Кларитромицин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЛАРИТРОМИЦИН (CLARITHROMYCIN)

Состав:

действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка содержит кларитромицина, пересчитано на 100 % вещество – 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); натрия лаурилсульфат; гипромеллоза; кальция стеарат; смесь для покрытия «Opadry II Yellow» (содержит: триацетин; гипромеллозу; лактозу моногидрат; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль; оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с риской с одной стороны таблетки и тиснением «КМП» с другой стороны. В поперечном разрезе видно ядро белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Противомикробное действие кларитромицина обусловлено его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением синтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая штаммы, выделенные в стационаре. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина, как правило, в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении H. pylori. Активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, а также грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Микробиология.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллин-резистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении следующих бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее, чем у исходного вещества, за исключением H. influenzae, в отношении которого активность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo исходное вещество и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, позволяют более точно оценить чувствительность бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, пропитанные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Кирби-Бауэра); при интерпретации диаметр зоны ингибирования для этого диска сопоставляют со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур заключение лаборатории «чувствительный» указывает на то, что инфекционный микроорганизм, скорее всего, будет отвечать на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфекционный микроорганизм, скорее всего, не будет отвечать на терапию. Заключение «промежуточная чувствительность» означает, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или что микроорганизм будет чувствителен при применении более высоких доз (промежуточную чувствительность также называют умеренной чувствительностью).

Необходимо учитывать региональные или национальные данные о пороговых значениях диапазонов чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит — 14-гидроксикларитромицин — образуется в результате метаболизма при первом прохождении. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно замедляет начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейна, однако равновесная концентрация достигается в течение 2 дней применения препарата. При применении 250 мг 2 раза в сутки 15–20 % неизменённого препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение препарата с мочой происходит интенсивнее (примерно 36 %). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выделяемым с мочой в количестве 10–15 % от принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с калом, преимущественно с желчью. В кале обнаруживается 5–10 % исходного соединения.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с таковыми при применении дозы 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрация кларитромицина в тканях в несколько раз превышает концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в ткани миндалин, так и в легочной ткани. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина в сочетании с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к кларитромицину:

• Инфекции верхних дыхательных путей, т.е. носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.
• Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Особенности применения» относительно тестирования на чувствительность).
• Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Особенности применения» относительно тестирования на чувствительность).
• Острые и хронические одонтогенные инфекции.
• Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.
• Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при подавлении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина в отношении H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и к другим компонентам препарата.

Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врождённое или установленное приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Кларитромицин не следует назначать пациентам с электролитными нарушениями (гипокалиемия или гипомагниемия, обусловленная риском удлинения интервала QT).

Тяжёлая печеночная недостаточность в сочетании с почечной недостаточностью.

Одновременное применение кларитромицина и других сильных ингибиторов CYP3A4 с колхицином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжёлых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровня цизаприда в сыворотке крови отмечалось у пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты наблюдались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело к какому-либо клинически заметному эффекту. Подобные эффекты наблюдались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, а одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Отмечено развитие рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможен прием статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления признаков и симптомов миопатии.

Применение кларитромицина также противопоказано с ивабрадином (см. раздел «Противопоказания»).

Гидроксихлорохин и хлорохин

Кларитромицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за потенциальной возможности развития сердечной аритмии и серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутину и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Ниже указаны лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различается в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33 % и AUC — на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin — на 182 % и AUC — на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. В связи с широким терапевтическим диапазоном снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректирование дозы: для пациентов с КК 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с КК < 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такое же корректирование дозы следует проводить для пациентов с нарушениями функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонние лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

Антиаритмические средства

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes, возникшем при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрацией этих препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При одновременном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Взаимодействия, связанные с CYP3A

Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами — субстратами CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим ферментом. Может потребоваться изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, в основном метаболизирующегося CYP3A, для пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие лекарственные средства или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев. Равновесные концентрации омепразола в плазме повышались (Cmax, AUC0-24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромицином. Одновременный приём кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется изоформой 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. У этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятнее будет наблюдаться взаимодействие, подобное тому, что наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное увеличение фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и эфлюксного переносчика — Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом эфлюксного переносчика — Pgp. Известно, что кларитромицин может ингибировать Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина подавление Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, принимавших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его одновременном применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может приводить к снижению равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может мешать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приёме, этого в значительной степени можно избежать путём соблюдения 4-часового интервала между приёмами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или диданозина ВИЧ-инфицированным детям не сообщали. Такая взаимодействие маловероятна при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщали о повышении их уровней в сыворотке крови.

