Clatynol®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KLATINOL® (CLATINOL®)

Composición:

Principios activos: claritromicina, tinidazol, lansoprazol;

1 tableta contiene 250 mg de claritromicina;

Excipientes: celulosa microcristalina, povidona (K30), estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico (tipo A), hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 6000, talco, amarillo de quinoleína (E 104), alcohol isopropílico, diclorometano;

1 tableta contiene 500 mg de tinidazol;

Excipientes: almidón de maíz, povidona (K30), parabeno de metilo (E 218), parabeno de propilo (E 216), estearato de magnesio, talco, almidón glicolato sódico (tipo A), celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, recubrimiento de película Opadry blanco 58920: polietilenglicol 6000, colorante tartrazina (E 102), talco;

1 cápsula contiene gránulos de lansoprazol equivalentes a 30 mg de lansoprazol;

Excipientes: azúcar, copolímero de metacrilato, almidón, hipromelosa, fosfato disódico dihidrato, dióxido de titanio, polietilenglicol, talco, laurilsulfato sódico, polisorbato-80, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas; cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales.

Tabletas de tinidazol: tabletas recubiertas, biconvexas, de forma redonda, de color amarillo;

Tabletas de claritromicina: tabletas de color amarillo, forma ovalada, biconvexas, recubiertas, con una marca en uno de los lados;

Cápsulas de lansoprazol: cápsulas duras de gelatina, cuerpo de color naranja, tapón de color blanco, con la impresión «S» en el tapón y en el cuerpo, que contienen gránulos de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Combinaciones para la erradicación de H. pylori. Lansoprazol, claritromicina y tinidazol. Código ATC A02B D09.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La claritromicina es un antibiótico macrólido que presenta actividad antibacteriana frente a muchos microorganismos aerobios y anaerobios, grampositivos y gramnegativos, incluyendo H. pylori. La claritromicina ejerce su acción antibacteriana mediante la inhibición de la síntesis de proteínas, al unirse a la subunidad 50S de la membrana ribosómica de la célula microbiana. La concentración mínima inhibitoria (CMI₉₀) de la claritromicina y de su metabolito activo, la 14-hidroxiclaritromicina, frente a H. pylori es de 0,06 µg/ml.

El lansoprazol bloquea la etapa final de la formación del ácido clorhídrico. En los canalículos de las células parietales del estómago, se transforma en su forma activa: sulfenamida, que interacciona de forma irreversible con los grupos SH de la H⁺-K⁺-ATPasa (bomba de protones). Disminuye la secreción basal y estimulada (por alimento, pentagastrina, insulina) y el volumen del secreto. La recuperación de la actividad de la H⁺-K⁺-ATPasa se produce con una semivida de 30-48 horas. El valor medio diario del pH del jugo gástrico aumenta hasta 2,9 (el porcentaje de tiempo con pH > 3 es del 47,6 %). Tras la interrupción del tratamiento, el nivel de acidez permanece por debajo del 50 % del valor basal durante 39 horas, sin rebote en la secreción. En pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison, su acción es más prolongada. Inhibe la producción de pepsina (aumenta el nivel de pepsinógeno en suero sanguíneo). Tiene efecto gastroprotector: mejora la oxigenación de la mucosa, aumenta la secreción de bicarbonatos. Inhibe el crecimiento de H. pylori (la concentración inhibitoria mínima es de 0,78-6,25 mg/l), favorece la formación en la mucosa de inmunoglobulinas A específicas. Disminuye el flujo sanguíneo en el segmento antral del estómago, píloro y bulbo duodenal en un 17 % en promedio, y inhibe la función motora y evacuadora del estómago. La inhibición de la secreción se acompaña de un aumento en el número de nitrobacterias y en la concentración de nitratos en el secreto gástrico. Aumenta la concentración de gastrina en suero sanguíneo en un 50-100 %. Permite una cicatrización más rápida y alivio de los síntomas en la úlcera duodenal. Es eficaz en el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales resistentes a los bloqueadores H₂. La administración simultánea de claritromicina y lansoprazol potencia los parámetros farmacocinéticos de ambos fármacos. La frecuencia de erradicación de H. pylori aumenta notablemente al incluir tinidazol en esta combinación, que pertenece al grupo de los nitroimidazoles con actividad antimicrobiana frente a bacterias anaerobias y protozoos, así como frente a H. pylori. Debido a su alta lipofilia, el tinidazol penetra fácilmente en el interior de los microorganismos anaerobios, donde es reducido por la nitrorreductasa, destruyendo la estructura helicoidal del ADN.

Así, el lansoprazol en combinación con antibióticos proporciona un alivio rápido de los síntomas y la cicatrización de la úlcera. La claritromicina y el lansoprazol no han mostrado propiedades mutagénicas en diferentes pruebas.

Farmacocinética.

La claritromicina se absorbe rápidamente y de forma suficientemente completa tras la administración oral. Los alimentos ralentizan la absorción, pero no afectan significativamente la biodisponibilidad. Tras una dosis única, se registran dos picos en la concentración sérica. El segundo pico se debe a la capacidad de concentrarse en la vesícula biliar, con posterior liberación gradual o rápida. En plasma, se une a las proteínas plasmáticas (más del 90 %). Aproximadamente el 20 % de la dosis ingerida se oxida inmediatamente en el hígado, formando el principal metabolito activo, la 14-hidroxiclaritromicina. Esta biotransformación es catalizada por enzimas del complejo citocromo P450. Penetra bien en los líquidos y tejidos del organismo, alcanzando concentraciones hasta 10 veces superiores a las del plasma. El período de semivida tras una dosis de 500 mg es de 7-9 horas. Se elimina por orina hasta un 30 % sin cambios, y el resto como metabolitos.

