Stosowanie poniższych leków jest surowo przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich skutków interakcji.

Cyzipryd, pimozyd, astemizol, terfenadyna. Zwiększony poziom cyziprydu w osoczu obserwowano przy równoczesnym stosowaniu z klaritromycyną, co może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i wystąpienia arytmii, w tym tachyarytmii komorowej, migotania komór i torsade de pointes. Podobne efekty obserwowano przy równoczesnym stosowaniu pimozydu i klaritromycyny. Wiadomo, że makrolidy mogą wpływać na metabolizm terfenadyny, prowadząc do zwiększenia jej stężenia w osoczu, co czasem wiązało się z arytmiami serca, takimi jak wydłużenie odcinka QT, tachyarytmia komorowa, migotanie komór i torsade de pointes. Przy równoczesnym stosowaniu terfenadyny i klaritromycyny obserwowano 2–3-krotne zwiększenie stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny oraz wydłużenie odcinka QT, co nie prowadziło jednak do żadnych klinicznie widocznych skutków. Podobne efekty obserwowano przy równoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Alkaloidy jagód czarnego bzuka. Dane z okresu po wprowadzeniu na rynek wskazują, że równoczesne stosowanie klaritromycyny z ergotaminą lub dihydroergotaminą wiązało się z wystąpieniem objawów ostrej ergotyzmu, charakteryzującego się wazospazmem i niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym układu nerwowego centralnego.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny). Stosowanie w połączeniu klaritromycyny z wawastatyną lub simwastatyną jest przeciwwskazane, ponieważ te statyny są znacznie metabolizowane przez CYP3A4, a równoczesne stosowanie z klaritromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co z kolei zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Opisywano przypadki rozwoju rabdomiolizy u pacjentów przy równoczesnym stosowaniu klaritromycyny i tych statyn. Jeśli nie można uniknąć leczenia klaritromycyną, terapię wawastatyną lub simwastatyną należy przerwać na czas leczenia.

Należy ostrożnie przepisywać klaritromycynę równocześnie z innymi statynami. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć równoczesnego stosowania klaritromycyny ze statynami, zaleca się podawanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest stosowanie statyny, która nie zależy od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny). Konieczna jest kontrola pacjentów pod kątem objawów i objawów miopatii.

Lomitapid. Równoczesne stosowanie klaritromycyny z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość znacznego wzrostu poziomu transaminaz (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie klaritromycyny jest również przeciwwskazane z alkaloidami jagód czarnego bzuka, doustnym midazolamem, inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 (np. wawastatyna, simwastatyna), kolchicyną, tikagrelorem, ivabradyną i ranolazyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ innych leków na farmakokinetykę klaritromycyny.

Interakcje związane z CYP3A. Leki, które są induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty z zioła św. Jana), mogą indukować metabolizm klaritromycyny. Może to prowadzić do subterapeutycznych poziomów klaritromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może być konieczna kontrola stężenia induktora CYP3A w osoczu, które może być podwyższone z powodu hamowania CYP3A przez klaritromycynę (patrz również instrukcja do stosowania odpowiedniego induktora CYP3A4). Równoczesne stosowanie ryfabutyny i klaritromycyny prowadziło do zwiększenia poziomu ryfabutyny i zmniejszenia poziomu klaritromycyny w osoczu, z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zapalenia tęczówki.

Wpływ następujących leków na stężenie klaritromycyny we krwi jest znany lub przypuszczalny, dlatego może być konieczna zmiana dawki lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Efawiencz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna. Silne induktory enzymów cytochromu P450, takie jak efawiencz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klaritromycyny, zmniejszając jej stężenie w osoczu, ale zwiększając stężenie 14-OH-klaritromycyny – mikrobiologicznie aktywnego metabolitu. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klaritromycyny i 14-OH-klaritromycyny różni się w zależności od różnych bakterii, oczekiwanego efektu terapeutycznego może nie być osiągnięte przy równoczesnym stosowaniu klaritromycyny i induktorów enzymów cytochromu P450.

Etrawiryna. Działanie klaritromycyny było osłabiane przez etrawirynę; jednak stężenia aktywnego metabolitu 14-OH-klaritromycyny wzrastały. Ponieważ 14-OH-klaritromycyna ma zmniejszoną aktywność przeciwko Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność przeciwko temu patogenowi może ulec zmianie. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych wobec klaritromycyny.