Кортикостероиды

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного влияния кортикостероидов. В случае одновременного применения пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов.

Двусторонние лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % для пациентов с КК 30–60 мл/мин и на 75 % — для пациентов с КК <30 мл/мин, используя соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Дозы кларитромицина, превышающие 1000 мг в сутки, не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровень итраконазола в плазме крови и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Сmax саквинавира на 177 % и 187 % соответственно по сравнению с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOACs) (ривароксабан, апиксабан)

Пероральные АПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами для транспортера эфлюкса P-gp.

Ривароксабан и апиксабан метаболизируются через CYP3A4, а также являются субстратами для P-gp.

Необходимо с осторожностью применять кларитромицин одновременно с этими препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ломитапид

При одновременном применении кларитромицина с ломитапидом возможно повышение уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Особенности применения.

Препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, поэтому препарат не следует применять пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к развитию микробной резистентности.

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.

Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, может вызывать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов.

При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Поскольку кларитромицин метаболизируется в печени и выводится преимущественно через печень и почки, препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пожилых пациентов (в возрасте от 65 лет).

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время применения кларитромицина сообщали о нарушениях функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, а также о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелыми, обычно они обратимы. В некоторых случаях сообщали о печеночной недостаточности со смертельным исходом, которая преимущественно была связана с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и/или сопутствующей лекарственной терапией. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или болезненность в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести сообщали при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая макролиды. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до колита со смертельным исходом, сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к избыточному росту C. difficile. Необходимо всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной C. difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной C. difficile, сообщали через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. При возникновении псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать применения препаратов, угнетающих перистальтику.

Колхицин

Отмечено развитие колхициновой токсичности при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Сообщали о летальных исходах у некоторых из этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромукозный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, свидетельствующее о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая, что нижеперечисленные ситуации могут привести к повышенной риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять следующим группам пациентов:

• Пациентам с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
• Пациентам, которые одновременно принимают другие препараты, ассоциированные с удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с анамнезом желудочковой аритмии (см. раздел «Противопоказания»).

Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали противоречивые результаты. В ходе некоторых обсервационных исследований выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Пневмония

Учитывая, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени

Эти инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. До настоящего времени макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, фолликулитом) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна–Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует с осторожностью применять при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует учитывать возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщали о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на выявление признаков и симптомов миопатии.

В ситуациях, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международного нормализованного соотношения) и протромбинового времени. Пока пациенты одновременно получают кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.

Следует быть осторожными при совместном применении кларитромицина с прямодействующими пероральными антикоагулянтами, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или лактации.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности и лактации не установлена. На основании противоречивых результатов, полученных в исследованиях на животных, и опыта применения у людей, нельзя исключить возможность негативного влияния на развитие эмбриона. В некоторых исследованиях, оценивавших влияние кларитромицина в течение первого и второго триместров беременности, сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с контрольной группой пациентов, которые не принимали антибиотики или применяли антибиотики других групп.

Имеются эпидемиологические исследования по риску развития у новорожденных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности. Хотя данные результаты противоречивы, все же кларитромицин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кларитромицин выделяется в грудное молоко в небольших количествах. Было рассчитано, что новорожденный, находящийся исключительно на грудном вскармливании, будет получать около 1,7% дозы кларитромицина с поправкой на массу тела матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 250 мг каждые 12 часов; при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от тяжести инфекции и составляет от 6 до 14 дней.

Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.

Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки.

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных МАК, у пациентов с ВИЧ-инфекцией продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, подтвержденная медицинскими данными. Кларитромицин можно применять в комбинации с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые).

