INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego KLARYTROMYCYNĄ (CLARITHROMYCIN)

Skład:

substancja czynna: clarithromycin;

1 tabletka zawiera klarytromycyny, przeliczonej na substancję o stężeniu 100% – 250 mg lub 500 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; skrobioglikolan sodu (typ A); laurylosiarczan sodu; hydroksypropyloceluloza; stearyna wapniowa; mieszanina do powlekania „Opadry II Yellow” (zawiera: triacetyna; hydroksypropyloceluloza; laktoza jednowodna; dwutlenek tytanu (E 171); polietylenoglikol; tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, żółte, o powierzchni dwuwypukłej, z rowkiem z jednej strony tabletu i oznaczeniem „KMP” z drugiej strony. W przekroju poprzecznym widoczne jądro białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwdrobnoustrojowe do stosowania systemowego. Makrolidy. Kod ATC J01F A09.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Klarytromycyna – półsyntetyczny antybiotyk z grupy makrolidów. Działanie przeciwbakteryjne klarytromycyny wynika z jej wiązania się z podjednostką 50S rybosomów wrażliwych bakterii oraz hamowania biosyntezy białka. Lek wykazuje wysoką skuteczność in vitro wobec szerokiego zakresu mikroorganizmów beztlenowych i tlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym szczepów szpitalnych. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klarytromycyny są zazwyczaj dwa razy niższe niż MIC erytromycyny.

Klarytromycyna wykazuje wysoką skuteczność in vitro wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Działa bakteriobójczo wobec H. pylori. Aktywność klarytromycyny w obojętnym pH jest wyższa niż w pH kwasowym. Dane in vitro i in vivo wskazują na wysoką skuteczność klarytromycyny wobec klinicznie istotnych szczepów mikobakterii. Badania in vitro wykazały, że szczepy Enterobacteriaceae i Pseudomonas, podobnie jak inne bakterie Gram-ujemne nieprodukujące laktozy, są niewrażliwe na klarytromycynę.

Mikrobiologia.

Klarytromycyna jest aktywna in vitro oraz w praktyce klinicznej wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów:

Mikroorganizmy tlenowe Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Inne mikroorganizmy: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mikobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), obejmujący Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare.

Beta-laktamazy produkowane przez mikroorganizmy nie wpływają na skuteczność klarytromycyny.

Większość szczepów Staphylococcus aureus opornych na metycylinę i oksacylinę jest niewrażliwa na klarytromycynę.

Helicobacter: H. pylori.

Klarytromycyna jest aktywna in vitro wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów, jednak skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo jej stosowania nie zostały potwierdzone:

Mikroorganizmy tlenowe Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococci (grupy C, F, G), Streptococci grupy Viridans.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Mikroorganizmy beztlenowe Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Mikroorganizmy beztlenowe Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus.

Spirochety: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampylobakterie: Campylobacter jejuni.

Klarytromycyna wykazuje działanie bakteriobójcze wobec kilku szczepów bakterii: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori oraz Campylobacter spp.

Głównym metabolitem klarytromycyny w organizmie człowieka jest mikrobiologicznie aktywny 14‑hydroksyklarytromycyna (14-OH-klarytromycyna). Dla większości mikroorganizmów aktywność mikrobiologiczna metabolitu jest równa lub o 1–2 rzędy niższa niż substancji macierzystej, z wyjątkiem H. influenzae, wobec którego aktywność metabolitu jest dwa razy wyższa. W warunkach in vitro i in vivo substancja macierzysta i jej główny metabolit wykazują addytywny lub synergiczny efekt wobec H. influenzae, w zależności od szczepu mikroorganizmu.

Testy wrażliwości

Ilościowe metody wymagające pomiaru średnicy stref zahamowania wzrostu zapewniają dokładniejszą ocenę wrażliwości bakterii na leki przeciwbakteryjne. W jednej z zalecanych procedur testowania wrażliwości stosuje się dyski nasączone 15 μg klarytromycyny (test dyfuzyjny Kirby’ego-Bauera); przy interpretacji wyników średnicę strefy zahamowania wzrostu wokół dysku porównuje się ze stężeniami MIC klarytromycyny. Wartości MIC określa się metodą rozcieńczeń w bulionie lub w agarze.

Wynik „wrażliwy” w raporcie laboratoryjnym wskazuje, że najprawdopodobniej infekcja wywołana przez dany mikroorganizm odpowie na terapię. Wynik „oporny” oznacza, że mikroorganizm najprawdopodobniej nie odpowie na terapię. Wynik „wrażliwość pośrednia” oznacza, że efekt terapeutyczny danego leku może być niepewny lub że mikroorganizm będzie wrażliwy jedynie przy zastosowaniu wyższych dawek (wrażliwość pośrednią określa się również jako umiarkowaną wrażliwość).

Należy uwzględniać dane specyficzne dla danego kraju lub regionu dotyczące granic zakresów wrażliwości, oporności i wrażliwości pośredniej.

Farmakokinetyka.