Flukonazol. Stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę razem z klaritromycyną w dawce 500 mg dwa razy na dobę prowadziło do wzrostu stężenia równowagowego klaritromycyny (Cmin) średnio o 33% i AUC – o 18%. Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu 14-OH-klaritromycyny nie zmieniały się istotnie przy równoczesnym stosowaniu z flukonazolem. Nie jest konieczna zmiana dawki klaritromycyny.

Rytonawir. Badanie farmakokinetyczne wykazało, że stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 godzin i klaritromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego hamowania metabolizmu klaritromycyny. Cmax klaritromycyny wzrastało o 31%, Cmin – o 182% i AUC – o 77%. Obserwowano całkowite hamowanie powstawania 14-OH-klaritromycyny. Ze względu na duże okno terapeutyczne nie jest konieczne zmniejszanie dawki klaritromycyny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest korekta dawki: przy CLCR 30–60 ml/min dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 50% do maksymalnej dawki 1 tabletki o przedłużonym działaniu na dobę; przy CLCR < 30 ml/min dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 75%. W tym przypadku nie należy stosować tej formy leku, ponieważ nie pozwala ona na odpowiednie zmniejszenie dawki. Dawek klaritromycyny przekraczających 1 g na dobę nie należy stosować razem z rytonawirem.

Te same korekty dawki należy stosować u pacjentów z pogorszoną funkcją nerek przy stosowaniu rytonawiru jako farmakokinetycznego wzmacniacza razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawirem i saquinawirem.

Wpływ klaritromycyny na farmakokinetykę innych leków.

Leki przeciwarhythmiczne. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek o rozwoju tzw. torsade de pointes pojawiającej się przy równoczesnym stosowaniu klaritromycyny z chinidyną lub dysopyramidem. Zaleca się monitorowanie EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia odcinka QT. Podczas terapii klaritromycyną należy monitorować stężenia tych leków w osoczu. W okresie po wprowadzeniu na rynek donoszono o rozwoju hipoglikemii przy równoczesnym stosowaniu klaritromycyny i dysopyramidu, dlatego konieczna jest kontrola poziomu glukozy we krwi przy równoczesnym stosowaniu tych leków.

Hydroksychlorochina i chlorochina: klaritromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących te leki, które znane są z wydłużania odcinka QT, ponieważ istnieje ryzyko arytmii serca i poważnych powikłań kardiologicznych.

Peroralne leki hipoglikemiczne / insulina. Przy równoczesnym stosowaniu z niektórymi lekami hipoglikemicznymi, takimi jak nateglinid i repaglinid, klaritromycyna może hamować enzym CYP3A, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu glukozy.

Interakcje związane z CYP3A. Równoczesne stosowanie klaritromycyny, znanego jako inhibitor enzymu CYP3A, z lekiem, który jest głównie metabolizowany przez CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężenia tego drugiego w osoczu, co z kolei może nasilić lub wydłużyć jego efekt terapeutyczny i zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu klaritromycyny u pacjentów przyjmujących leki będące substratami CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3A ma wąski zakres terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jest znacznie metabolizowany przez ten enzym. Może być konieczna zmiana dawki i, jeśli to możliwe, dokładne monitorowanie stężenia leku w osoczu u pacjentów równocześnie przyjmujących klaritromycynę.

Wiadomo (lub przypuszcza się), że poniższe leki lub grupy leków są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dysopyramid, alkaloidy jagód czarnego bzuka, wawastatyna, metylprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, rywaryoksaban, apiksaban), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, simwastatyna, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, ale ta lista nie jest kompletna. Podobny mechanizm interakcji obserwowano przy stosowaniu fenytoiny, teofiliny i kwasu walproinowego, które są metabolizowane przez inny izoenzym układu cytochromu P450.