El lansoprazol se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 40 %. Los alimentos no influyen en su absorción. Sufre un metabolismo extensivo en el hígado. El período de semivida del fármaco en el plasma es de 0,5-1 hora. Aproximadamente el 80 % del lansoprazol se elimina por vía renal. Tras la administración oral, el inicio de la acción antisecretora del lansoprazol se observa ya a la 1 hora. La duración de la inhibición de la secreción de ácido clorhídrico en el estómago es de casi 24 horas. Tras la administración repetida del fármaco a una dosis de 20 mg/día, la acidez intragástrica diaria se reduce en un 97 %.

Se ha demostrado que la administración simultánea de lansoprazol y claritromicina influye favorablemente en las propiedades farmacocinéticas de este último. La concentración máxima media (C_máx) fue un 10 % más alta, la C_mín media un 27 % más alta y el área bajo la curva (AUC) media un 15 % mayor en comparación con la administración de claritromicina sola. Además, la concentración de claritromicina en los tejidos gástricos y en el moco aumentó cuando se administró conjuntamente con lansoprazol.

El tinidazol se absorbe rápidamente tras la administración oral, con un porcentaje de absorción de aproximadamente el 90 %. Se acumula en la sangre, alcanzando la C_máx a las 2 horas. La unión a las proteínas plasmáticas es del 10 %. Penetra fácilmente en diversos tejidos y líquidos corporales y atraviesa la barrera hematoencefálica. Sufre biotransformación, siendo sus principales metabolitos sustancias hidroxiladas farmacológicamente activas (que inhiben el crecimiento de microorganismos anaerobios y pueden potenciar la acción del tinidazol). Se elimina lentamente (incluyendo sus metabolitos) por vía renal (con intensa reabsorción en los túbulos renales). El período de semivida en adultos es de 10-14 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Úlcera gástrica y duodenal, gastritis crónica, asociadas con H. pylori.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al lanzoprazol, claritromicina o a otros antibióticos macrólidos, tinidazol o a otros derivados del 5-nitroimidazol. Administración concomitante con los siguientes medicamentos: atazanavir, astemizol, cisaprida, pimozida, terfenadina (ya que puede provocar prolongación del intervalo QT y el desarrollo de arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular torsade de pointes); alcaloides del cornezuelo, por ejemplo ergotamina, dihidroergotamina (ya que puede provocar ergotismo); inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) que se metabolizan principalmente por CYP3A4, como lovastatina o simvastatina (por el mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis). Alteraciones patológicas en la sangre. Lesiones orgánicas del sistema nervioso. Administración concomitante de claritromicina (y otros inhibidores potentes de CYP3A4) con colchicina. Administración concomitante de claritromicina con ticagrelor, ivabradina o ranolazina. Administración concomitante de claritromicina y midazolam oral. Administración concomitante de claritromicina y lomitamida. Prolongación del intervalo QT o arritmias ventriculares en la historia clínica, incluyendo taquicardia ventricular torsade de pointes. Insuficiencia hepática grave y concomitante insuficiencia renal. Desequilibrio electrolítico: hipokalemia o hipomagnesemia (debido al riesgo de prolongación del intervalo QT).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El uso de los siguientes medicamentos está estrictamente contraindicado debido al posible desarrollo de consecuencias graves de interacciones.

Cisaprida, pimozida, astemizol, terfenadina. Se ha observado un aumento de los niveles séricos de cisaprida al administrarla conjuntamente con claritromicina, lo que puede provocar prolongación del intervalo QT y aparición de arritmias, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsade de pointes. Efectos similares se han observado con la administración concomitante de pimozida y claritromicina. Se ha informado sobre la capacidad de los macrólidos para alterar el metabolismo de la terfenadina, provocando un aumento de los niveles séricos de terfenadina, lo que a veces se ha asociado con arritmias cardíacas, como prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsade de pointes. Durante la administración concomitante de terfenadina y claritromicina se observó un aumento de 2 a 3 veces del nivel del metabolito ácido de la terfenadina y prolongación del intervalo QT, sin que esto provocara ningún efecto clínicamente visible. Efectos similares se han observado con la administración concomitante de astemizol y otros macrólidos.

Alcaloides del cornezuelo. Los informes poscomercialización indican que la administración concomitante de claritromicina con ergotamina o dihidroergotamina se ha asociado con signos de ergotismo agudo, caracterizado por vasoespasmo e isquemia de las extremidades y otros tejidos, incluyendo el sistema nervioso central.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). La administración combinada de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicada, ya que estas estatinas se metabolizan principalmente por CYP3A4 y su administración concomitante con claritromicina aumenta su concentración en plasma, lo que a su vez incrementa el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Se han informado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron claritromicina junto con estas estatinas. Si no es posible evitar el tratamiento con claritromicina, debe suspenderse la terapia con lovastatina o simvastatina durante el curso del tratamiento.

Debe administrarse claritromicina con precaución junto con otras estatinas. En situaciones en las que no es posible evitar la administración concomitante de claritromicina con estatinas, se recomienda administrar la dosis mínima registrada de la estatina. Es posible el uso de una estatina que no dependa del metabolismo por CYP3A (por ejemplo, fluvastatina). Es necesario monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de miopatía.

