Clatynol®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CLATINOL® (CLATINOL®)

Composizione:

principi attivi: clarithromycinum, tinidazolum, lansoprazolum;

1 compressa contiene claritromicina 250 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone (K30), magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, croscarmellosa sodica, sodio starch glycolate (tipo A), ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 6000, talco, giallo chinolina (E 104), alcool isopropilico, diclorometano;

1 compressa contiene tinidazolo 500 mg;

eccipienti: amido di mais, povidone (K30), metilparabene (E 218), propilparabene (E 216), magnesio stearato, talco, sodio starch glycolate (tipo A), cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, rivestimento filmogeno OpaDye White 58920: polietilenglicole 6000, colorante tartazina (E 102), talco;

1 capsula contiene granuli di lansoprazolo corrispondenti a 30 mg di lansoprazolo;

eccipienti: saccarosio, copolimero di metacrilato, amido, ipromellosa, fosfato monosodico diidrato, biossido di titanio, polietilenglicole, talco, laurilsolfato sodico, polisorbato 80, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite; capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche.

compresse di tinidazolo: compresse rivestite, biconvesse, di forma rotonda, di colore giallo;

compresse di claritromicina: compresse di colore giallo, di forma ovale, biconvesse, rivestite, con un solco su un lato;

capsule di lansoprazolo: capsule rigide in gelatina, corpo di colore arancione, cappuccio di colore bianco, con impresso il simbolo «S» sul cappuccio e sul corpo, contenenti granuli di colore bianco.

Categoria farmacoterapeutica. Combinazioni per l'eradicazione di H. pylori. Lansoprazolo, claritromicina e tinidazolo. Codice ATC A02BD09.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il claritromicina è un antibiotico appartenente alla classe dei macrolidi, dotato di attività antibatterica nei confronti di numerosi microrganismi aerobi e anaerobi, gram-positivi e gram-negativi, inclusi H. pylori. Il claritromicina esercita il suo effetto antibatterico inibendo la sintesi proteica, legandosi alla subunità 50S della membrana ribosomiale della cellula microbica. La concentrazione minima inibente (MIC90) del claritromicina e del suo metabolita attivo, la 14-idrossiclaritromicina, nei confronti di H. pylori è di 0,06 µg/ml.

Il lansoprazolo blocca la fase finale della produzione dell'acido cloridrico. Nei canalicoli delle cellule parietali dello stomaco si trasforma in una forma attiva – il sulfenammide – che interagisce in modo irreversibile con i gruppi SH della H+-K+-ATPasi (pompa protonica). Riduce la secrezione basale e stimolata (da cibo, pentagastrina, insulina) nonché il volume del secreto. Il recupero dell'attività della H+-K+-ATPasi avviene con un'emivita di 30-48 ore. Il valore medio giornaliero del pH del succo gastrico aumenta fino a 2,9 (la percentuale di tempo con pH superiore a 3 è del 47,6%). Dopo l'interruzione dell'assunzione, il livello di acidità rimane inferiore al 50% del valore basale per 39 ore, senza rimbalzo della secrezione. In pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison l'effetto è più prolungato. Inibisce la produzione di pepsina (aumenta il livello di pepsinogeno nel siero). Esercita un'azione gastroprotettiva: aumenta l'ossigenazione della mucosa e la secrezione di bicarbonati. Inibisce la crescita di H. pylori (la concentrazione minima inibente è compresa tra 0,78 e 6,25 mg/l), favorendo la formazione nella mucosa di immunoglobuline A specifiche. Riduce il flusso ematico nell'antro gastrico, nel piloro e nella porzione bulbare del duodeno in media del 17%, inibendo la funzione motoria ed evacuativa dello stomaco. L'inibizione della secrezione è accompagnata da un aumento del numero di nitrobatteri e dalla concentrazione di nitrati nel secreto gastrico. Aumenta la concentrazione di gastrina nel siero del 50-100%. Garantisce una più rapida guarigione e un rapido sollievo dei sintomi nell'ulcera duodenale. È efficace nel trattamento dell'ulcera gastrica e duodenale resistente ai bloccanti H2. L'uso concomitante di claritromicina e lansoprazolo potenzia i parametri farmacocinetici di entrambi i farmaci. La frequenza di eradicazione di H. pylori aumenta significativamente con l'aggiunta di tinidazolo, appartenente al gruppo dei nitroimidazoli con attività antimicrobica nei confronti di batteri anaerobi e protozoi, nonché di H. pylori. Grazie all'elevata lipofilicità, il tinidazolo penetra facilmente all'interno dei microrganismi anaerobi, dove viene ridotto dalla nitroreductasi, causando la rottura della struttura elicoidale del DNA.

In tal modo, il lansoprazolo in associazione con terapia antibiotica assicura un rapido sollievo dei sintomi e la guarigione dell'ulcera. Il claritromicina e il lansoprazolo non hanno mostrato proprietà mutagene in diversi test.

Farmacocinetica.