Doustne leki przeciwkrzepliwe działające bezpośrednio. Doustne leki przeciwkrzepliwe działające bezpośrednio, takie jak dabigatran i edoksaban, są substratami przenośnika efluksu P-glikoproteiny (Pgp). Rywaryoksaban i apiksaban są metabolizowane przez CYP3A4 i są również substratami Pgp. Stosowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych działających bezpośrednio, takich jak dabigatran, rywaryoksaban i apiksaban, razem z klaritromycyną wymaga ostrożności, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Omeprazol. Stosowanie klaritromycyny (500 mg co 8 godzin) w połączeniu z omeprazolem (40 mg na dobę) u dorosłych zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu stężeń równowagowych omeprazolu (Cmax, AUC0-24, t1/2 wzrastały odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Przy stosowaniu samego omeprazolu średnia wartość pH soku żołądkowego w pomiarze przez 24 godziny wynosiła 5,2, przy równoczesnym stosowaniu omeprazolu z klaritromycyną – 5,7.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil. Równoczesne podawanie klaritromycyny z syldenafilem, tadalafil lub wardenafilem, które są co najmniej częściowo metabolizowane przez CYP3A, najprawdopodobniej prowadzi do zwiększenia ekspozycji inhibitora fosfodiesterazy, co może wymagać zmniejszenia dawki inhibitora fosfodiesterazy.

Teofilina, karbamazepina. Wyniki badań klinicznych wykazały niewielki, ale statystycznie istotny (p ≤ 0,05) wzrost stężenia teofiliny lub karbamazepiny w osoczu przy równoczesnym stosowaniu z klaritromycyną.

Tolterodyna. Tolterodyna jest głównie metabolizowana przez izoformę 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak w populacji pacjentów bez CYP2D6 metabolizm zachodzi przez CYP3A. W tej populacji hamowanie CYP3A prowadzi do znacznego wzrostu stężenia tolterodyn w osoczu. U takich pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki tolterodyn przy jej stosowaniu z inhibitorami CYP3A, takimi jak klaritromycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam). Przy stosowaniu midazolamu i klaritromycyny (500 mg 2 razy na dobę) AUC midazolamu wzrastała 2,7-krotnie po podaniu dożylnym i 7-krotnie po podaniu doustnym midazolamu. Należy unikać połączonego stosowania doustnego midazolamu i klaritromycyny. Przy podaniu dożylnym midazolamu z klaritromycyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wczesnej korekty dawki. Należy stosować te same środki ostrożności przy stosowaniu innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolam i alprazolam. Dla benzodiazepin, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), rozwój klinicznie istotnej interakcji z klaritromycyną jest mało prawdopodobny.

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek o interakcji lekowej i rozwoju działań niepożądanych ze strony układu nerwowego centralnego (takich jak senność i dezorientacja) przy równoczesnym stosowaniu klaritromycyny i triazolamu. Należy obserwować pacjenta, biorąc pod uwagę możliwe nasilenie efektów farmakologicznych ze strony OUN.

Dwukierunkowe interakcje lekowe.

Atazanawir. Stosowanie klaritromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia ekspozycji klaritromycyny i zmniejszenia ekspozycji 14-OH-klaritromycyny o 70% ze zwiększeniem AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ klaritromycyna ma szeroki zakres terapeutyczny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 50% u pacjentów z klirensem kreatyniny 30–60 ml/min i o 75% u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min, stosując odpowiednią formę leku. Dawek klaritromycyny powyżej 1000 mg na dobę nie należy stosować razem z inhibitorami proteazy.

Blokery kanałów wapniowych. Z powodu ryzyka hipotensji tętniczej należy ostrożnie stosować klaritromycynę równocześnie z blokerami kanałów wapniowych metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, dyltiazem). Przy interakcji mogą wzrastać stężenia w osoczu zarówno klaritromycyny, jak i blokerów kanałów wapniowych. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę razem z werapamilem obserwowano hipotensję tętniczą, bradyarytmie i kwasę mlekową.

Itakonazol. Klaritromycyna i itakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, w związku z czym klaritromycyna może zwiększać stężenia itakonazolu w osoczu i odwrotnie. Przy stosowaniu itakonazolu razem z klaritromycyną pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów lub objawów nasilenia lub wydłużenia działania farmakologicznego.