Lomitapida. La administración concomitante de claritromicina con lomitapida está contraindicada debido al riesgo de aumento significativo de los niveles de transaminasas (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración de claritromicina también está contraindicada con alcaloides del cornezuelo, midazolam oral, inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (por ejemplo, lovastatina y simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina y ranolazina (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la claritromicina.

Interacciones relacionadas con CYP3A. Los medicamentos que son inductores de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, extracto de hipérico) pueden inducir el metabolismo de la claritromicina. Esto puede provocar niveles subterapéuticos de claritromicina y disminución de su eficacia. Además, puede ser necesario monitorear los niveles plasmáticos del inductor de CYP3A, que pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por claritromicina (ver también las instrucciones para uso médico del inductor de CYP3A4 correspondiente). La administración concomitante de rifabutina y claritromicina ha provocado aumento de los niveles de rifabutina y disminución de los niveles de claritromicina en suero, con aumento simultáneo del riesgo de aparición de uveítis.

Se conoce o se sospecha que los siguientes medicamentos afectan la concentración de claritromicina en sangre, por lo que puede ser necesaria una modificación de la dosis o el uso de una terapia alternativa.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina, rifapentina. Potentes inductores de las enzimas del citocromo P450, como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina, pueden acelerar el metabolismo de la claritromicina, reduciendo su concentración en plasma, pero aumentando la concentración de 14-OH-claritromicina, un metabolito microbiológicamente activo. Dado que la actividad microbiológica de la claritromicina y la de 14-OH-claritromicina varía frente a diferentes bacterias, puede no lograrse el efecto terapéutico esperado con la administración concomitante de claritromicina e inductores de las enzimas del citocromo P450.

Etravirenz. La acción de la claritromicina se vio reducida por etravirenz; sin embargo, las concentraciones del metabolito activo 14-OH-claritromicina aumentaron. Dado que 14-OH-claritromicina tiene una actividad reducida frente a Mycobacterium avium complex (MAC), la actividad total frente a este patógeno puede verse alterada. Por lo tanto, para el tratamiento de MAC se debe considerar el uso de medicamentos alternativos a la claritromicina.

Fluconazol. La administración de fluconazol 200 mg al día junto con claritromicina 500 mg dos veces al día provocó un aumento promedio del 33 % en la Cmin en estado de equilibrio de claritromicina y del 18 % en el AUC. Las concentraciones en estado de equilibrio del metabolito activo 14-OH-claritromicina no se modificaron significativamente con la administración concomitante de fluconazol. No es necesaria la modificación de la dosis de claritromicina.

Ritonavir. Un estudio farmacocinético mostró que la administración de ritonavir 200 mg cada 8 horas y claritromicina 500 mg cada 12 horas provocó una inhibición significativa del metabolismo de la claritromicina. La Cmax de claritromicina aumentó un 31 %, la Cmin un 182 % y el AUC un 77 %. Se observó una inhibición completa de la formación de 14-OH-claritromicina. Debido al amplio margen terapéutico, no es necesario reducir la dosis de claritromicina en pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal se requiere ajuste de dosis: en CLCR de 30-60 ml/min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50 % hasta una dosis máxima de 1 comprimido de liberación prolongada al día; en CLCR < 30 ml/min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 75 %. En este caso, no debe usarse esta forma farmacéutica, ya que no permite reducir adecuadamente la dosis. No deben administrarse dosis de claritromicina superiores a 1 g/día junto con ritonavir.

Se deben realizar ajustes similares de dosis en pacientes con función renal deteriorada al usar ritonavir como potenciador farmacocinético junto con otros inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo atazanavir y saquinavir.

Efecto de la claritromicina sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

Antiarrítmicos. Existen informes poscomercialización sobre el desarrollo de taquicardia ventricular torsade de pointes tras la administración concomitante de claritromicina con quinidina o disopiramida. Se recomienda realizar monitoreo ECG para detectar oportunamente la prolongación del intervalo QT. Durante la terapia con claritromicina debe vigilarse las concentraciones séricas de estos medicamentos. En el período poscomercialización se informó sobre el desarrollo de hipoglucemia con la administración concomitante de claritromicina y disopiramida, por lo que es necesario monitorear el nivel de glucosa en sangre al administrar estos medicamentos conjuntamente.

Hidroxicloroquina y cloroquina: la claritromicina debe administrarse con precaución en pacientes que reciben estos medicamentos, que se sabe prolongan el intervalo QT, ya que existe riesgo de arritmia cardíaca y complicaciones cardiovasculares graves.

Hipoglucemiantes orales / insulina. Al administrar conjuntamente con ciertos hipoglucemiantes, como nateglinida y repaglinida, la claritromicina puede inhibir la enzima CYP3A, lo que puede provocar hipoglucemia. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del nivel de glucosa.

Interacciones relacionadas con CYP3A. La administración concomitante de claritromicina, conocida como inhibidor de la enzima CYP3A, con un medicamento que se metaboliza principalmente por CYP3A, puede provocar un aumento de la concentración de este último en plasma, lo que a su vez puede intensificar o prolongar su efecto terapéutico y aumentar el riesgo de reacciones adversas. Debe tenerse precaución al administrar claritromicina a pacientes que reciben medicamentos sustrato de CYP3A, especialmente si el sustrato de CYP3A tiene un rango terapéutico estrecho (por ejemplo, carbamazepina) y/o se metaboliza principalmente por esta enzima. Puede ser necesaria una modificación de la dosis y, si es posible, un monitoreo cuidadoso de las concentraciones séricas del medicamento que se metaboliza por CYP3A en pacientes que toman claritromicina concomitantemente.