Il claritromicina, assunto per via orale, viene rapidamente e sufficientemente assorbito. Il cibo rallenta l'assorbimento senza influire in modo significativo sulla biodisponibilità. Dopo una singola somministrazione si osservano due picchi di concentrazione sierica. Il secondo picco è dovuto alla capacità di accumularsi nella cistifellea con successivo rilascio graduale o rapido. Nel plasma si lega alle proteine sieriche (oltre il 90%). Circa il 20% della dose assunta viene immediatamente ossidato nel fegato, formando il principale metabolita attivo, la 14-idrossiclaritromicina. La biotrasformazione è catalizzata dagli enzimi del complesso citocromo P450. Penetra bene nei liquidi e nei tessuti corporei, raggiungendo concentrazioni fino a 10 volte superiori a quelle plasmatiche. L'emivita dopo una dose di 500 mg è di 7-9 ore. Viene escreto nelle urine fino al 30% in forma invariata, il resto come metaboliti.

Il lansoprazolo viene rapidamente assorbito, con una biodisponibilità assoluta di circa il 40%. Il cibo non influenza l'assorbimento del lansoprazolo. Subisce un ampio metabolismo epatico. L'emivita plasmatica del farmaco è di 0,5-1 ora. Circa l'80% del lansoprazolo viene escreto dai reni. Dopo somministrazione orale, l'effetto antisecretoio inizia già dopo 1 ora. La durata dell'inibizione della secrezione acida gastrica è di circa 24 ore. Dopo somministrazione ripetuta alla dose di 20 mg/die, l'acidità gastrica giornaliera diminuisce del 97%.

È stato dimostrato che l'assunzione concomitante di lansoprazolo e claritromicina influisce favorevolmente sulle proprietà farmacocinetiche di quest'ultimo. La concentrazione massima media (Cmax) era del 10% più alta, la Cmin media del 27% più alta e l'area sotto la curva (AUC) media del 15% maggiore rispetto all'assunzione di claritromicina da sola. Anche la concentrazione di claritromicina nei tessuti gastrici e nel muco aumentava con la somministrazione concomitante di lansoprazolo.

Il tinidazolo, assunto per via orale, viene rapidamente assorbito, con un tasso di assorbimento di circa il 90%. Si accumula nel sangue, raggiungendo la Cmax entro 2 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 10%. Penetra facilmente in diversi tessuti e liquidi corporei, attraversando la barriera ematoencefalica. Subisce biotrasformazione; i principali metaboliti sono sostanze idrossilate farmacologicamente attive (che inibiscono la crescita di microrganismi anaerobi e possono potenziare l'effetto del tinidazolo). Viene eliminato lentamente (inclusi i metaboliti) attraverso i reni (con intensa riassorbimento nei tubuli renali). L'emivita negli adulti è di 10-14 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ulcera gastrica e duodenale, gastrite cronica, associate ad H. pylori.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla lansoprazolo, alla claritromicina o ad altri antibiotici macrolidi, alla tinidazolo o ad altri derivati del 5-nitroimidazolo. Associazione con i seguenti medicinali: atazanavir, astemizolo, cisapride, pimozide, terfenadina (poiché ciò può portare all’allungamento dell’intervallo QT e allo sviluppo di aritmie cardiache, comprese tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes)); alcaloidi dell’ergot, ad esempio ergotamina, diidroergotamina (poiché ciò può portare a ergotossicità), inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi (statine) metabolizzati principalmente dal CYP3A4, come lovastatina o simvastatina (a causa del rischio aumentato di miopatia, compresa rabdomiolisi). Alterazioni patologiche del sangue. Lesioni organiche del sistema nervoso. Associazione contemporanea di claritromicina (e altri potenti inibitori del CYP3A4) con colchicina. Associazione contemporanea di claritromicina con ticagrelor, ivabradina o ranolazina. Associazione contemporanea di claritromicina e midazolam orale. Associazione contemporanea di claritromicina e lomitapide. Allungamento dell’intervallo QT o aritmie ventricolari anamnestici, inclusa tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes). Insufficienza epatica grave e insufficienza renale concomitante. Squilibrio elettrolitico: ipokaliemia o ipomagnesiemia (a causa del rischio di allungamento dell’intervallo QT).

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

L’uso dei seguenti medicinali è controindicato a causa del rischio di effetti avversi gravi.

Cisapride, pimozide, astemizolo, terfenadina. L’aumento dei livelli di cisapride nel siero è stato osservato quando somministrato contemporaneamente alla claritromicina, il che può causare allungamento dell’intervallo QT e comparsa di aritmie, compresa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsade de pointes. Effetti simili sono stati osservati anche con l’associazione di pimozide e claritromicina. Si è riportata la capacità dei macrolidi di alterare il metabolismo della terfenadina, portando ad un aumento dei livelli sierici di terfenadina, talvolta associato ad aritmie cardiache, come allungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsade de pointes. Durante l’associazione di terfenadina e claritromicina è stato osservato un aumento di 2-3 volte del livello del metabolita acido della terfenadina e un allungamento dell’intervallo QT, senza effetti clinicamente evidenti. Effetti simili sono stati osservati anche con l’associazione di astemizolo e altri macrolidi.

Alcaloidi dell’ergot. Le segnalazioni post-marketing indicano che l’associazione di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a segni di ergotismo acuto, caratterizzato da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale.

Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi (statine). L’associazione di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata, poiché queste statine sono metabolizzate principalmente dal CYP3A4 e l’associazione con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, aumentando così il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi. È stato riportato lo sviluppo di rabdomiolisi in pazienti trattati con claritromicina e queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere interrotta durante il corso del trattamento.