Klarytromycyna jest szybko i dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego po doustnym podaniu leku w postaci tabletek. Mikrobiologicznie aktywny metabolit – 14-hydroksyklarytromycyna – powstaje w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia. Klarytromycynę można stosować niezależnie od posiłku, ponieważ jedzenie nie wpływa na biodostępność tabletek klarytromycyny. Jedzenie nieznacznie opóźnia początek wchłaniania klarytromycyny i powstawanie metabolitu 14-hydroksy. Farmakokinetyka klarytromycyny jest nieliniowa, jednak stężenie równowagowe osiągane jest w ciągu 2 dni leczenia. Po podaniu dawki 250 mg 2 razy dziennie około 15–20 % niezmienionej substancji wydala się z moczem. Przy dawce 500 mg 2 razy dziennie wydalanie leku z moczem jest intensywniejsze (około 36 %). 14-hydroksyklarytromycyna jest głównym metabolitem wydalanym z moczem w ilości 10–15 % podanej dawki. Większa część resztkowej dawki wydala się kałem, głównie z żółcią. 5–10 % pierwotnej substancji znajduje się w kale.

Po podaniu 500 mg klarytromycyny 3 razy dziennie stężenia klarytromycyny w osoczu są wyższe niż przy dawce 500 mg 2 razy dziennie.

Stężenie klarytromycyny w tkankach jest kilkakrotnie wyższe niż stężenie we krwi. Zwiększono stężenia wykazano zarówno w tkance migdałków, jak i w tkance płucnej. Klarytromycyna w dawkach terapeutycznych wiąże się z białkami osocza krwi w 80 %.

Klarytromycyna przenika do błony śluzowej żołądka. Stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej i tkance żołądka jest wyższe po jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i omeprazolu niż przy monoterapii klarytromycyną.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na klarytromycynę:

Infekcje górnych dróg oddechowych, tj. gardła i nosogardła (zapalenie migdałków, zapalenie gardła), oraz infekcje zatok przynosowych.
Infekcje dolnych dróg oddechowych (zapalenie oskrzeli, ostre zapalenie płuc typu gruźliczego oraz pierwotne zapalenie płuc atypowe) (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne” i „Szczególne wskazania dotyczące testów wrażliwości”).
Infekcje skóry i tkanek miękkich (impetigo, zapalenie mieszków włosych, eryzypela, furunkulopatia, zakażone rany) (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne” i „Szczególne wskazania dotyczące testów wrażliwości”).
Osteomyelitis i przewlekłe infekcje jamy ustnej.
Rozsiane lub lokalizowane infekcje mikobakteriami, wywołane przez Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare. Zakażenia lokalizowane wywołane przez Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii.
Eradykacja H. pylori u pacjentów z wrzodem dwunastnicy przy jednoczesnym hamowaniu wydzielania kwasu solnego (aktywność klarytromycyny wobec H. pylori jest wyższa przy obojętnym pH niż przy kwasowym pH).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na antybiotyki makrolidowe lub inne składniki leku.

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i któregokolwiek z poniższych leków: astemizol, cyzapryda, pimozyd, terfenadyna (ponieważ może to prowadzić do wydłużenia się odcinka QT i rozwoju arytmii serca, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes), alkaloidy sporyszu, np. ergotamina, dihydroergotamina (ponieważ może to prowadzić do toksyczności ergotynowej), inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny), które w znacznym stopniu metabolizują się przez CYP3A4 (lowastatyna lub simwastatyna), ze względu na zwiększony ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne wskazania”).

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnej midazolam (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wrodzone lub nabyte wydłużenie odcinka QT lub arytmie komorowe w wywiadzie, w tym torsades de pointes (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne wskazania”).

Klarytromycyna nie powinna być stosowana u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemia lub hipomagnezemia), ponieważ zwiększa to ryzyko wydłużenia odcinka QT.

Ciężka niewydolność wątroby w połączeniu z niewydolnością nerek.

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i innych silnych inhibitorów CYP3A4 z kolkichiną (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne wskazania”).

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z tikagrelorem, ivabradyną lub ranolazyną.

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Klarytromycyna nie oddziałuje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Stosowanie poniższych leków jest surowo przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich skutków interakcji.

Cyzapryda, pimozyd, astemizol, terfenadyna

Zauważono zwiększenie stężenia cyzaprydy w osoczu u pacjentów jednocześnie przyjmujących klarytromycynę i cyzaprydę. Może to prowadzić do wydłużenia odcinka QT i wystąpienia arytmii, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes. Podobne efekty obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Opisywano zdolność makrolidów do zmiany metabolizmu terfenadyny, prowadzącą do zwiększenia stężenia terfenadyny w osoczu, co czasem wiązało się z arytmiami, takimi jak wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa, migotanie komór i torsades de pointes (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W badaniu przeprowadzonym u 14 ochotników przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i terfenadyny zaobserwowano 2-3-krotne zwiększenie stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny oraz wydłużenie odcinka QT, bez widocznych klinicznie skutków. Podobne efekty obserwowano również przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Alkaloidy sporyszu

Doniesienia po wprowadzeniu na rynek wskazują, że jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy wiązało się z wystąpieniem objawów ostrego ergotyzmu, charakteryzującego się wazospazmem i niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Doustny midazolam

Przy stosowaniu midazolamu z tabletkami klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę) pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) midazolamu zwiększało się 7-krotnie po doustnym podaniu midazolamu. Jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub simwastatyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), ponieważ te statyny w znacznym stopniu metabolizują się przez CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Zarejestrowano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i te statyny. Jeśli leczenie klarytromycyną jest konieczne, terapię lowastatyną lub simwastatyną należy przerwać na czas leczenia.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z innymi statynami. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się podawanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest stosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny). Konieczna jest kontrola pacjentów pod kątem objawów i oznak miopatii.