Тройная терапия (7–10 дней). Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки следует применять одновременно с амоксициллином 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом 20 мг в сутки в течение 7–10 дней.

Тройная терапия (10 дней). Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки, ланзопразол 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки одновременно с омепразолом 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, далее — омепразол 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с ланзопразолом 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также применяли в следующих терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или ланзопразол; кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол; кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин; кларитромицин + амоксициллин и ланзопразол; кларитромицин + ранитидин висмута цитрат.

Применение пожилым лицам: как для взрослых.

Применение пациентам с почечной недостаточностью: пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует уменьшить вдвое, например, до 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Дети.

Детям в возрасте до 12 лет следует применять препарат в форме суспензии, поскольку применение таблеток кларитромицина у детей этого возраста не изучалось.

Передозировка.

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Имеются данные об одном случае развития изменений психического состояния, параноидного поведения, гипокалиемии и гипоксемии у пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно повлияют на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином у взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции, как правило, слабо выражены и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. В ходе клинических исследований кларитромицина не было выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта между группами пациентов с наличием или отсутствием микобактериальных инфекций.

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, включая таблетки немедленного высвобождения. Побочные реакции, которые, по меньшей мере, возможно связаны с кларитромицином, сгруппированы по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100) и с неизвестной частотой* (побочные реакции при постмаркетинговом наблюдении; частоту определить невозможно на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть была оценена.

Инфекции и инвазии: нечасто — целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², инфекция³, вагинальная инфекция; с неизвестной частотой — псевдомембранозный колит, бешенство.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитемия³, эозинофилия⁴; с неизвестной частотой — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактоидные реакции¹, повышенная чувствительность; с неизвестной частотой — анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой — гипогликемия.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — тревожность, нервозность³; с неизвестной частотой — психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмары, мания.

Со стороны ЦНС: часто — дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто — потеря сознания¹, дискенезия¹, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой — судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — вертиго, ухудшение слуха, шум в ушах; с неизвестной частотой — потеря слуха.

Сердечные нарушения: нечасто — остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT, экстрасистолия¹, ощущение сердцебиения; с неизвестной частотой — torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Сосудистые нарушения: часто — вазодилатация¹; с неизвестной частотой — кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — астма¹, носовое кровотечение², эмболия легочных сосудов¹.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто — эзофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой — острый панкреатит, изменение окраски языка, изменение окраски зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонения от нормы функциональных проб печени; нечасто — холестаз⁴, гепатит⁴, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ⁴; с неизвестной частотой — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, гипергидроз; нечасто — буллезный дерматит¹, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь³; с неизвестной частотой — тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), акне, болезнь Шенлейна-Геноха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы³, скелетно-мышечная ригидность¹, миалгия²; с неизвестной частотой — рабдомиолиз^**, миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — повышение креатинина в крови¹, повышение мочевины в крови¹; с неизвестной частотой — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — флебит в месте введения¹; часто — боль в месте введения¹, воспаление в месте введения¹; нечасто — недомогание⁴, лихорадка³, астения, боль в груди⁴, озноб⁴, утомляемость⁴.

Лабораторные исследования: нечасто — изменение соотношения альбумин-глобулин¹, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови⁴, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови⁴; с неизвестной частотой — повышение МСН, удлинение протромбинового времени, изменение окраски мочи.

* Поскольку о данных реакциях сообщалось добровольно, а численность популяции пациентов не установлена, не всегда возможно точно определить их частоту или причинно-следственную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе указывалось, что кларитромицин применялся одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (например, статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

^1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препаратов кларитромицина в следующих формах: 1 — порошок лиофилизованный для приготовления раствора для инфузий, 2 — таблетки пролонгированного действия, 3 — суспензия, 4 — таблетки немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которым длительно применяли высокие дозы кларитромицина для лечения микобактериальных инфекций, не всегда возможно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частными побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Нечасто возникали одышка, бессонница и сухость во рту.

У этих пациентов с нарушениями иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходили за пределы значимого аномального уровня (т.е. крайних верхних или нижних границ) для определенного теста. По данному критерию у 2–3 % этих пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, 1 блистер в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.