Saquinawir. Stosowanie klaritromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z saquinawirem (miękkie żelatynowe kapsułki, 1200 mg trzy razy na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do zwiększenia AUC saquinawiru w stanie stacjonarnym o 177% i Cmax saquinawiru o 187% w porównaniu z samym saquinawirem. W tym czasie AUC i Cmax klaritromycyny wzrastały o około 40% w porównaniu z samym klaritromycyną. Nie ma potrzeby korekty dawek, jeśli oba leki są stosowane równocześnie przez ograniczony czas i w powyższych dawkach/formach leku. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem miękkich żelatynowych kapsułek mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy stosowaniu saquinawiru w formie twardych żelatynowych kapsułek. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem tylko saquinawiru mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy terapii saquinawir/rytonawir. Jeśli saquinawir jest stosowany razem z rytonawirem, należy wziąć pod uwagę możliwe efekty rytonawiru na klaritromycynę (patrz wyżej).

Inne rodzaje interakcji.

Aminoglikozydy. Należy ostrożnie stosować klaritromycynę równocześnie z innymi lekami ototoksycznymi, szczególnie z aminoglikozydami.

Kolchicyna. Kolchicyna jest substratem CYP3A i P-glikoproteiny (Pgp). Wiadomo, że klaritromycyna i inne makrolidy mogą hamować CYP3A i Pgp. Przy równoczesnym stosowaniu klaritromycyny i kolchicyny hamowanie Pgp i/lub CYP3A przez klaritromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji kolchicyny. Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności kolchicyny. Dawkę kolchicyny należy zmniejszyć przy równoczesnym stosowaniu z klaritromycyną u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i wątroby. Równoczesne stosowanie klaritromycyny z kolchicyną u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby jest przeciwwskazane.

Dygotyna. Przyjmuje się, że dygotyna jest substratem P-glikoproteiny (Pgp). Wiadomo, że klaritromycyna może hamować Pgp. Przy równoczesnym stosowaniu hamowanie Pgp może prowadzić do zwiększenia ekspozycji dygotyny. W okresie po wprowadzeniu na rynek donoszono o wzroście stężenia dygotyny w osoczu u pacjentów przyjmujących klaritromycynę razem z dygotyną. U niektórych pacjentów rozwinęły się objawy toksyczności cyfrowinowej, w tym potencjalnie śmiertelne arytmie. Należy dokładnie kontrolować stężenia dygotyny w osoczu u pacjentów przy jej stosowaniu z klaritromycyną.

Zydowudyna. Równoczesne stosowanie klaritromycyny i zydowudyny u chorych na HIV może prowadzić do zmniejszenia stężeń równowagowych zydowudyny w osoczu. Klaritromycyna może przeszkadzać wchłanianiu doustnej zydowudyny przy równoczesnym przyjmowaniu; tego można znacznie uniknąć, przestrzegając 4-godzinnego odstępu między dawkami klaritromycyny i zydowudyny. O takiej interakcji przy stosowaniu zawiesiny klaritromycyny i zydowudyny lub didewoksyny u dzieci nie donoszono. Takiej interakcji mało prawdopodobnie będzie przy podawaniu klaritromycyny dożylnie.

Fenytoina i kwas walproinowy. Były doniesienia spontaniczne i opublikowane o interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klaritromycyny, z lekami, które nie są uważane za metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i kwas walproinowy). Zaleca się oznaczanie poziomów tych leków w osoczu przy równoczesnym przepisywaniu z klaritromycyną. Donoszono o wzroście ich poziomów w osoczu.

Kortykosteroidy. Należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu klaritromycyny z kortykosteroidami doustnymi i inhalacyjnymi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A, ponieważ może wzrosnąć ekspozycja systemowa na kortykosteroidy. W przypadku równoczesnego stosowania należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem działań niepożądanych kortykosteroidów.

Lansoprazol.

Atazanawir. Lansoprazol, podobnie jak inne inhibitory pompy protonowej, zmniejsza stężenie atazanawiru (inhibitora proteazy HIV), którego wchłanianie zależy od kwasowości żołądka, co może wpływać na działanie terapeutyczne atazanawiru i rozwój oporności na infekcję HIV. Równoczesne stosowanie atazanawiru i lansoprazolu jest przeciwwskazane.

Leki metabolizowane przez układ cytochromów P450. Lansoprazol może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP3A4 (warfaryna, antypiryna, indometacyna, ibuprofen, fenytoina, propranolol, prednizolon, diazepam, klaritromycyna lub terfenadyna).