Stosowanie klarytromycyny jest również przeciwwskazane z ivabradyną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Hydroksychlorochina i chlorochina

Klarytromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odcinek QT, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia arytmii serca i ciężkich działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Wpływ innych leków na klarytromycynę

Leki będące induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty z zielonego migdała) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to prowadzić do subterapeutycznych stężeń klarytromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może być konieczna kontrola stężeń induktora CYP3A w osoczu, które mogą wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz również instrukcja do stosowania odpowiedniego induktora CYP3A4). Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klarytromycyny prowadziło do zwiększenia stężenia ryfabutyny i obniżenia stężenia klarytromycyny w osoczu, z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zapalenia tunic.

Poniżej wymieniono leki, których wpływ na stężenie klarytromycyny we krwi jest znany lub przypuszczalny, dlatego może być konieczna zmiana dawki klarytromycyny lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Efawirenz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory enzymów cytochromu P450, takie jak efawirenz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny, zmniejszając jej stężenie w osoczu, ale zwiększając stężenie 14-OH-klarytromycyny – mikrobiologicznie aktywnego metabolitu. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny różni się wobec różnych bakterii, oczekiwany efekt terapeutyczny może nie być osiągnięty przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i induktorów enzymów cytochromu P450.

Etrawiryna

Działanie klarytromycyny było osłabiane przez etrawirynę, jednak stężenia aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny wzrastały. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna ma zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność wobec tego patogenu może ulec zmianie. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych wobec klarytromycyny.

Flukenazol

Jednoczesne stosowanie flukenazolu 200 mg na dobę i klarytromycyny 500 mg 2 razy na dobę u 21 zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia stężenia równowagowego Cmin klarytromycyny o 33% i AUC – o 18%. Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny nie ulegały istotnie zmianie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu. Nie jest konieczna zmiana dawki klarytromycyny.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru 200 mg co 8 godzin i klarytromycyny 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego hamowania metabolizmu klarytromycyny. Cmax klarytromycyny wzrastało o 31%, Cmin – o 182% i AUC – o 77% przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Obserwowano całkowite hamowanie powstawania 14-OH-klarytromycyny. Ze względu na szeroki zakres terapeutyczny nie jest konieczne zmniejszanie dawki klarytromycyny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest korekta dawki: u pacjentów z CLCR 30–60 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z CLCR < 30 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%. Dawek klarytromycyny przekraczających 1 g/dobę nie należy stosować razem z rytonawirem.

Taką samą korektę dawki należy stosować u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek przy stosowaniu rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawirem i sakuinawirem (patrz poniżej „Interakcje dwukierunkowe”).

Wpływ klarytromycyny na inne leki

Leki przeciwarytmiczne

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu na rynek o wystąpieniu torsades de pointes przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z chinidyną lub dysopyramidem. Zaleca się monitorowanie EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia odcinka QT podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z tymi lekami. Podczas leczenia klarytromycyną należy monitorować stężenia tych leków w osoczu.

Podczas postmarketingowego stosowania zgłaszano hipoglikemię przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i dysopyramidu, dlatego konieczna jest kontrola poziomu glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Oralne leki hipoglikemiczne/insulina

Przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi lekami hipoglikemicznymi, takimi jak naglitynid i repaglinid, klarytromycyna może hamować enzym CYP3A, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu glukozy.

Interakcje związane z CYP3A

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny, znanego jako inhibitor enzymu CYP3A, z lekiem, który głównie metabolizuje się przez CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężenia tego ostatniego w osoczu, co z kolei może nasilić lub przedłużyć jego działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu klarytromycyny u pacjentów otrzymujących leki będące substratami CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3A ma wąski zakres terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jest intensywnie metabolizowany przez ten enzym. Może być konieczna zmiana dawki i, jeśli to możliwe, dokładne monitorowanie stężeń leku w osoczu, który głównie metabolizuje się przez CYP3A, u pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę.

Wiadomo (lub przypuszcza się), że następujące leki lub grupy leków metabolizują się przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cyklostazol, cyzapryda, cyklosporyna, dysopyramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metylprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwkrzepnące (np. warfaryna), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kweitiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, simwastatyna, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, ale ta lista nie jest kompletna. Podobny mechanizm interakcji zaobserwowano przy stosowaniu fenytoiny, teofiliny i walproinianu, które metabolizują się przez inne izoenzymy układu cytochromu P450.