Se sabe (o se sospecha) que los siguientes medicamentos o grupos de medicamentos se metabolizan por el mismo isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides del cornezuelo, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, rivaroxabán, apixabán), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafilo, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam y vinblastina, aunque esta lista no es completa. Se ha observado un mecanismo de interacción similar con fenitoína, teofilina y valproato, que se metabolizan por otro isoenzima del sistema del citocromo P450.

Anticoagulantes orales de acción directa. Los anticoagulantes orales de acción directa dabigatrán y edoxabán son sustratos del transportador de eflujo glucoproteína P (Pgp). Rivaroxabán y apixabán se metabolizan por CYP3A4 y también son sustratos de Pgp. La administración concomitante de anticoagulantes orales de acción directa, como dabigatrán, rivaroxabán y apixabán, junto con claritromicina requiere precaución, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Omeprazol. La administración de claritromicina (500 mg cada 8 horas) en combinación con omeprazol (40 mg al día) en voluntarios adultos sanos provocó un aumento de las concentraciones en estado de equilibrio de omeprazol (Cmax, AUC0-24, t1/2 aumentaron un 30 %, 89 % y 34 %, respectivamente). Con la administración de solo omeprazol, el valor medio del pH del jugo gástrico medido durante 24 horas fue de 5,2; con la administración concomitante de omeprazol y claritromicina fue de 5,7.

Sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo. Es muy probable que la administración concomitante de claritromicina con sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo, que al menos parcialmente se metabolizan por CYP3A, provoque un aumento en la exposición del inhibidor de la fosfodiesterasa, lo que puede requerir una reducción de la dosis del inhibidor de la fosfodiesterasa.

Teofilina, carbamazepina. Los resultados de estudios clínicos mostraron un aumento leve pero estadísticamente significativo (p ≤ 0,05) de la concentración de teofilina o carbamazepina en plasma con su administración concomitante con claritromicina.

Tolterodina. La tolterodina se metaboliza principalmente por la isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en la población de pacientes sin CYP2D6, el metabolismo ocurre a través de CYP3A. En esta población, la inhibición de CYP3A provoca un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de tolterodina. En estos pacientes puede ser necesaria la reducción de la dosis de tolterodina al administrarla con inhibidores de CYP3A, como la claritromicina.

Triazolobenzodiazepinas (por ejemplo, alprazolam, midazolam, triazolam). Con la administración de midazolam y claritromicina (500 mg dos veces al día), el AUC de midazolam aumentó 2,7 veces tras administración intravenosa y 7 veces tras administración oral. Debe evitarse la administración combinada de midazolam oral y claritromicina. Con la administración intravenosa de midazolam junto con claritromicina debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente para ajustar oportunamente la dosis. Deben tomarse las mismas precauciones con otras benzodiazepinas que se metabolizan por CYP3A, incluyendo triazolam y alprazolam. Para benzodiazepinas cuya eliminación no depende de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), es poco probable el desarrollo de una interacción clínicamente significativa con claritromicina.

Existen informes poscomercialización sobre interacciones medicamentosas y desarrollo de efectos adversos en el sistema nervioso central (como somnolencia y confusión mental) con la administración concomitante de claritromicina y triazolam. Debe observarse al paciente, considerando el posible aumento de los efectos farmacológicos sobre el SNC.

Interacciones medicamentosas bidireccionales.

Atazanavir. La administración de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg una vez al día), que son sustratos e inhibidores de CYP3A, provocó un aumento de la exposición a claritromicina en un 2 veces y una disminución de la exposición a 14-OH-claritromicina en un 70 %, con un aumento del AUC de atazanavir en un 28 %. Dado que la claritromicina tiene un amplio margen terapéutico, no es necesario reducir la dosis en pacientes con función renal normal. La dosis de claritromicina debe reducirse en un 50 % en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min y en un 75 % en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, utilizando la forma farmacéutica adecuada. No deben administrarse dosis de claritromicina superiores a 1000 mg al día junto con inhibidores de proteasa.

Bloqueadores de canales de calcio. Debido al riesgo de hipotensión arterial, debe administrarse con precaución claritromicina junto con bloqueadores de canales de calcio que se metabolizan por CYP3A4 (como verapamilo, amlodipino, diltiazem). En la interacción pueden aumentar las concentraciones plasmáticas tanto de claritromicina como de los bloqueadores de canales de calcio. En pacientes que recibieron claritromicina junto con verapamilo se observaron hipotensión arterial, bradiarritmias y acidosis láctica.

Itraconazol. La claritromicina y el itraconazol son sustratos e inhibidores de CYP3A, por lo que la claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de itraconazol y viceversa. Al administrar itraconazol junto con claritromicina, los pacientes deben estar bajo observación cuidadosa para detectar signos o síntomas de efecto farmacológico potenciado o prolongado.

Saquinavir. La administración de claritromicina (500 mg dos veces al día) con saquinavir (cápsulas blandas de gelatina, 1200 mg tres veces al día), que son sustratos e inhibidores de CYP3A, provocó un aumento del 177 % en el AUC en estado de equilibrio de saquinavir y del 187 % en la Cmax de saquinavir en comparación con la administración de solo saquinavir. Al mismo tiempo, el AUC y la Cmax de claritromicina aumentaron aproximadamente un 40 % en comparación con la administración de solo claritromicina. No es necesario ajustar la dosis si ambos medicamentos se administran simultáneamente durante un período limitado y en las dosis/formas farmacéuticas mencionadas anteriormente. Los resultados del estudio de interacción medicamentosa con el uso de cápsulas blandas de gelatina pueden no corresponder a los efectos observados con la forma de cápsulas duras de gelatina de saquinavir. Los resultados del estudio de interacción medicamentosa con solo saquinavir pueden no corresponder a los efectos observados con la terapia de saquinavir/ritonavir. Si se administra saquinavir junto con ritonavir, debe considerarse los posibles efectos de ritonavir sobre claritromicina (ver arriba).