La claritromicina deve essere somministrata con cautela contemporaneamente ad altre statine. In situazioni in cui l’associazione di claritromicina con statine non può essere evitata, si raccomanda di somministrare la dose minima autorizzata di statina. È possibile l’uso di una statina non dipendente dal metabolismo CYP3A (ad esempio fluvastatina). È necessario monitorare i pazienti per segni e sintomi di miopatia.

Lomitapide. L’associazione di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa della possibile marcata elevazione delle transaminasi (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’uso di claritromicina è anche controindicato con alcaloidi dell’ergot, midazolam orale, inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina e ranolazina (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della claritromicina.

Interazioni legate al CYP3A. I medicinali che sono induttori del CYP3A (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, estratti di erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Ciò può portare a livelli subterapeutici di claritromicina e riduzione della sua efficacia. Inoltre, può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A, che possono essere aumentati a causa dell’inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedi anche il foglio illustrativo del corrispondente induttore del CYP3A4). L’associazione di rifabutina e claritromicina ha portato ad un aumento dei livelli di rifabutina e una riduzione dei livelli di claritromicina nel siero, con aumento del rischio di uveite.

L’effetto dei seguenti medicinali sulla concentrazione plasmatica di claritromicina è noto o sospettato, pertanto potrebbe essere necessaria una modifica della dose o un’alternativa terapeutica.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina, rifapentina. Potenti induttori degli enzimi del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo della claritromicina, riducendone la concentrazione plasmatica, ma aumentando la concentrazione del 14-OH-claritromicina – un metabolita microbiologicamente attivo. Poiché l’attività microbiologica di claritromicina e 14-OH-claritromicina varia nei confronti di diversi batteri, l’effetto terapeutico atteso potrebbe non essere raggiunto con l’associazione di claritromicina e induttori degli enzimi del citocromo P450.

Etravirina. L’azione della claritromicina è stata ridotta dall’etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo 14-OH-claritromicina sono aumentate. Poiché il 14-OH-claritromicina ha un’attività ridotta contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno potrebbe essere alterata. Pertanto, per il trattamento del MAC, si dovrebbe considerare l’uso di medicinali alternativi alla claritromicina.

Fluconazolo. L’associazione di fluconazolo 200 mg al giorno con claritromicina 500 mg due volte al giorno ha portato ad un aumento medio del 33% della Cmin di equilibrio della claritromicina e del 18% dell’AUC. Le concentrazioni di equilibrio del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono significativamente cambiate con l’associazione con fluconazolo. Non è necessaria alcuna modifica della dose di claritromicina.

Ritonavir. Uno studio farmacocinetico ha mostrato che l’associazione di ritonavir 200 mg ogni 8 ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha portato ad un marcato inibizione del metabolismo della claritromicina. La Cmax della claritromicina è aumentata del 31%, la Cmin del 182% e l’AUC del 77%. È stato osservato un completo inibizione della formazione del 14-OH-claritromicina. A causa dell’ampio indice terapeutico, non è necessaria una riduzione della dose di claritromicina nei pazienti con funzione renale normale. Nei pazienti con insufficienza renale è necessaria una correzione della dose: con CLCR 30-60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% fino a un massimo di 1 compressa a rilascio prolungato al giorno; con CLCR < 30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. In questo caso, questa forma farmaceutica non deve essere utilizzata poiché non consente una riduzione adeguata della dose. Le dosi di claritromicina superiori a 1 g/giorno non devono essere utilizzate con ritonavir.

Le stesse correzioni di dose devono essere effettuate per i pazienti con compromissione della funzione renale quando si utilizza ritonavir come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi atazanavir e saquinavir.

Effetto della claritromicina sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Farmaci antiaritmici. Sono state riportate segnalazioni post-marketing di tachicardia ventricolare torsione di punta sviluppatasi con l’associazione di claritromicina con chinidina o disopiramide. Si raccomanda il monitoraggio ECG per rilevare tempestivamente l’allungamento dell’intervallo QT. Durante la terapia con claritromicina è necessario monitorare le concentrazioni di questi farmaci nel siero. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di ipoglicemia con l’associazione di claritromicina e disopiramide, pertanto è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue quando questi farmaci sono somministrati insieme.

Idrossiclorochina e clorochina: la claritromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che ricevono questi farmaci, noti per allungare l’intervallo QT, poiché esiste un rischio di aritmia cardiaca e complicanze cardiovascolari gravi.

Farmaci ipoglicemizzanti orali / insulina. Quando somministrati insieme a certi farmaci ipoglicemizzanti, come nateglinide e repaglinide, la claritromicina può inibire l’enzima CYP3A, causando ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio del livello di glucosio.

Interazioni legate al CYP3A. L’associazione di claritromicina, noto inibitore dell’enzima CYP3A, con un farmaco principalmente metabolizzato dal CYP3A, può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di quest’ultimo, potenziando o prolungando il suo effetto terapeutico e il rischio di reazioni avverse. Si deve prestare cautela nell’uso di claritromicina in pazienti che ricevono terapia con farmaci substrati del CYP3A, specialmente se il substrato del CYP3A ha un indice terapeutico ristretto (ad esempio carbamazepina) e/o è metabolizzato in gran parte da questo enzima. Potrebbe essere necessaria una modifica della dose e, se possibile, un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche del farmaco metabolizzato dal CYP3A nei pazienti che assumono contemporaneamente claritromicina.