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) stosowano w połączeniu z omeprazolem (40 mg na dobę) u zdrowych dorosłych ochotników. Stężenia równowagowe omeprazolu w osoczu wzrosły (Cmax, AUC0-24 i t1/2 wzrosły odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Przy stosowaniu tylko omeprazolu średnia wartość pH soku żołądkowego w pomiarze przez 24 godziny wynosiła 5,2, przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu z klarytromycyną – 5,7.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy metabolizuje się (co najmniej częściowo) przy udziale CYP3A, a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne przyjmowanie klarytromycyny. Jednoczesne przyjmowanie klarytromycyny z syldenafilem, tadalafil lub wardenafilem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy, dlatego należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki syldenafila, tadalafil lub wardenafila.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazały niewielki, ale statystycznie istotny (p≤0,05) wzrost stężenia teofiliny lub karbamazepiny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną.

Tolterodyna

Tolterodyna głównie metabolizuje się przez izoformę cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Jednak w populacji pacjentów bez CYP2D6 metabolizm zachodzi przez CYP3A. W tej populacji hamowanie CYP3A prowadzi do istotnego wzrostu stężeń tolterodyn w osoczu. U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki tolterodyn przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A, takimi jak klarytromycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Przy stosowaniu midazolamu z tabletkami klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę) AUC midazolamu wzrastała 2,7-krotnie po wstrzyknięciu dożylnej midazolamu. Przy wstrzyknięciu dożylnej midazolamu z klarytromycyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu odpowiedniego dostosowania dawki. Przy drodze podania przez błonę śluzową jamy ustnej midazolamu, przy której eliminacja presystemowa leku może być pominięta, bardziej prawdopodobne będzie zaobserwowanie interakcji podobnej do tej, która występuje przy wstrzyknięciu dożylnej midazolamu, a nie doustnym. Należy stosować takie same środki ostrożności przy stosowaniu innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolam i alprazolam. Dla benzodiazepin, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), rozwój klinicznie istotnej interakcji z klarytromycyną jest mało prawdopodobny.

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu na rynek o interakcji leków i wystąpieniu działań niepożądanych ze strony OUN (takich jak senność i dezorientacja) przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolam. Należy obserwować pacjenta, biorąc pod uwagę możliwe nasilenie efektów farmakologicznych ze strony OUN.

Inne rodzaje interakcji

Kolkichina

Kolkichina jest substratem CYP3A i przenośnika efluksu – glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna i inne makrolidy mogą hamować CYP3A i Pgp. Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i kolkichiny hamowanie Pgp i/lub CYP3A przez klarytromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kolkichinę. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolkichiny jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania”).

Dygotyna

Dygotyna jest uważana za substrat przenośnika efluksu – Pgp. Wiadomo, że klarytromycyna może hamować Pgp. Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i dygotyny hamowanie Pgp przez klarytromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na dygotynę. Podczas postmarketingowego obserwowania zgłaszano zwiększenie stężenia dygotyny w osoczu krwi pacjentów przyjmujących klarytromycynę razem z dygotyną. U niektórych pacjentów rozwinęły się objawy toksyczności digitalis, w tym potencjalnie śmiertelne arytmie. Należy dokładnie kontrolować stężenie dygotyny w osoczu krwi pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne stosowanie tabletek klarytromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych HIV może prowadzić do zmniejszenia stężeń równowagowych zydowudyny w osoczu krwi. Ponieważ klarytromycyna może przeszkadzać wchłanianiu doustnej zydowudyny przy jednoczesnym przyjmowaniu, tego znacząco można uniknąć poprzez przestrzeganie 4-godzinnego odstępu między przyjmowaniem klarytromycyny i zydowudyny. O takiej interakcji przy stosowaniu zawiesiny klarytromycyny i zydowudyny lub didanowiryny u dzieci zakażonych HIV nie zgłaszano. Takiej interakcji mało prawdopodobnie dojdzie przy stosowaniu klarytromycyny w postaci dożylnej infuzji.

Fenytoina i walproinian

Były doniesienia spontaniczne lub opublikowane o interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z lekami, które nie są uważane za metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w osoczu krwi przy jednoczesnym przepisywaniu ich z klarytromycyną. Zgłaszano zwiększenie ich stężeń w osoczu krwi.

Kortykosteroidy

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z kortykosteroidami do stosowania ogólnoustrojowego lub inhalacyjnego, które głównie metabolizują się przez CYP3A, ze względu na potencjalne zwiększenie wpływu ogólnoustrojowego kortykosteroidów. W przypadku jednoczesnego stosowania pacjenci powinni być pod dokładną kontrolą w celu wykrycia działań niepożądanych kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

Interakcje dwukierunkowe

Atazanawir

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem (400 mg 1 raz na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do 2-krotnego zwiększenia ekspozycji na klarytromycynę i 70% zmniejszenia ekspozycji na 14-OH-klarytromycynę z jednoczesnym zwiększeniem AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ klarytromycyna ma szeroki zakres terapeutyczny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50% u pacjentów z CLCR 30–60 ml/min i o 75% – u pacjentów z CLCR <30 ml/min, stosując odpowiednią formę leku klarytromycyny. Dawek klarytromycyny wyższych niż 1000 mg na dobę nie należy stosować razem z inhibitorami proteazy.