Otros tipos de interacciones.

Aminoglucósidos. Debe administrarse claritromicina con precaución junto con otros agentes ototóxicos, especialmente con aminoglucósidos.

Colchicina. La colchicina es un sustrato de CYP3A y glucoproteína P (Pgp). Se sabe que la claritromicina y otros macrólidos pueden inhibir CYP3A y Pgp. Con la administración concomitante de claritromicina y colchicina, la inhibición de Pgp y/o CYP3A por claritromicina puede provocar un aumento en la exposición a colchicina. Debe observarse al paciente para detectar síntomas clínicos de toxicidad por colchicina. La dosis de colchicina debe reducirse con la administración concomitante con claritromicina en pacientes con función renal y hepática normal. La administración concomitante de claritromicina con colchicina en pacientes con insuficiencia renal o hepática está contraindicada.

Digoxina. Se considera que la digoxina es un sustrato de glucoproteína P (Pgp). Se sabe que la claritromicina puede inhibir Pgp. Con la administración concomitante, la inhibición de Pgp puede provocar un aumento en la exposición a digoxina. En la observación poscomercialización se informó sobre un aumento en la concentración de digoxina en plasma en pacientes que tomaron claritromicina junto con digoxina. En algunos pacientes se desarrollaron signos de toxicidad digitálica, incluyendo arritmias potencialmente letales. Debe controlarse cuidadosamente las concentraciones de digoxina en plasma en pacientes que toman digoxina junto con claritromicina.

Zidovudina. La administración concomitante de claritromicina y zidovudina en pacientes infectados con VIH puede provocar una disminución de las concentraciones en estado de equilibrio de zidovudina en plasma. La claritromicina puede interferir con la absorción oral de zidovudina con la administración concomitante; esto puede evitarse en gran medida manteniendo un intervalo de 4 horas entre las dosis de claritromicina y zidovudina. No se ha informado sobre esta interacción con la administración de suspensión de claritromicina y zidovudina o didanosina en niños. Esta interacción es poco probable con la administración intravenosa de claritromicina.

Fenitoína y valproato. Existen informes espontáneos y publicados sobre interacciones entre inhibidores de CYP3A, incluyendo claritromicina, con medicamentos que no se consideran metabolizados por CYP3A (por ejemplo, fenitoína y valproato). Se recomienda determinar los niveles de estos medicamentos en plasma al administrarlos conjuntamente con claritromicina. Se ha informado sobre un aumento en sus niveles en plasma.

Corticosteroides. Debe tenerse precaución al administrar claritromicina junto con corticosteroides sistémicos e inhalados que se metabolizan principalmente por CYP3A, ya que puede aumentar la exposición sistémica a corticosteroides. En caso de administración concomitante, debe observarse cuidadosamente a los pacientes por efectos adversos de corticosteroides sistémicos.

Lansoprazol.

Atazanavir. Lansoprazol, al igual que otros inhibidores de la bomba de protones, reduce la concentración de atazanavir (inhibidor de la proteasa del VIH), cuya absorción depende de la acidez gástrica, por lo que puede afectar la eficacia terapéutica de atazanavir y el desarrollo de resistencia a la infección por VIH. Está contraindicada la administración concomitante de atazanavir y lansoprazol.

Medicamentos metabolizados por el sistema de citocromo P450. Lansoprazol puede aumentar en plasma la concentración de medicamentos que se metabolizan por CYP3A4 (warfarina, antipirina, indometacina, ibuprofeno, fenitoína, propranolol, prednisolona, diazepam, claritromicina o terfenadina).

Medicamentos que inhiben CYP2C19 (fluvoxamina). La fluvoxamina provoca un aumento significativo (4 veces) en la concentración de lansoprazol en plasma. Con la administración concomitante es necesaria la corrección de la dosis de lansoprazol.

Medicamentos que inducen CYP2C19 y CYP3A4 (rifampicina, extracto de hipérico). Los inductores de CYP2C19 y CYP3A4 pueden reducir significativamente las concentraciones de lansoprazol en plasma. Con la administración concomitante es necesaria la corrección de la dosis de lansoprazol.

Medicamentos cuya absorción depende del pH. Lansoprazol provoca una inhibición prolongada de la secreción gástrica, por lo que teóricamente es posible que afecte la biodisponibilidad de medicamentos cuya absorción depende del pH (itraconazol, ésteres de ampicilina).

Amoxicilina. No se han observado manifestaciones clínicas de interacciones entre lansoprazol y amoxicilina.

Sucralfato y medicamentos antiácidos pueden reducir la biodisponibilidad de lansoprazol, por lo que lansoprazol debe tomarse al menos 1 hora después de la administración de estos medicamentos.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. No se ha detectado interacción clínicamente significativa entre lansoprazol y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

Teofilina. Con la administración concomitante de lansoprazol y teofilina (CYP1A2, CYP3A) se observa un aumento moderado (10 %) en el aclaramiento de teofilina, pero el significado clínico de su interacción es poco probable. Sin embargo, para mantener concentraciones clínicamente eficaces de teofilina, algunos pacientes pueden requerir ajuste de la dosis de teofilina al iniciar o suspender el tratamiento con lansoprazol.