È noto (o sospettato) che i seguenti medicinali o gruppi di medicinali siano metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi dell’ergot, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, rivaroxaban, apixaban), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma questa lista non è esaustiva. Un meccanismo di interazione simile è stato osservato con fenitoina, teofillina e valproato, che sono metabolizzati da un altro isoenzima del sistema del citocromo P450.

Anticoagulanti orali diretti. Gli anticoagulanti orali diretti dabigatran ed edoxaban sono substrati del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (Pgp). Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati dal CYP3A4 e sono anche substrati del Pgp. L’uso di anticoagulanti orali diretti, come dabigatran, rivaroxaban e apixaban, insieme alla claritromicina richiede cautela, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Omeprazolo. L’associazione di claritromicina (500 mg ogni 8 ore) con omeprazolo (40 mg al giorno) in volontari sani adulti ha portato ad un aumento delle concentrazioni di equilibrio di omeprazolo (Cmax, AUC0-24, t1/2 aumentati rispettivamente del 30%, 89% e 34%). Quando omeprazolo è stato somministrato da solo, il valore medio del pH del succo gastrico misurato nell’arco di 24 ore era 5,2; con l’associazione di omeprazolo e claritromicina era 5,7.

Sildenafil, tadalafil e vardenafil. L’associazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil, che sono almeno parzialmente metabolizzati dal CYP3A, probabilmente porterà ad un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi, che potrebbe richiedere una riduzione della dose dell’inibitore della fosfodiesterasi.

Teofillina, carbamazepina. I risultati degli studi clinici hanno mostrato un aumento lieve ma statisticamente significativo (p≤0,05) della concentrazione plasmatica di teofillina o carbamazepina quando somministrati contemporaneamente con claritromicina.

Tolterodina. La tolterodina è principalmente metabolizzata dall’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, nella popolazione di pazienti senza CYP2D6, il metabolismo avviene tramite CYP3A. In questa popolazione, l’inibizione del CYP3A porta ad un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di tolterodina. Per questi pazienti, una riduzione della dose di tolterodina potrebbe essere necessaria quando somministrata con inibitori del CYP3A, come la claritromicina.

Triazolobenzodiazepine (ad esempio alprazolam, midazolam, triazolam). Con l’associazione di midazolam e claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa e di 7 volte dopo somministrazione orale. Si deve evitare l’associazione orale di midazolam e claritromicina. Con la somministrazione endovenosa di midazolam e claritromicina, si deve effettuare un attento monitoraggio del paziente per un tempestivo aggiustamento della dose. Si devono adottare le stesse precauzioni con l’uso di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), lo sviluppo di un’interazione clinicamente significativa con claritromicina è improbabile.

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e sviluppo di effetti avversi sul sistema nervoso centrale (come sonnolenza e confusione mentale) con l’associazione di claritromicina e triazolam. Si deve osservare il paziente, considerando il possibile potenziamento degli effetti farmacologici sul sistema nervoso centrale.

Interazioni farmacologiche a doppio senso.

Atazanavir. L’associazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno), entrambi substrati e inibitori del CYP3A, ha portato ad un raddoppio dell’esposizione alla claritromicina e ad una riduzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina, con un aumento dell’AUC di atazanavir del 28%. Poiché la claritromicina ha un ampio indice terapeutico, non è necessario ridurre la dose nei pazienti con funzione renale normale. La dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% nei pazienti con clearance della creatinina di 30-60 ml/min e del 75% nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min, utilizzando la forma farmaceutica appropriata. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere utilizzate con inibitori della proteasi.

Inibitori dei canali del calcio. A causa del rischio di ipotensione arteriosa, si deve usare cautela nell’associazione di claritromicina con inibitori dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (come verapamil, amlodipina, diltiazem). Con l’interazione, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche sia di claritromicina che di inibitori dei canali del calcio. In pazienti trattati con claritromicina e verapamil sono state osservate ipotensione arteriosa, bradiaritmie e acidosi lattica.

Itraconazolo. Claritromicina e itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, pertanto la claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo e viceversa. Quando itraconazolo è somministrato con claritromicina, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare segni o sintomi di effetto farmacologico potenziato o prolungato.

Saquinavir. L’associazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con saquinavir (capsule molli, 1200 mg tre volte al giorno), entrambi substrati e inibitori del CYP3A, ha portato ad un aumento dell’AUC allo stato stazionario di saquinavir del 177% e della Cmax di saquinavir del 187% rispetto al solo saquinavir. Allo stesso tempo, l’AUC e la Cmax di claritromicina sono aumentate di circa il 40% rispetto al solo claritromicina. Non è necessaria alcuna correzione della dose se entrambi i medicinali sono somministrati contemporaneamente per un periodo limitato e nelle dosi/forme farmaceutiche sopra menzionate. I risultati dello studio di interazione farmacologica con capsule molli potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con capsule rigide di saquinavir. I risultati dello studio di interazione farmacologica con solo saquinavir potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con la terapia saquinavir/ritonavir. Se saquinavir è somministrato con ritonavir, si deve considerare l’effetto possibile di ritonavir sulla claritromicina (vedi sopra).

Altri tipi di interazioni.

Aminoglicosidi. Si deve usare cautela nell’associazione di claritromicina con altri agenti ototossici, specialmente con aminoglicosidi.