Blokery kanałów wapniowych

Ze względu na ryzyko hipotensji tętniczej należy ostrożnie stosować klarytromycynę jednoczesnie z blokerami kanałów wapniowych, które metabolizują się przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, dyltiazem). Przy interakcji mogą wzrastać stężenia w osoczu zarówno klarytromycyny, jak i blokerów kanałów wapniowych. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano hipotensję tętniczą, bradyarytmie i kwasę mlekową.

Itrokonażol

Klarytromycyna i itrokonażol są substratami i inhibitorami CYP3A, w związku z czym klarytromycyna może zwiększać stężenie itrokonażolu w osoczu krwi i odwrotnie. Przy stosowaniu itrokonażolu jednoczesnie z klarytromycyną pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą w celu wykrycia objawów lub oznak nasilonego lub przedłużonego działania farmakologicznego.

Sakuinawir

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę) i sakuinawiru (miękkie żelatynowe kapsułki, 1200 mg 3 razy na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, u 12 zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia AUC i Cmax sakuinawiru w stanie równowagi odpowiednio o 177% i 187% w porównaniu z tymi wartościami obserwowanymi przy stosowaniu tylko sakuinawiru. W tym czasie AUC i Cmax klarytromycyny wzrastały o około 40% w porównaniu z samym stosowaniem klarytromycyny. Nie ma potrzeby korekty dawek, jeśli oba leki stosuje się jednocześnie przez ograniczony czas w badanych dawkach/formach leku. Wyniki badania interakcji leków z zastosowaniem miękkich żelatynowych kapsuł mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy stosowaniu sakuinawiru w formie twardych żelatynowych kapsuł. Wyniki badania interakcji leków z zastosowaniem tylko sakuinawiru mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy terapii sakuinawirem/rytonawirem. Gdy sakuinawir stosuje się razem z rytonawirem, należy wziąć pod uwagę możliwe efekty rytonawiru na klarytromycynę (patrz wyżej).

Oralne doustne leki przeciwkrzepnące bezpośredniego działania (DOACs) (rywaroksaban, apiksaban)

Oralne leki przeciwkrzepnące dabigatran i edoksaban są substratami przenośnika efluksu P-gp.

Rywaroksaban i apiksaban metabolizują się przez CYP3A4 i są również substratami P-gp.

Należy ostrożnie stosować klarytromycynę jednoczesnie z tymi lekami, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Lomitapid

Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z lomitapidem możliwe jest zwiększenie poziomu transaminaz (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Lek zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, dlatego nie należy stosować go u pacjentów z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy.

Stosowanie jakiejkolwiek terapii przeciwbakteryjnej, w tym klarytromycyny, w celu leczenia infekcji H. pylori może prowadzić do wystąpienia oporności mikrobiologicznej.

Klarytromycynę nie należy przepisywać kobietom w ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie w I trymestrze ciąży.

Długotrwałe stosowanie klarytromycyny, podobnie jak innych antybiotyków, może prowadzić do nadmiernego wzrostu bakterii i grzybów niewrażliwych.

W przypadku wystąpienia superinfekcji należy rozpocząć odpowiednią terapię.

Ponieważ klarytromycyna metabolizowana jest w wątrobie i wydalana głównie przez wątrobę oraz nerki, należy stosować lek z dużą ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia).

Z ostrożnością należy stosować lek u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas stosowania klarytromycyny zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, oraz zapalenie wątroby hepatocelularne i/lub cholesteryczne z żółtaczką lub bez niej. Te zaburzenia funkcji wątroby mogą mieć ciężki przebieg, ale zazwyczaj są odwracalne. W niektórych przypadkach zgłaszano niewydolność wątroby z letalnym skutkiem, która była głównie związana z poważnymi chorobami współistniejącymi i/lub współistniejącą terapią lekową. Należy natychmiast przerwać stosowanie klarytromycyny w przypadku wystąpienia takich objawów zapalenia wątroby jak anoreksja, żółtaczka, ciemny kolor moczu, świąd lub uczucie wrażliwości w okolicy brzucha.

O rozwoju kolitu pseudomembranaceusznego o nasileniu od umiarkowanego do zagrożonego życia powiadamiano po stosowaniu prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym makrolidów. O rozwoju biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD), od lekkiego nasilenia do kolitu z letalnym skutkiem, powiadamiano po stosowaniu praktycznie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny. Terapia lekami przeciwbakteryjnymi zaburza normalną mikroflorę jelitową, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile. Należy zawsze pamiętać o możliwości rozwoju biegunki wywołanej przez C. difficile u wszystkich pacjentów z biegunką po stosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie zbadać wywiad, ponieważ o rozwoju biegunki wywołanej przez C. difficile powiadamiano nawet 2 miesiące po stosowaniu leków przeciwbakteryjnych. W przypadku wystąpienia kolitu pseudomembranaceusznego należy przerwać leczenie klarytromycyną niezależnie od wskazań, dla których został on przepisany. Należy przeprowadzić badanie mikrobiologiczne i rozpocząć niezbędną terapię. Należy unikać stosowania leków hamujących perystaltykę.