Warfarina. Lansoprazol no afecta la farmacocinética de warfarina ni el tiempo de protrombina. Un aumento en el INR y el tiempo de protrombina puede provocar hemorragias e incluso consecuencias letales.

Digoxina. Con la administración concomitante de digoxina y lansoprazol se observa un aumento en el nivel de digoxina en plasma.

Tacrolimus. Con la administración concomitante de lansoprazol y tacrolimus puede aumentar la concentración de tacrolimus en plasma, especialmente en pacientes trasplantados.

Tinidazol.

El tinidazol es compatible con sulfonamidas y antibióticos (aminoglucósidos, eritromicina, rifampicina, cefalosporinas).

No se recomienda administrarlo junto con etionamida.

Fenobarbital acelera la inactivación en el hígado.

El tinidazol potencia el efecto de los anticoagulantes indirectos (para reducir el riesgo de hemorragia se recomienda reducir su dosis en un 50 %).

Alcohol. La administración concomitante de tinidazol y alcohol puede provocar una reacción tipo disulfiram, por lo que debe evitarse esta combinación.

Anticoagulantes. Medicamentos con estructura química similar potencian los efectos de los anticoagulantes orales. Debe comprobarse frecuentemente el tiempo de protrombina y, si es necesario, ajustar la dosis del anticoagulante.

Características de uso.

La administración prolongada o repetida de antibióticos, incluido el claritromicina, puede provocar un crecimiento excesivo de bacterias y hongos no sensibles. En caso de sobreinfección, se debe interrumpir el tratamiento con claritromicina e iniciar la terapia adecuada.

La utilización de cualquier terapia antimicrobiana, incluida la claritromicina, para el tratamiento de la infección por H. pylori puede conducir al desarrollo de resistencia microbiana. En un pequeño número de pacientes puede desarrollarse resistencia de los microorganismos H. pylori a la claritromicina.

Durante el tratamiento con claritromicina se han notificado alteraciones en la función hepática, incluyendo aumento de los niveles de enzimas hepáticas, hepatitis hepatocelular y/o colestásica con o sin ictericia. Las alteraciones de la función hepática pueden ser graves, aunque generalmente son reversibles. En algunos casos se han notificado casos de insuficiencia hepática con desenlace letal, principalmente asociados con enfermedades sistémicas graves y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos. Debe interrumpirse inmediatamente la administración de claritromicina ante la aparición de signos y síntomas de hepatitis, tales como anorexia, ictericia, oscurecimiento de la orina, prurito o dolor abdominal.

Se han notificado casos de diarrea, desde leve hasta colitis pseudomembranosa con desenlace fatal, provocada por Clostridium difficile, tras la administración de casi todos los antibacterianos, incluida la claritromicina. Siempre debe considerarse la posibilidad de diarrea provocada por Clostridium difficile en todos los pacientes que presenten diarrea tras el uso de antibióticos. Además, es fundamental obtener un historial clínico detallado, ya que se han notificado casos de diarrea provocada por Clostridium difficile incluso hasta 2 meses después de finalizar el tratamiento antibacteriano.

En caso de reacciones graves de hipersensibilidad, como anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome DRESS o enfermedad de Henoch-Schönlein, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con claritromicina e iniciar la terapia adecuada.

Se han notificado casos de empeoramiento de los síntomas de miastenia grave en pacientes que recibieron claritromicina.

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina conjuntamente con anticoagulantes orales de acción directa, como dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El tinidazol provoca oscurecimiento de la orina.

El medicamento se elimina por hígado y riñones. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia hepática o con insuficiencia renal de grado moderado o grave.

Debido al riesgo de prolongación del intervalo QT, se debe administrar el medicamento con precaución en pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca grave, bradicardia (<50 latidos/minuto) o cuando se administre conjuntamente con otros medicamentos que se asocian con prolongación del intervalo QT (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe administrarse con precaución el medicamento simultáneamente con triazolbenzodiazepinas (por ejemplo, triazolam), midazolam intravenoso, agentes ototóxicos (especialmente con aminoglucósidos), inductores de la enzima citocromo CYP3A4, estatinas (la administración conjunta con lovastatina y simvastatina está contraindicada), agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas) y/o insulina, y anticoagulantes orales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante el tratamiento con este medicamento está prohibido el consumo de bebidas alcohólicas debido al posible desarrollo de una reacción tipo disulfiram (cólicos abdominales, náuseas, vómitos).

Los medicamentos con estructura química similar al tinidazol potencian el efecto de los anticoagulantes orales. Se debe realizar un control frecuente del tiempo de protrombina y, si es necesario, ajustar la dosis del anticoagulante.

Debe considerarse la posibilidad de resistencia cruzada entre claritromicina y otros macrólidos, así como con la lincomicina y la clindamicina.

Se recomienda administrar el medicamento a pacientes que previamente no hayan recibido medicamentos del grupo de los nitroimidazoles.

Las cápsulas de lansoprazol contienen azúcar, lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Clatinol® está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

No se ha establecido la seguridad del uso de claritromicina durante el embarazo o la lactancia. Debido a los resultados de estudios en animales y la experiencia en humanos, no puede descartarse un efecto perjudicial sobre el desarrollo embrionario y fetal. Algunos estudios observacionales que evaluaron el efecto de la claritromicina durante el primer y segundo trimestre del embarazo han mostrado un mayor riesgo de aborto espontáneo en comparación con la ausencia de tratamiento antibacteriano o con el uso de otros antibacterianos en el mismo período. Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones congénitas tras el uso de macrólidos, incluida la claritromicina, durante el embarazo han mostrado resultados contradictorios. La claritromicina no debe administrarse durante el embarazo sin una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

La claritromicina atraviesa la leche materna en pequeñas cantidades. Se ha determinado que la cantidad de claritromicina que recibe un lactante alimentado exclusivamente con leche materna equivale aproximadamente al 1,7 % de la dosis materna ajustada por peso corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

La administración del medicamento no afecta la capacidad para conducir vehículos ni para trabajar con mecanismos potencialmente peligrosos, ni tampoco para realizar actividades que requieran rapidez de reacción y coordinación. Sin embargo, debido a los posibles efectos adversos, debe tenerse precaución durante el tratamiento con Clatinol®.