Leki hamujące CYP2C19 (fluwoksamina). Fluwoksamina prowadzi do znacznego wzrostu (4-krotnego) stężenia lansoprazolu w osoczu. Przy równoczesnym stosowaniu konieczna jest korekta dawki lansoprazolu.

Leki indukujące CYP2C19 i CYP3A4 (ryfampicyna, ziele św. Jana). Induktory CYP2C19 i CYP3A4 mogą znacznie zmniejszyć stężenia lansoprazolu w osoczu. Przy równoczesnym stosowaniu konieczna jest korekta dawki lansoprazolu.

Leki, w których wchłanianiu istotne jest pH. Lansoprazol powoduje długotrwałe hamowanie sekrecji żołądka, dlatego teoretycznie możliwy jest wpływ lansoprazolu na biodostępność leków, w których wchłanianiu istotne jest pH (itakonazol, estry ampicyliny).

Amoksycylina. Nie obserwowano klinicznych objawów interakcji lansoprazolu z amoksycyliną.

Suflarfit i leki przeciwwskrzepowe mogą zmniejszać biodostępność lansoprazolu, dlatego lansoprazol należy przyjmować co najmniej godzinę po zastosowaniu tych leków.

Niesterydowe leki przeciwzapalne. Nie wykazano klinicznie istotnej interakcji między lansoprazolem a niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi.

Teofilina. Przy równoczesnym stosowaniu lansoprazolu z teofliną (CYP1A2, CYP3A) obserwowano umiarkowane zwiększenie (10%) klirensu teofiliny, ale kliniczne znaczenie ich interakcji jest mało prawdopodobne. Jednak dla utrzymania klinicznie skutecznych stężeń teofiliny u niektórych chorych może być konieczna korekta dawki teofiliny na początku lub przy przerwaniu leczenia lansoprazolem.

Warfaryna. Lansoprazol nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i czas protrombinowy. Zwiększenie MHO i czasu protrombinowego może prowadzić do krwawień i nawet do skutku śmiertelnego.

Dygotyna. Przy równoczesnym stosowaniu dygotyny i lansoprazolu obserwowano wzrost stężenia dygotyny w osoczu.

Takrolimus. Przy równoczesnym stosowaniu lansoprazolu i takrolimusu może wzrastać stężenie takrolimusu w osoczu, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu.

Tinidazol.

Tinidazol jest zgodny z sulfonamidami i antybiotykami (aminoglikozydami, erytromycyną, ryfampicyną, cefalosporynami).

Nie zaleca się stosowania razem z etionamidem.

Fenobarbital przyspiesza inaktywację w wątrobie.

Tinidazol nasila działanie koagulantów pośrednich (w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia zaleca się zmniejszenie ich dawki o 50%).

Alkohol. Równoczesne stosowanie tinidazolu i alkoholu może prowadzić do reakcji typu disulfiram, dlatego należy unikać tej kombinacji.

Antykoagulancy. Leki o podobnej strukturze chemicznej potencjują działanie doustnych leków przeciwkrzepliwych. Należy często kontrolować wskaźniki czasu protrombinowego i, w razie potrzeby, korygować dawkę antykoagulanta.

Szczególne wskazania.

Długotrwałe lub powtarzane stosowanie antybiotyków, w tym klarotromycyny, może prowadzić do nadmiernego wzrostu bakterii i grzybów opornych. W przypadku wystąpienia superinfekcji należy przerwać stosowanie klarotromycyny i rozpocząć odpowiednią terapię.

Stosowanie każdej terapii przeciwbakteryjnej, w tym klarotromycyny, w leczeniu infekcji H. pylori może prowadzić do rozwoju oporności mikrobiologicznej. U niewielkiej liczby pacjentów może rozwinąć się oporność mikroorganizmów H. pylori na klarotromycynę.

Podczas stosowania klarotromycyny zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby typu hepatocelularnego i/lub cholestatycznego z żółtaczką lub bez niej. Zaburzenia funkcji wątroby mogą mieć ciężki przebieg i są zazwyczaj odwracalne. W niektórych przypadkach zgłaszano niewydolność wątroby zakończoną śmiercią, która była głównie związana z ciężkimi chorobami ogólnymi i/lub współistniejącą terapią lekową. Należy natychmiast przerwać stosowanie klarotromycyny w przypadku wystąpienia objawów i objawów zapalenia wątroby, takich jak anoreksja, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świąd lub ból brzucha.