Colchicina. La colchicina è un substrato del CYP3A e della P-glicoproteina (Pgp). È noto che claritromicina e altri macrolidi possono inibire il CYP3A e il Pgp. Con l’associazione di claritromicina e colchicina, l’inibizione del Pgp e/o del CYP3A da parte della claritromicina può portare ad un aumento dell’esposizione alla colchicina. È necessario monitorare i pazienti per rilevare sintomi clinici di tossicità da colchicina. La dose di colchicina deve essere ridotta quando somministrata con claritromicina in pazienti con funzione renale e epatica normale. L’associazione di claritromicina con colchicina in pazienti con insufficienza renale o epatica è controindicata.

Digossina. La digossina è considerata un substrato della P-glicoproteina (Pgp). È noto che claritromicina può inibire il Pgp. Con l’associazione, l’inibizione del Pgp può portare ad un aumento dell’esposizione alla digossina. Nelle osservazioni post-marketing sono stati riportati aumenti della concentrazione plasmatica di digossina in pazienti trattati con claritromicina e digossina. In alcuni pazienti si sono sviluppati segni di tossicità da digitale, inclusi aritmie potenzialmente letali. Si deve controllare attentamente le concentrazioni plasmatiche di digossina nei pazienti trattati con claritromicina.

Zidovudina. L’associazione di claritromicina e zidovudina in pazienti con HIV può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di equilibrio di zidovudina. La claritromicina può interferire con l’assorbimento orale di zidovudina quando somministrata contemporaneamente; questo può essere evitato in gran parte rispettando un intervallo di 4 ore tra le assunzioni di claritromicina e zidovudina. Non sono state riportate tali interazioni con la sospensione di claritromicina e zidovudina o didanosina in bambini. Tale interazione è improbabile con la somministrazione endovenosa di claritromicina.

Fenitoina e valproato. Sono stati riportati casi spontanei e pubblicati di interazioni tra inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, e farmaci non considerati metabolizzati dal CYP3A (ad esempio fenitoina e valproato). Si raccomanda la determinazione dei livelli di questi farmaci nel plasma quando somministrati contemporaneamente con claritromicina. Sono stati riportati aumenti dei loro livelli plasmatici.

Corticosteroidi. Si deve prestare cautela nell’associazione di claritromicina con corticosteroidi sistemici e inalatori, principalmente metabolizzati dal CYP3A, poiché può aumentare l’esposizione sistemica ai corticosteroidi. In caso di associazione, si deve osservare attentamente il paziente per effetti avversi da corticosteroidi sistemici.

Lansoprazolo.

Atazanavir. Lansoprazolo, come altri inibitori della pompa protonica, riduce la concentrazione di atazanavir (inibitore della proteasi dell’HIV), il cui assorbimento dipende dall’acidità gastrica, pertanto può influenzare l’effetto terapeutico di atazanavir e lo sviluppo di resistenza all’infezione da HIV. L’associazione contemporanea di atazanavir e lansoprazolo è controindicata.

Farmaci metabolizzati dal sistema dei citocromi P450. Lansoprazolo può aumentare nel plasma la concentrazione di farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (warfarin, antipirina, indometacina, ibuprofene, fenitoina, propranololo, prednisolone, diazepam, claritromicina o terfenadina).

Farmaci che inibiscono il CYP2C19 (fluvoxamina). La fluvoxamina provoca un aumento significativo (4 volte) della concentrazione plasmatica di lansoprazolo. Con l’associazione è necessaria una correzione della dose di lansoprazolo.

Farmaci che inducono il CYP2C19 e il CYP3A4 (rifampicina, estratto di erba di San Giovanni). Gli induttori del CYP2C19 e del CYP3A4 possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo. Con l’associazione è necessaria una correzione della dose di lansoprazolo.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH. Lansoprazolo provoca un’inibizione prolungata della secrezione gastrica, pertanto è teoricamente possibile un’influenza di lansoprazolo sulla biodisponibilità di farmaci per i quali il pH è importante per l’assorbimento (itraconazolo, esteri dell’ampicillina).

Amoxicillina. Non sono state osservate manifestazioni cliniche di interazioni tra lansoprazolo e amoxicillina.

Sucralfato e antiacidi possono ridurre la biodisponibilità di lansoprazolo, pertanto lansoprazolo deve essere assunto almeno 1 ora dopo l’assunzione di questi farmaci.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei. Non è stata rilevata un’interazione clinicamente significativa tra lansoprazolo e farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Teofillina. Con l’associazione di lansoprazolo e teofillina (CYP1A2, CYP3A) si osserva un aumento moderato (10%) del clearance della teofillina, ma il significato clinico delle loro interazioni è improbabile. Tuttavia, per mantenere concentrazioni clinicamente efficaci di teofillina, alcuni pazienti potrebbero necessitare di una correzione della dose di teofillina all’inizio o alla sospensione del trattamento con lansoprazolo.

Warfarin. Lansoprazolo non influenza la farmacocinetica del warfarin né il tempo di protrombina. L’aumento dell’INR e del tempo di protrombina può portare a emorragie e persino a esito letale.

Digossina. Con l’associazione di digossina e lansoprazolo si osserva un aumento del livello di digossina nel plasma.

Tacrolimus. Con l’associazione di lansoprazolo e tacrolimus può aumentare la concentrazione plasmatica di tacrolimus, specialmente in pazienti sottoposti a trapianto.