Vía de administración y dosis.

La decisión sobre el esquema de tratamiento, las dosis de los medicamentos y la duración del tratamiento debe ser tomada por un médico. El esquema recomendado de administración y dosificación es: 1 tira o blíster, que contiene 2 cápsulas de lansoprazol, 2 comprimidos de claritromicina y 2 comprimidos de tinidazol, calculado para 1 día de tratamiento. Por la mañana, tomar 1 cápsula de lansoprazol y 1 comprimido de claritromicina y tinidazol; por la noche, repetir la toma de los medicamentos.

Adicionalmente a la administración del conjunto combinado diario, es necesario tomar 250 mg de claritromicina dos veces al día, junto con el esquema propuesto.

Se recomienda una terapia de 14 días, de acuerdo con las normas actuales.

Niños.

No utilizar en la práctica pediátrica.

Sobredosis.

Claritromicina.

Síntomas: pueden presentarse reacciones a nivel del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea). En un paciente con antecedentes de psicosis bipolar que ingirió 8 gramos de claritromicina, se desarrollaron alteraciones del estado mental, comportamiento paranoide, hipokalemia e hipoxemia.

Tratamiento: se debe realizar lavado gástrico inmediato y tratamiento sintomático. La hemodiálisis y la diálisis no producen una reducción significativa de los niveles de claritromicina en sangre.

Lansoprazol.

Síntomas: no descritos (la ingestión única de una dosis de 600 mg no se ha asociado con manifestaciones clínicas de sobredosis).

Tratamiento: ante la sospecha de sobredosis, se recomienda tratamiento de soporte y sintomático. La hemodiálisis no es eficaz.

Tinidazol.

No se han descrito casos de sobredosis.

No existe antídoto específico. El tinidazol se elimina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Claritromicina.

Infecciones e infestaciones: candidiasis, gastroenteritis, infección, infección vaginal; colitis pseudomembranosa, enfermedad de Behçet.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, neutropenia, trombocitemia, eosinofilia, agranulocitosis, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas y anafilactoides, angioedema.

Trastornos del metabolismo y nutrición: anorexia, disminución del apetito, hipoglucemia.

Trastornos psiquiátricos: insomnio, ansiedad, nerviosismo, gritos, psicosis, confusión, despersonalización, depresión, desorientación, alucinaciones, pesadillas, manía.

Trastornos del sistema nervioso central: disgeusia (alteración del gusto), cefalea, alteración del gusto; somnolencia, temblor, convulsiones, ageusia (pérdida del gusto), parosmia, anosmia, parestesia.

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo, empeoramiento de la audición, tinnitus, pérdida de la audición.

Trastornos del sistema cardiocirculatorio: prolongación del intervalo QT, palpitaciones, taquicardias ventriculares, incluyendo taquicardia paroxística tipo torsades de pointes, hemorragia.

Trastornos del sistema respiratorio: epistaxis.

Trastornos gastrointestinales: dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastritis, proctalgia, distensión abdominal, estreñimiento, sequedad bucal, eructos, pancreatitis aguda, cambio de color de la lengua, cambio de color de los dientes, náuseas, vómitos, alteración del gusto, dolor abdominal, diarrea, estomatitis, glossitis.

Trastornos hepatobiliares: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, colestasis, hepatitis, aumento de los niveles de ALT, AST, GGT, insuficiencia hepática, ictericia colestásica, ictericia hepatocelular.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, hiperhidrosis, prurito, erupción maculopapular, necrólisis epidérmica tóxica, reacción cutánea inducida por fármacos con eosinofilia y síndromes sistémicos (DRESS), acné, celulitis, enfermedad de Schönlein-Henoch, eritrasma, urticaria, síndrome de Stevens-Johnson, reacciones anafilactoides.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: espasmos musculares, mialgia, rabdomiólisis (en algunos informes sobre la aparición de rabdomiólisis, la claritromicina se administró conjuntamente con otros medicamentos conocidos por asociarse con rabdomiólisis, como estatinas, fibratos, colchicina o alopurinol), miopatía, artralgia.

Trastornos del sistema urinario: insuficiencia renal, nefritis intersticial.

Trastornos generales: malestar, fiebre, astenia, dolor torácico, escalofríos, fatiga.

Análisis de laboratorio: aumento de los niveles de fosfatasa alcalina y lactato deshidrogenasa en plasma, aumento de la razón normalizada internacional (INR), prolongación del tiempo de protrombina, cambio del color de la orina.

Con la administración de claritromicina en forma de polvo liofilizado para preparar solución para infusión, se han notificado las siguientes reacciones adversas: pérdida de conciencia, discinesia, paro cardíaco, fibrilación auricular, extrasístoles, vasodilatación, asma, embolia pulmonar, esofagitis, dermatitis bullosa, celulitis, rigidez músculo-esquelética, aumento de los niveles de creatinina y urea en plasma.

Pacientes con alteración del sistema inmunitario.