Zgłaszano rozwój biegunki od łagodnego stopnia nasilenia do kolitu pseudomembranaceus zakończonego śmiercią, spowodowanego przez Clostridium difficile, przy stosowaniu niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarotromycyny. Należy zawsze pamiętać o możliwości rozwoju biegunki spowodowanej Clostridium difficile u wszystkich pacjentów z biegunką po zastosowaniu antybiotyków. Ponadto należy dokładnie zbadać wywiad, ponieważ zgłaszano rozwój biegunki spowodowanej Clostridium difficile nawet do 2 miesięcy po zastosowaniu leków przeciwbakteryjnych.

W przypadku rozwoju ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwościowych, takich jak anafilaksja, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (TEN), zespół DRESS, choroba Schönleina-Henocha, należy natychmiast przerwać terapię klarotromycyną i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zgłaszano nasilenie objawów myasthenia gravis u pacjentów stosujących klarotromycynę.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi dou

Sposób stosowania i dawki.

Decyzję o schemacie leczenia, dawkach leków oraz okresie leczenia powinien podejmować lekarz. Zalecany schemat stosowania i dawkowanie: 1 pasek lub blister zawierający 2 kapsułki lansoprazolu, 2 tabletki klaritromycyny i 2 tabletki tinidazolu, zaprojektowany na 1 dobę leczenia. Rano przyjmować 1 kapsułkę lansoprazolu oraz po 1 tabletce klaritromycyny i tinidazolu, wieczorem powtórzyć przyjmowanie leków.

Dodatkowo do przyjmowania skomponowanego dziennego zestawu należy przyjmować po 250 mg klaritromycyny 2 razy na dobę, razem z zaproponowanym schematem.

Zaleca się 14-dniową terapię, zgodną z obecnymi standardami.

Dzieci.

Nie stosować w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Klaritromycyna.

Objawy: możliwe reakcje ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka). U jednego pacjenta z epizodami psychotycznymi dwubiegunowymi w wywiadzie, który przyjął 8 gramów klaritromycyny, wystąpiły zaburzenia stanu psychicznego, zachowanie paranoiczne, hipokaliemia i hipoksemia.

Leczenie: należy natychmiast przepłukać żołądek oraz podjąć leczenie objawowe. Hemodializa i dializa nie prowadzą do istotnej zmiany stężenia klaritromycyny we krwi.

Lansoprazol.

Objawy: nie opisane (jednorazowe przyjęcie w dawce 600 mg nie było towarzyszone objawami klinicznymi przedawkowania).

Leczenie: w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się leczenie wspierające i objawowe. Hemodializa nie jest skuteczna.

Tinidazol.

Przypadki przedawkowania nie opisane.

Nie ma specyficznego antydotum. Tinidazol jest usuwany podczas hemodializy.

Niepożądane reakcje.

Klaritromycyna.

Zakażenia i inwazje: kandydoza, gastroenteropatia, infekcja, infekcja pochwy; zapalenie jelita grubej typu pseudobłoniastego, zapalenie jelita grubego typu Clostridium difficile.

Zaburzenia układu krążenia i układu limfatycznego: leukopenia, neutropenia, trombocytoza, eozynofilia, agranulocytoza, trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i anafilakto-idne, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia metaboliczne: anoreksja, obniżony apetyt, hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, drażliwość, krzykliwość, psychozy, dezorientacja, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, halucynacje, koszmary sennne, mania.

Zaburzenia układu nerwowego centralnego: dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), ból głowy, zaburzenia smaku; senność, drżenie, drgawki, agezja (utrata wrażliwości smakowej), parosmia, anosmia, parestezje.

Zaburzenia narządów słuchu i układu przedsionkowego: zawroty głowy, pogorszenie słuchu, dzwonienie w uszach, utrata słuchu.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: wydłużenie odcinka QT, kołatania serca, tachykardia komorowa, w tym tachykardia paroksystyczna typu „pajęczak” (torsades de pointes), krwawienie.