Kolchicina

Zarejestrowano rozwój toksyczności kolchicyny przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i kolchicyny, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym, w tym na tle niewydolności nerek. Zgłaszano przypadki śmiertelne wśród tych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z kolchicyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Z ostrożnością należy stosować jednocześnie klarytromycynę i triazolobenzodiazepiny, takie jak triazolam, midazolam dożylne lub oromukozalne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Powikłania sercowo-naczyniowe

Wydłużenie repolaryzacji serca i odcinka QT, wskazujące na ryzyko wystąpienia arytmii serca i torsades de pointes, obserwowano podczas leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ze względu na to, że poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych (w tym torsades de pointes), klarytromycynę należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

Pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią.
Pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki związane z wydłużeniem odcinka QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z astemizolem, cizaprydem, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Klarytromycyny nie można stosować pacjentom z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem odcinka QT lub z wywiadem arytmii komorowej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka wystąpienia niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych podczas stosowania makrolidów wykazały różne wyniki. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko wystąpienia arytmii, zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych związanego ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Należy wziąć pod uwagę te wyniki w porównaniu z korzyściami z leczenia przy przepisywaniu klarytromycyny.

Zapalenie płuc

Ze względu na rozwijającą się oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości przy przepisywaniu klarytromycyny w celu leczenia zapalenia płuc niewymagającego hospitalizacji. W przypadku zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji klarytromycynę należy stosować w połączeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Infekcje skóry i tkanek miękkich o lekkim i umiarkowanym nasileniu

Te infekcje są najczęściej spowodowane przez mikroorganizmy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, z których każdy może być oporny na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości. W przypadku, gdy nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), jako leki pierwszego wyboru można stosować inne antybiotyki, np. klinomycynę. Dotychczas makrolidy odgrywają rolę jedynie w leczeniu niektórych infekcji skóry i tkanek miękkich (np. infekcji spowodowanych przez Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, zapalenie brodawek), oraz w sytuacjach, gdy nie można stosować penicylin.

W przypadku rozwoju ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwościowych, takich jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (np. ostra ogólnoustrojowa pustulopatia egzantematyczna, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, DRESS), choroba Schönleina-Henocha, leczenie klarytromycyną należy natychmiast przerwać i bez zwłoki rozpocząć odpowiednią terapię.

Klarytromycynę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między klarytromycyną a innymi makrolidami, a także lincomycyną i klinomycyną.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatynem lub simwastatynem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy z ostrożnością przepisywać klarytromycynę jednocześnie z innymi statynami. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i statyn. Wymagany jest monitoring pacjentów pod kątem wystąpienia objawów i objawów miopatii.

W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. fluvastatyny) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Środki hipoglikemiczne doustne/insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych środków hipoglikemicznych (np. pochodnych sulfoniliomocznika) i/lub insuliny może prowadzić do wyraźnej hipoglikemii. Zalecany jest dokładny monitoring poziomu glukozy.

Leki przeciwkrzepliwe doustne

Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z warfaryną istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia, istotnego wzrostu wskaźnika INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki) i czasu protrombinowego. Dopóki pacjenci otrzymują jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwkrzepliwe, należy często kontrolować wskaźnik INR i czas protrombinowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z doustnymi bezpośrednimi lekami przeciwkrzepliwymi, takimi jak dabigatran, rywaryoksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny w czasie ciąży i karmienia piersią nie zostało ustalone. Na podstawie zmiennych wyników badań na zwierzętach i doświadczeń u ludzi nie można wykluczyć możliwości negatywnego wpływu na rozwój embrionalny. W niektórych badaniach oceniających wpływ klarytromycyny w I i II trymestrze ciąży stwierdzono zwiększone ryzywo poronienia w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów, którzy nie przyjmowali antybiotyków lub stosowali antybiotyki innych grup.

Dostępne są badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka wystąpienia u noworodków wad wrodzonych podczas stosowania makrolidów, w tym klarytromycyny w czasie ciąży. Chociaż dane są sprzeczne, klarytromycynę nie należy stosować w czasie ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Klarytromycyna wydzielana jest w niewielkich ilościach z mlekiem matki. Obliczono, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymuje około 1,7% dawki klarytromycyny skorygowanej o masę ciała matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Brak danych dotyczących wpływu. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, takich jak drgawki, zawroty głowy, zawroty, halucynacje, dezorientacja, przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka klarytromycyny dla dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat wynosi 250 mg co 12 godzin; w przypadku cięższych infekcji dawkę można zwiększyć do 500 mg co 12 godzin. Standardowy czas leczenia zależy od stopnia nasilenia infekcji i wynosi od 6 do 14 dni.

Klarytromycynę można stosować niezależnie od posiłków, ponieważ jedzenie nie wpływa na jej biodostępność.