En pacientes con SIDA y otros pacientes con alteración del sistema inmunitario que recibieron dosis altas de claritromicina durante períodos más largos de lo recomendado para el tratamiento de infecciones micobacterianas, a menudo fue difícil distinguir entre las reacciones adversas relacionadas con el medicamento y los síntomas de la enfermedad de base o enfermedades concomitantes.

Tinidazol.

Trastornos gastrointestinales: trastornos dispepsia como disminución del apetito, náuseas, ocasionalmente vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia, lengua saburrosa, glossitis, estomatitis.

Trastornos del sistema nervioso y de los órganos sensoriales: vértigo, cefalea, ataxia locomotora, disartria, parestesias, hipoestesia, neuropatía periférica, vertigo, alteraciones sensoriales, sabor metálico en la boca, sofocos.

Trastornos generales: fatiga, aumento de la temperatura corporal.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia transitoria.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: reacciones convulsivas.

Trastornos del sistema urinario: coloración oscura de la orina.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, urticaria, erupción cutánea, prurito (casos aislados), angioedema.

Lansoprazol.

Trastornos del sistema cardiocirculatorio: angina de pecho, arritmia, bradicardia, dolor torácico, alteraciones cerebrovasculares (ictus), hipertensión arterial, hipotensión arterial, migraña, infarto de miocardio, palpitaciones, shock (insuficiencia circulatoria), vasodilatación, síncope, taquicardia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, pancitopenia o agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, neutropenia, purpura trombótica y trombocitopénica.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, raramente: somnolencia, vértigo, vertigo, hemiplejía, temblor, parestesias.

Trastornos psiquiátricos: miedo, depresión, agitación, amnesia, excitación, apatía, alucinaciones, hostilidad, nerviosismo, insomnio, alteraciones del pensamiento, confusión.

Trastornos del sistema respiratorio: asma, bronquitis, tos intensa, faringitis, rinitis, hipo, epistaxis, hemorragia pulmonar, neumonía, inflamación o infección de las vías respiratorias superiores.

Trastornos oculares: dolor ocular, alteraciones visuales, visión borrosa, defectos del campo visual.

Trastornos auditivos: tinnitus, sordera, otitis media.

Trastornos gastrointestinales: estreñimiento; dolor abdominal; diarrea; náuseas; dispepsia; alteraciones del gusto; mal aliento; sequedad bucal/sed; disfagia; espasmo cardíaco; eructos; vómitos; estenosis esofágica; úlcera esofágica; esofagitis; cambio de color de las heces; meteorismo; pólipos gástricos; gastroenteritis; colitis; hemorragias gastrointestinales, incluyendo rectales; vómitos con sangre (hematemesis); aumento o disminución del apetito; anorexia; hipersalivación; melena; estomatitis; glossitis; pancreatitis; tenesmo.

Trastornos hepatobiliares: ictericia, hepatitis, litiasis biliar.

Trastornos del sistema endocrino: diabetes mellitus, bocio, hiperglucemia/hipoglucemia, hipotiroidismo.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes: erupción cutánea; raras: prurito, urticaria, purpura, angioedema, petequias o pérdida del cabello, hiperhidrosis, acné, fotosensibilidad; muy raras: reacciones generalizadas graves como necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: dolor articular, muscular o óseo, artritis/artroalgia, mialgia.

Trastornos del sistema urinario: nefritis intersticial, que puede conducir a insuficiencia renal, glucosuria, hematuria, albuminuria, cálculos renales, retención urinaria.

Trastornos del sistema reproductivo: trastornos urinogenitales, impotencia, disminución de la libido, aumento de las glándulas mamarias o ginecomastia, dolor en las glándulas mamarias, alteraciones menstruales.

Trastornos generales: reacciones anafilactoides/anafilácticas, shock anafiláctico, distensión abdominal, reacciones alérgicas, astenia, candidiasis, carcinoma, dolor de espalda, rigidez de cuello, dolor torácico (no siempre específico), dolor pélvico, rubor facial, trastornos del habla, edemas, escalofríos, disnea, fiebre, síndrome tipo gripal, infecciones (no específicas), debilidad.

Análisis de laboratorio: aumento de los niveles de AST, ALT, fosfatasa alcalina, creatinina, globulinas, gamma-glutamil transferasa, aumento/disminución del recuento de leucocitos, alteración de la relación A/G, cambios en el número de eritrocitos, bilirrubinemia, eosinofilia, hiperlipidemia, aumento/disminución de electrolitos, aumento/disminución del colesterol, disminución de hemoglobina, aumento del potasio, urea, sales en orina, aumento de glucocorticoides, aumento de lipoproteínas de baja densidad, aumento/disminución de plaquetas, aumento de gastrina, prueba positiva para sangre oculta, albuminuria, glucosuria, hematuria.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Duración del producto. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, seco y protegido de la luz, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase.

Conjunto combinado para uso oral n.º 42: 2 comprimidos de color amarillo, forma redonda (tinidazol) + 2 comprimidos de color amarillo, forma alargada (claritromicina) + 2 cápsulas (lansoprazol) – en tira; 7 tiras por caja de cartón con etiquetado en ucraniano.

Conjunto combinado para uso oral n.º 42: 2 comprimidos de color amarillo, forma redonda (tinidazol) + 2 comprimidos de color amarillo, forma alargada (claritromicina) + 2 cápsulas (lansoprazol) – en blíster; 7 blísteres por caja de cartón con etiquetado en ucraniano.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Evertogen Life Sciences Limited / Evertogen Life Sciences Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India /
Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.