Zaburzenia układu oddechowego: krwawienie z nosa.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: niestrawność, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka, proktalgia, wzdęcia, zaparcia, suchość w ustach, odbijanie, ostry zapalenie trzustki, zmiana zabarwienia języka, zmiana zabarwienia zębów, nudności, wymioty, zaburzenia wrażliwości smakowej, ból w okolicy żołądka, biegunka, stomatyt, glosyt.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: odchylenia wyników badań czynności wątroby, cholestaza, zapalenie wątroby, podwyższenie poziomu ALP, AST, GGTP, niewydolność wątroby, żółtaczka typu cholestatycznego, żółtaczka typu hepatocelularnego.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, hiperhidroza, swędzenie, wysypka makulopapularna, toksyczne martwicze zapalenie naskórka, reakcja skórna lekowa towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS), trądzik, cellulitis, choroba Schönleina-Henocha, erytrazma, pokrzywka, zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilakto-idne.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni, mialgia, rabdomioliza (w niektórych przypadkach rabdomiolizy klaritromycyna była stosowana łącznie z innymi lekami, które wiadomo, że są związane z rabdomiolizą (np. statyny, fibraty, kolchicyna lub allopurynol)), miopatia, artrodyne.

Zaburzenia układu moczowego: niewydolność nerek, zapalenie nerek typu międzybłoniowego.

Zaburzenia ogólne: niedobór samopoczucia, gorączka, osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, zwiększona zmęczliwość.

Badania laboratoryjne: podwyższenie poziomu fosfatazy zasadowej i dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższenie międzynarodowego znormalizowanego stosunku, wydłużenie czasu protrombinowego, zmiana zabarwienia moczu.

Podczas stosowania klaritromycyny w postaci proszku liofilizowanego do sporządzenia roztworu do wlewu donacznego zgłaszano następujące niepożądane reakcje: utrata przytomności, dyskinezja, zatrzymanie krążenia, migotanie przedsionków, ekstrasystolia, rozszerzenie naczyń, astma, zator tętnicy płucnej, zapalenie przełyku, zapalenie pęcherzykowe skóry, cellulitis, sztywność mięśniowo-szkieletowa, podwyższenie poziomu kreatyniny i mocznika we krwi.

Pacjenci z zaburzeniami układu odpornościowego.

U pacjentów zakażonych HIV i innych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego, którzy stosowali wysokie dawki klaritromycyny dłużej niż zalecane, w celu leczenia infekcji mikobakteryjnych, często trudno było odróżnić niepożądane reakcje związane ze stosowaniem leku od objawów choroby podstawowej lub chorób współistniejących.

Tinidazol.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak obniżony apetyt, nudności, czasem wymioty, biegunka, ból brzucha, anoreksja, nalot na języku, glosyt, stomatyt.

Zaburzenia układu nerwowego i narządów zmysłów: zawroty głowy, ból głowy, ataksja lokomotoryczna, dysartria, parestezje, hipozestezja, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, zaburzenia wrażliwości, metaliczny smak w ustach, napływy.

Zaburzenia ogólne: zwiększona zmęczliwość, podwyższenie temperatury ciała.

Zaburzenia układu krążenia i układu limfatycznego: przemijająca leukopenia.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: reakcje drgawkowe.

Zaburzenia układu moczowego: zabarwienie moczu na ciemny kolor.

Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, pokrzywka, wysypka, swędzenie (pojedyncze przypadki), obrzęk naczynioruchowy.

Lansoprazol.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: dławica piersiowa, arytmia, bradykardia, ból w sercu, zmiany mózgowe (udar), nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migrena, zawał mięśnia sercowego, kołatania serca, wstrząs (niewydolność krążenia), rozszerzenie naczyń, omdlenia, tachykardia.

Zaburzenia układu krążenia i układu limfatycznego: leukopenia, trombocytopenia, eozynofilia, pancytopenia lub agranulocytoza, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, neutropenia, zakrzepowe i trombocytopeniczne zapalenie pęcherzyków.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, rzadziej: senność, zawroty głowy, zawroty głowy, hemiplegia, drżenie, parestezje.

Zaburzenia psychiczne: strach, depresja, pobudzenie, amnezja, pobudzenie, apatia, halucynacje, wrogość, drażliwość, bezsenność, zaburzenia myślenia, dezorientacja.

Zaburzenia układu oddechowego: astma, zapalenie oskrzeli, silne kaszlenie, zapalenie gardła, zapalenie nosa, hicki, krwawienie z nosa, krwawienie płucne, zapalenie płuc, zapalenie lub infekcja górnych dróg oddechowych.