Tinidazolo.

Tinidazolo è compatibile con sulfonamidi e antibiotici (aminoglicosidi, eritromicina, rifampicina, cefalosporine).

Non è raccomandato somministrare contemporaneamente con etionamide.

Fenobarbital accelera l’inattivazione nel fegato.

Tinidazolo potenzia l’effetto dei coagulanti indiretti (per ridurre il rischio di emorragia si raccomanda di ridurre la loro dose del 50%).

Alcol. L’associazione di tinidazolo e alcol può causare una reazione simile alla disulfiram, pertanto si deve evitare tale combinazione.

Anticoagulanti. Farmaci con struttura chimica simile potenziano gli effetti degli anticoagulanti orali. Si deve controllare spesso il tempo di protrombina e, se necessario, correggere la dose dell’anticoagulante.

Caratteristiche particolari di impiego.

L’uso prolungato o ripetuto di antibiotici, incluso il claritromicina, può favorire la crescita eccessiva di batteri e funghi non sensibili. In caso di insorgenza di superinfezioni, si deve interrompere il trattamento con claritromicina e iniziare un’appropriata terapia.

L’uso di qualsiasi terapia antimicrobica, incluso la claritromicina, per il trattamento dell’infezione da H. pylori può portare allo sviluppo di resistenza microbica. In un numero ridotto di pazienti può svilupparsi resistenza degli organismi H. pylori alla claritromicina.

Durante il trattamento con claritromicina sono stati riportati disturbi della funzionalità epatica, inclusi aumento dei livelli degli enzimi epatici, epatite epatocellulare e/o colestasica con o senza ittero. I disturbi della funzionalità epatica possono essere di gravità severa e sono generalmente reversibili. In alcuni casi sono stati riportati insufficienza epatica con esito fatale, principalmente associata a gravi malattie di base e/o terapie farmacologiche concomitanti. È necessario interrompere immediatamente il trattamento con claritromicina in caso di manifestazioni e sintomi di epatite come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

È stato riportato lo sviluppo di diarrea, da lieve a pseudomembranosa colite con esito fatale, causata da Clostridium difficile, durante l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la claritromicina. Si deve sempre considerare la possibilità di diarrea indotta da Clostridium difficile in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l’uso di antibiotici. Inoltre, è necessario effettuare un’accurata anamnesi, poiché sono stati riportati casi di diarrea indotta da Clostridium difficile anche fino a 2 mesi dopo l’uso di agenti antibatterici.

In caso di insorgenza di gravi reazioni acute di ipersensibilità, come anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, DRESS, malattia di Schönlein-Henoch, il trattamento con claritromicina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata un’appropriata terapia.

Sono stati riportati peggioramenti dei sintomi di myasthenia gravis in pazienti che assumevano claritromicina.

Si deve usare cautela nell’uso concomitante di claritromicina con anticoagulanti orali diretti, come dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il tinidazolo provoca l’oscuramento delle urine.

Il medicinale viene eliminato attraverso fegato e reni. Si deve usare cautela nell’uso del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica e con insufficienza renale di grado moderato o grave.

A causa del rischio di allungamento dell’intervallo QT, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca grave, bradicardia (<50 battiti/min) o in associazione con altri medicinali associati all’allungamento dell’intervallo QT (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale deve essere usato con cautela anche in caso di somministrazione concomitante con triazolobenzodiazepine (ad esempio triazolam), midazolam per via endovenosa, agenti ototossici (soprattutto con aminoglicosidi), induttori del citocromo CYP3A4, statine (controindicato l’uso con lovastatina e simvastatina), ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree) e/o insulina, anticoagulanti orali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante il trattamento con il medicinale è vietato assumere bevande alcoliche a causa della possibile insorgenza di una reazione tipo disulfiram (crampi addominali, nausea, vomito).

I medicinali con struttura chimica simile al tinidazolo potenziano l’effetto degli anticoagulanti orali. Si deve frequentemente monitorare il tempo di protrombina e, se necessario, correggere la dose dell’anticoagulante.

Si deve considerare la possibile resistenza crociata tra claritromicina e altri macrolidi, nonché con lincomicina e clindamicina.

Il medicinale è raccomandato per pazienti che non hanno precedentemente assunto farmaci della classe dei nitroimidazoli.

Le capsule di lansoprazolo contengono zucchero, cosa da tenere in considerazione nei pazienti diabetici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Clatynol® è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

La sicurezza d’uso della claritromicina durante la gravidanza o l’allattamento non è stata stabilita. A causa dei risultati degli studi effettuati sugli animali e dell’esperienza nell’uomo, non può essere escluso un effetto dannoso sullo sviluppo dell’embrione e del feto. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l’effetto della claritromicina durante il I e II trimestre di gravidanza hanno evidenziato un aumento del rischio di interruzione della gravidanza rispetto all’assenza di terapia antibiotica o all’uso di altri antibiotici nello stesso periodo. Gli studi epidemiologici disponibili sul rischio di malformazioni congenite con l’uso di macrolidi, inclusa la claritromicina, durante la gravidanza hanno mostrato risultati contrastanti. La claritromicina non deve essere usata durante la gravidanza senza una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio.