Leczenie infekcji odontogennych. Zalecana dawka to 250 mg co 12 godzin przez 5 dni.

Stosowanie u pacjentów z infekcją mikobakteryjną. Początkowa dawka dla dorosłych to 500 mg 2 razy na dobę. Jeśli w ciągu 3–4 tygodni leczenia nie stwierdza się poprawy stanu klinicznego lub wyników badań bakteriologicznych, dawkę klarytromycyny można zwiększyć do 1000 mg 2 razy na dobę.

Leczenie rozsianych infekcji wywołanych przez MAC u chorych na AIDS należy kontynuować tak długo, jak potwierdzona jest skuteczność leku pod względem klinicznym i mikrobiologicznym. Klarytromycynę można stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwmikobakterialnymi.

Eradykacja H. pylori u pacjentów z wrzodem dwunastnicy (dorośli).

Terapia potrójna (7–10 dni). Klarytromycynę (500 mg) 2 razy na dobę należy stosować w połączeniu z amoksycyliną 1000 mg 2 razy na dobę oraz omeprazolem 20 mg na dobę przez 7–10 dni.

Terapia potrójna (10 dni). Klarytromycyna (500 mg) 2 razy na dobę, lansoprazol 30 mg 2 razy na dobę oraz amoksycylina 1000 mg 2 razy na dobę przez 10 dni.

Terapia podwójna (14 dni). Klarytromycyna (500 mg) 3 razy na dobę w połączeniu z omeprazolem 40 mg 1 raz na dobę doustnie przez 14 dni, następnie omeprazol 20 mg lub 40 mg 1 raz na dobę doustnie przez kolejne 14 dni.

Terapia podwójna (14 dni). Klarytromycyna (500 mg) 3 razy na dobę w połączeniu z lansoprazolem 60 mg 1 raz na dobę doustnie przez 14 dni. Może być konieczne dalsze hamowanie sekrecji kwasu solnego w celu zmniejszenia objawów choroby wrzodowej.

Klarytromycynę stosowano również w następujących schematach terapeutycznych:

klarytromycyna + tinidazol oraz omeprazol lub lansoprazol; klarytromycyna + metronidazol oraz omeprazol lub lansoprazol; klarytromycyna + tetracyklina, cytrynian bizmutu subcytrynianu i ranitydyna; klarytromycyna + amoksycylina oraz lansoprazol; klarytromycyna + cytrynian ranitydyny bizmutu.

Stosowanie u osób starszych: tak samo jak u dorosłych.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o połowę, np. 250 mg 1 raz na dobę lub 250 mg 2 razy na dobę w przypadku cięższych infekcji. U tych pacjentów czas leczenia nie powinien przekraczać 14 dni.

Dzieci.

Dzieciom w wieku do 12 lat należy podawać lek w postaci zawiesiny, ponieważ stosowanie tabletek klarytromycyny u dzieci w tym wieku nie było badane.

Przedawkowanie.

Objawy. Dotychczasowe doniesienia wskazują, że przedawkowanie klarytromycyny może powodować objawy ze strony przewodu pokarmowego. Zanotowano jeden przypadek wystąpienia zaburzeń stanu psychicznego, zachowania paranoidalnego, hipokaliemii oraz hipoksemii u pacjenta z wywiadem psychozy dwubiegunowej, który przyjął 8 gramów klarytromycyny.

Leczenie. Reakcje niepożądane towarzyszące przedawkowaniu należy leczyć poprzez przepłukanie żołądka oraz leczenie objawowe. Podobnie jak w przypadku innych makrolidów, mało prawdopodobne jest, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa istotnie wpływały na stężenie klarytromycyny w surowicy krwi.

Efekty uboczne.

Najczęstsze i najbardziej powszechne reakcje niepożądane podczas leczenia klarytromycyną u dorosłych i dzieci to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te reakcje niepożądane są zazwyczaj łagodne i zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych. W trakcie badań klinicznych klarytromycyny nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tych reakcji ze strony układu pokwowego między grupami pacjentów z obecnością lub brakiem zakażeń mikobakteriami.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek różnych postaci lekarskich i dawek klarytromycyny, w tym tabletek o uwalnianiu natychmiastowym. Reakcje niepożądane, które przynajmniej możliwe jest powiązać z klarytromycyną, zostały sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100) oraz o nieznanej częstości* (reakcje niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu na rynek; częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy reakcje niepożądane są wymienione według malejącego nasilenia objawów, jeśli nasilenie mogło być ocenione.

Zakażenia i inwazje: rzadko – cellulit1, kandydoza, gastroenteryt2, zakażenie3, infekcja pochwy; o nieznanej częstości – kolit pseudobłoniasty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Z układy krwi i chłonnego: rzadko – leukopenia, neutropenia4, trombocytoza3, eozynofilia4; o nieznanej częstości – agranulocytoza, trombocytopenia.

Z układy immunologicznego: rzadko – reakcje anafilaktycznopodobne1, nadwrażliwość; o nieznanej częstości – reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy.