Zaburzenia narządu wzroku: ból oczu, zaburzenia wzroku, zamazanie widzenia, zaburzenia pola widzenia.

Zaburzenia narządu słuchu: szum w uszach, głuchota, zapalenie ucha środkowego.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: zaparcia; ból brzuszny; biegunka; nudności; niestrawność; zaburzenia smaku; nieprzyjemny zapach z ust; suchość w ustach/pragnienie; dysfagia; kurcz przełyku; odbijanie; wymioty; zwężenie przełyku; owrzodzenie przełyku; zapalenie przełyku; zmiana zabarwienia stolca; wzdęcia; polipy żołądka; gastroenteropatia; zapalenie jelita grubego; krwawienia przewodu pokarmowego, w tym rektalne; wymioty z domieszką krwi (hematemesis); zwiększenie apetytu lub obniżenie apetytu; anoreksja; zwiększone ślinienie; melena; stomatyt; glosyt; zapalenie trzustki; tenesmy.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: żółtaczka, zapalenie wątroby, kamica żółciowa.

Zaburzenia układu endokrynnego: cukrzyca, wole, hiperglikemia/hipoglikemia, niedoczynność tarczycy.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: często – wysypka skórna; rzadko – swędzenie, pokrzywka, purpura, obrzęk naczynioruchowy, plamki posocznicze lub wypadanie włosów, hiperhidroza, trądzik, nadwrażliwość na światło; bardzo rzadko – takie ciężkie reakcje uogólnione, jak toksyczne martwicze zapalenie naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i zakaźna rumieńcza.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: ból stawów, mięśni lub kości, zapalenie stawów/ból stawów, mialgia.

Zaburzenia układu moczowo-płciowego: zapalenie nerek typu międzybłoniowego, które może prowadzić do niewydolności nerek, glukozuria, hematuria, albuminuria, kamica nerkowa, zatrzymanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego: zaburzenia układu moczowo-płciowego, impotencja, obniżone libido, powiększenie piersi lub ginekomastia, ból piersi, zaburzenia menstruacyjne.

Zaburzenia ogólne: reakcje anafilakto-idne/anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny, powiększenie brzucha, reakcje alergiczne, osłabienie, kandydoza, raka, ból pleców, sztywność karku, ból w klatce piersiowej (nie zawsze specyficzny), ból w miednicy, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia mowy, obrzęki, dreszcze, duszność, gorączka, objawy grypopodobne, infekcje (niemające charakteru specyficznego), słabość.

Badania laboratoryjne: podwyższenie poziomu AST, ALT, fosfatazy zasadowej, kreatyniny, globulin, gamma-glutamylotranspeptydazy, podwyższenie/obniżenie poziomu leukocytów, zaburzenia stosunku A/G, zmiany liczby erytrocytów, bilirubinemia, eozynofilia, hiperlipidemia, podwyższenie/obniżenie elektrolitów, podwyższenie/obniżenie cholesterolu, obniżenie hemoglobiny, podwyższenie poziomu potasu, mocznika, soli w moczu, podwyższenie poziomu glukokortykosteroidów, podwyższenie poziomu lipoprotein o niskiej gęstości, podwyższenie/obniżenie płytek krwi, podwyższenie poziomu gastryny, dodatni test na krew utajoną, albuminuria, glukozuria, hematuria.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, suchym, chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 30°C.

Opakowanie.

Zestaw połączonego do stosowania doustnego nr 42: 2 żółte tabletki o kształcie okrągłym (tinidazol) + 2 żółte tabletki o wydłużonym kształcie (klarytromycyna) + 2 kapsułki (lansoprazol) – w pasku; 7 pasków w tekturowym opakowaniu z oznaczeniem w języku ukraińskim.

Zestaw połączonego do stosowania doustnego nr 42: 2 żółte tabletki o kształcie okrągłym (tinidazol) + 2 żółte tabletki o wydłużonym kształcie (klarytromycyna) + 2 kapsułki (lansoprazol) – w blisterze; 7 blisterów w tekturowym opakowaniu z oznaczeniem w języku ukraińskim.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Evertodżen Lajf Sajensiz Limitid / Evertogen Life Sciences Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Działka nr: S-8, S-9, S-13/P i S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, Indie /
Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.