La claritromicina penetra nel latte materno in piccole quantità. È stato stabilito che la quantità di claritromicina assunta dal neonato esclusivamente allattato al seno corrisponde approssimativamente all’1,7% della dose materna corretta per il peso corporeo.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’uso del medicinale non influenza la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari potenzialmente pericolosi, né di svolgere attività che richiedono rapidità di reazione e coordinamento. Tuttavia, a causa della possibilità di effetti indesiderati, si deve usare cautela durante il trattamento con Clatynol®.

Modalità e posologia di somministrazione.

La decisione relativa allo schema terapeutico, alle dosi dei farmaci e alla durata del trattamento deve essere presa dal medico. Schema raccomandato e dosaggio: 1 strip o blister contenente 2 capsule di lansoprazolo, 2 compresse di claritromicina e 2 compresse di tinidazolo, calcolato per 1 giorno di trattamento. Al mattino assumere 1 capsula di lansoprazolo e 1 compressa ciascuna di claritromicina e tinidazolo; alla sera ripetere l’assunzione dei farmaci.

Oltre all’assunzione del set giornaliero combinato, è necessario assumere ulteriormente 250 mg di claritromicina 2 volte al giorno, insieme allo schema proposto.

Si raccomanda una terapia di 14 giorni, conforme agli standard attuali.

Popolazione pediatrica.

Non utilizzare nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Claritromicina.

Sintomi: possibili reazioni a carico dell’apparato gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea). In un paziente con anamnesi di psicosi bipolare che aveva assunto 8 grammi di claritromicina, si sono manifestati alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoide, ipokaliemia e ipossiemia.

Trattamento: è necessario il lavaggio gastrico immediato e un trattamento sintomatico. Emodialisi e dialisi non determinano una riduzione significativa dei livelli ematici di claritromicina.

Lansoprazolo.

Sintomi: non descritti (l’assunzione singola di 600 mg non ha provocato manifestazioni cliniche di sovradosaggio).

Trattamento: in caso di sospetto sovradosaggio si raccomanda un trattamento di supporto e sintomatico. L’emodialisi non è efficace.

Tinidazolo.

Casi di sovradosaggio non sono stati descritti.

Non esiste un antidoto specifico. Il tinidazolo viene eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Claritromicina.

Infezioni e infestazioni: candidosi, gastroenterite, infezione, infezione vaginale; colite pseudomembranosa, infiammazione del prepuzio.

Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia, neutropenia, trombocitemia, eosinofilia, agranulocitosi, trombocitopenia.

Patologie del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche e anafilattoidi, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, riduzione dell'appetito, ipoglicemia.

Patologie psichiatriche: insonnia, ansia, nervosismo, stridore, psicosi, confusione mentale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazioni, incubi, mania.

Patologie del sistema nervoso centrale: disgeusia (alterazione della sensibilità gustativa), cefalea, alterazione del gusto; sonnolenza, tremore, convulsioni, ageusia (perdita della sensibilità gustativa), parosmia, anosmia, parestesia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigini, peggioramento dell'udito, acufene, perdita dell'udito.

Patologie cardiache: allungamento dell'intervallo QT, palpitazioni, tachicardia ventricolare, inclusa tachicardia parossistica di tipo torsione di punta (torsades de pointes), emorragia.

Patologie respiratorie: emorragia nasale.

Patologie gastrointestinali: dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, gastrite, proctalgia, meteorismo, stitichezza, secchezza orale, eruttazione, pancreatite acuta, cambiamento del colore della lingua, cambiamento del colore dei denti, nausea, vomito, alterazione delle sensazioni gustative, dolore addominale, diarrea, stomatite, glossite.

Patologie epatobiliari: alterazioni dei test di funzionalità epatica, colestasi, epatite, aumento dei livelli di ALP, AST, GGT, insufficienza epatica, ittero colestatico, ittero epatocellulare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, iperidrosi, prurito, eruzione maculopapulare, necrolisi epidermica tossica, reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne, cellulite, malattia di Schönlein-Henoch, eritrasma, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, reazioni anafilattoidi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: spasmi muscolari, mialgia, rabdomiolisi (in alcuni casi riportati di rabdomiolisi, la claritromicina era stata somministrata in associazione con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (come statine, fibrati, colchicina o allopurinolo)), miopatia, artralgia.

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale, nefrite interstiziale.

Patologie generali: malessere, febbre, astenia, dolore toracico, brividi, affaticamento eccessivo.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli di fosfatasi alcalina e lattato deidrogenasi nel plasma, aumento del rapporto normalizzato internazionale, allungamento del tempo di protrombina, cambiamento del colore delle urine.

Nell'uso di claritromicina sotto forma di polvere liofilizzata per soluzione per infusione, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: perdita di coscienza, discinesia, arresto cardiaco, fibrillazione atriale, extrasistoli, vasodilatazione, asma, embolia polmonare, esofagite, dermatite bollosa, cellulite, rigidità muscoloscheletrica, aumento dei livelli di creatinina e urea nel plasma.

Pazienti con alterazione del sistema immunitario.

Nei pazienti con AIDS e in altri pazienti con alterazione del sistema immunitario, che hanno ricevuto dosi elevate di claritromicina per periodi più lunghi di quanto raccomandato, per il trattamento di infezioni micobatteriche, è stato spesso difficile distinguere gli effetti indesiderati legati al farmaco dai sintomi della malattia di base o concomitante.