Z układy metabolicznego i odżywiania: rzadko – anoreksja, zmniejszony apetyt; o nieznanej częstości – hipoglikemia.

Z układy psychicznego: często – bezsenność; rzadko – niepokój, pobudzenie3; o nieznanej częstości – psychozy, dezorientacja, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, halucynacje, koszmary sennne, mania.

Z układy nerwowego środkowego: często – dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), ból głowy; rzadko – utrata przytomności1, dyskinezja1, zawroty głowy, senność, drżenie; o nieznanej częstości – drgawki, agezja (utrata wrażliwości smakowej), parosmia, anosmia, parestezje.

Z układy słuchu i błędnika: rzadko – zawroty głowy, pogorszenie słuchu, szumy w uszach; o nieznanej częstości – utrata słuchu.

Zaburzenia serca: rzadko – zatrzymanie serca1, migotanie przedsionków1, wydłużenie odcinka QT, ekstrasystolia1, kołatania serca; o nieznanej częstości – torsades de pointes, tachykardia komorowa, migotanie komór.

Zaburzenia naczyniowe: często – wazodilatacja1; o nieznanej częstości – krwawienie.

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i przepony: rzadko – astma1, krwawienie z nosa2, zakrzepica płucna1.

Z układy pokarmowego: często – biegunka, wymioty, dyspepsja, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie żołądka, proktalgia2, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, wzdęcia4, zaparcia, suchość w ustach, odbijanie, meteorizm; o nieznanej częstości – ostry zapalenie trzustki, zmiana koloru języka, zmiana koloru zębów.

Z układy wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia od normy badań czynności wątroby; rzadko – cholestaza4, zapalenie wątroby4, podwyższenie poziomu ALT, AST, GGTP4; o nieznanej częstości – niewydolność wątroby, żółtaczka hepatocelularna.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, nadmierna potliwość; rzadko – dermatyt pęcherzowy1, swędzenie, pokrzywka, wysypka makularna i grudkowa3; o nieznanej częstości – ciężkie reakcje skórne (np. zespół Lyella, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza, reakcja skórna lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)), trądzik, choroba Schönleina-Henocha.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – skurcze mięśni3, sztywność mięśniowo-szkieletowa1, miągoty2; o nieznanej częstości – rabdomioliza2**, miopatia.

Z układy nerek i układu moczowego: rzadko – podwyższenie kreatyniny we krwi1, podwyższenie mocznika we krwi1; o nieznanej częstości – niewydolność nerek, nefryt międzykomórkowy.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – zapalenie żyły w miejscu podania1; często – ból w miejscu podania1, zapalenie w miejscu podania1; rzadko – niedowaga4, gorączka3, osłabienie, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4.

Badania laboratoryjne: rzadko – zmiana stosunku albuminy do globuliny1, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi4, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi4; o nieznanej częstości – podwyższenie MCH, wydłużenie czasu protrombinowego, zmiana koloru moczu.

* Ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie, a liczba populacji pacjentów nie jest znana, nie zawsze można dokładnie określić ich częstość lub związek przyczynowy z przyjmowaniem leku. Ogólne doświadczenie stosowania klarytromycyny obejmuje ponad 1 miliard dni pacjenta.

** W niektórych przypadkach rabdomiolizy stwierdzono jednoczesne podawanie klarytromycyny z innymi lekami, które wiadomo, że są związane z rabdomiolizą (np. statyny, fibraty, kolchicyna lub allopurinol).

1,2,3,4 O tych reakcjach niepożądanych zgłaszano tylko przy stosowaniu klarytromycyny w postaci: 1 – proszku liofilizowanego do sporządzenia roztworu do wlewu, 2 – tabletek o przedłużonym działaniu, 3 – zawiesiny, 4 – tabletek o uwalnianiu natychmiastowym.

Oczekuje się, że częstość, typ i nasilenie reakcji niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami układu immunologicznego.

U pacjentów z AIDS i innych pacjentów z zaburzeniami układu immunologicznego, którzy stosowali wysokie dawki klarytromycyny przez dłuższy czas w celu leczenia zakażeń mikobakteriami, nie zawsze można odróżnić reakcje niepożądane związane z lekiem od objawów choroby podstawowej lub chorób współistniejących.

U dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali klarytromycynę w dawce dobowej 1000 mg, najczęstszymi efektami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, podwyższenie stężenia ALT i AST w surowicy krwi. Rzadziej występowały duszność, bezsenność i suchość w ustach.

U tych pacjentów z zaburzeniami układu immunologicznego oceniano parametry laboratoryjne, analizując te, które wykraczały poza granice istotnego poziomu anormalnego (tzn. skrajne górne lub dolne granice) dla danego testu. Według tego kryterium u 2–3% tych pacjentów przyjmujących 1000 mg klarytromycyny dziennie obserwowano istotne anormalne podwyższenie poziomu ALT i AST oraz anormalne obniżenie liczby leukocytów i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów obserwowano podwyższenie poziomu azotu mocznikowego we krwi.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. W oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek o powłoce filmowej w blisterze, 1 blister w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA AKCYJNA „Kijewmedpreparat”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksahańskiego 139.