Tinidazolo.

Patologie gastrointestinali: disturbi dispeptici come riduzione dell'appetito, nausea, occasionalmente vomito, diarrea, dolore addominale, anoressia, patina sulla lingua, glossite, stomatite.

Patologie del sistema nervoso e degli organi di senso: vertigini, cefalea, atassia locomotoria, disartria, parestesie, ipoestesia, neuropatia periferica, vertigini, alterazioni della sensibilità, sapore metallico in bocca, vampate di calore.

Patologie generali: affaticamento eccessivo, aumento della temperatura corporea.

Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia transitoria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: reazioni convulsive.

Patologie renali e urinarie: colorazione scura delle urine.

Patologie del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, orticaria, eruzioni cutanee, prurito (casi isolati), angioedema.

Lansoprazolo.

Patologie cardiache: angina, aritmia, bradicardia, dolore al cuore, alterazioni cerebrovascolari (ictus), ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, emicrania, infarto del miocardio, palpitazioni, shock (insufficienza circolatoria), vasodilatazione, sincope, tachicardia.

Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, pancitopenia o agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, neutropenia, purpura trombotica e trombocitopenica.

Patologie del sistema nervoso: cefalea, raramente: sonnolenza, vertigini, vertigini, emiplegia, tremore, parestesie.

Patologie psichiatriche: paura, depressione, agitazione, amnesia, eccitazione, apatia, allucinazioni, ostilità, nervosismo, insonnia, alterazioni del pensiero, confusione mentale.

Patologie respiratorie: asma, bronchite, tosse intensa, faringite, rinite, singhiozzo, emorragia nasale, emorragia polmonare, polmonite, infiammazione o infezione delle vie respiratorie superiori.

Patologie dell'occhio: dolore oculare, disturbi visivi, annebbiamento della vista, difetti del campo visivo.

Patologie dell'orecchio: acufene, sordità, otite media.

Patologie gastrointestinali: stitichezza; dolore addominale; diarrea; nausea; dispepsia; disturbi del gusto; cattivo odore orale; secchezza orale/sensazione di sete; disfagia; spasmo cardiale; eruttazione; vomito; stenosi esofagea; ulcera esofagea; esofagite; cambiamento del colore delle feci; meteorismo; polipi gastrici; gastroenterite; colite; emorragie gastrointestinali, inclusa rettale; vomito con sangue (ematemessi); aumento o diminuzione dell'appetito; anoressia; ipersalivazione; melena; stomatite; glossite; pancreatite; tenesmo.

Patologie epatobiliari: ittero, epatite, calcolosi biliare.

Patologie del sistema endocrino: diabete mellito, gozzo, iperglicemia/ipoglicemia, ipotiroidismo.

Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei: frequenti – eruzioni cutanee; raramente – prurito, orticaria, purpura, angioedema, petecchie o perdita dei capelli, iperidrosi, acne, fotosensibilità; molto raramente – reazioni gravi e generalizzate come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson e eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: dolore articolare, muscolare o osseo, artrite/artralgia, mialgia.

Patologie del sistema urinario e genitale: nefrite interstiziale, che può portare a insufficienza renale, glucosuria, ematuria, albuminuria, calcoli renali, ritenzione urinaria.

Patologie del sistema riproduttivo: disturbi urinogenitali, impotenza, riduzione del desiderio sessuale, aumento delle ghiandole mammarie o ginecomastia, dolore alle ghiandole mammarie, alterazioni del ciclo mestruale.

Patologie generali: reazioni anafilattoidi/anafilattiche, shock anafilattico, aumento dell'addome, reazioni allergiche, astenia, candidosi, carcinoma, dolore alla schiena, rigidità del collo, dolore toracico (non sempre specifico), dolore pelvico, iperemia del viso, disturbi del linguaggio, edemi, brividi, dispnea, febbre, sindrome simil-influenzale, infezioni (non specifiche), debolezza.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli di ACT, ALP, fosfatasi alcalina, creatinina, globuline, gamma-glutamiltranspeptidasi, aumento/diminuzione dei livelli di leucociti, alterazione del rapporto A/G, variazioni nel numero di eritrociti, bilirubinemia, eosinofilia, iperlipidemia, aumento/diminuzione degli elettroliti, aumento/diminuzione del colesterolo, diminuzione dell'emoglobina, aumento dei livelli di potassio, urea, sali nelle urine, aumento dei livelli di glucocorticoidi, aumento dei livelli di lipoproteine a bassa densità, aumento/diminuzione delle piastrine, aumento dei livelli di gastrina, test positivo per sangue occulto, albuminuria, glucosuria, ematuria.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezione.

Kit combinato per uso orale n. 42: 2 compresse di colore giallo, forma rotonda (tinidazolo) + 2 compresse di colore giallo, forma allungata (claritromicina) + 2 capsule (lansoprazolo) – in uno strip; 7 strip in una confezione di cartone con etichettatura in lingua ucraina.

Kit combinato per uso orale n. 42: 2 compresse di colore giallo, forma rotonda (tinidazolo) + 2 compresse di colore giallo, forma allungata (claritromicina) + 2 capsule (lansoprazolo) – in un blister; 7 blister in una confezione di cartone con etichettatura in lingua ucraina.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Evertogen Life Sciences Limited / Evertogen Life Sciences Limited.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India / Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.