Klarytromycyna-MB

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku Klarytromycyna-MB (CLARITHROMYCIN-MB)

Skład:

substancja czynna: klarytromycyna;

1 fiolka zawiera klarytromycyny 500 mg;

substancje pomocnicze: kwas laktobionowy, sodu hydroxidum.

Postać farmaceutyczna. Proszyk liofilizowany do sporządzania roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek liofilizowany od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwdrobnoustrojowe do stosowania systemowego. Makrolidy. Kod ATC J01F A09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Klarytromycyna – półsyntetyczny antybiotyk z grupy makrolidów.

Mikrobiologia

Działanie antybakteryjne klarytromycyny wynika ze ściągania się do podjednostki rybosomalnej 50S wrażliwych bakterii oraz z hamowania biosyntezy białka. Preparat wykazuje wysoką skuteczność in vitro wobec szerokiego spektrum mikroorganizmów tlenowych i beztlenowych, gramdodatnich i gramujemnych, w tym szczepów szpitalnych. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klarytromycyny są zazwyczaj dwa razy niższe niż MIC erytromycyny.

Klarytromycyna wykazuje in vitro wysoką skuteczność wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Działa bakteriobójczo wobec H. pylori, przy czym aktywność klarytromycyny jest wyższa przy obojętnym pH niż przy kwasowym pH. Dane in vitro i in vivo wskazują na wysoką skuteczność klarytromycyny wobec klinicznie istotnych szczepów mikobakterii. Badania in vitro wykazały, że szczepy Enterobacteriaceae i Pseudomonas, tak jak inne bakterie gramujemne nieprodukujące laktozy, są niewrażliwe na klarytromycynę.

Klarytromycyna jest aktywna in vitro i w praktyce klinicznej wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów.

Mikroorganizmy tlenowe gramdodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Mikroorganizmy tlenowe gramujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Inne mikroorganizmy: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mikobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), obejmujące Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Beta-laktamazy wytwarzane przez mikroorganizmy nie wpływają na skuteczność klarytromycyny.

Większość szczepów opornych na metycylinę i oksacylinę jest niewrażliwa na klarytromycynę.

Helicobacter: H. pylori.

Klarytromycyna jest aktywna in vitro wobec większości szczepów poniższych mikroorganizmów, jednak znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane, a skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały potwierdzone w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Mikroorganizmy tlenowe gramdodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococci (grupy C, F, G), Viridans group streptococci.

Mikroorganizmy tlenowe gramujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Mikroorganizmy beztlenowe gramdodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Mikroorganizmy beztlenowe gramujemne: Bacteroides melaninogenicus.

Spirochety: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampylobakterie: Campylobacter jejuni.

Klarytromycyna działa bakteriobójczo na kilka szczepów bakterii: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori oraz Campylobacter spp.

Głównym metabolitem klarytromycyny w organizmie człowieka jest mikrobiologicznie aktywny 14-hydroksyklarytromycyna (14-OH-klarytromycyna). Dla większości mikroorganizmów aktywność mikrobiologiczna metabolitu jest taka sama lub o 1–2 rzędy słabsza niż substancji matrycowej, z wyjątkiem H. influenzae, wobec którego skuteczność metabolitu jest dwa razy wyższa. W warunkach in vitro i in vivo substancja matrycowa i jej główny metabolit wykazują albo efekt addytywny, albo synergiczny wobec H. influenzae, w zależności od szczepu mikroorganizmu.

Testy wrażliwości

Ilościowe metody wymagające pomiaru średnicy stref hamowania dają najdokładniejsze oszacowanie wrażliwości bakterii na środki przeciwbakteryjne. W jednej z zalecanych procedur testowania wrażliwości stosuje się krążki impregnowane 15 μg klarytromycyny (test dyfuzyjny Kirby’ego-Bauera); przy interpretacji porównuje się średnicę strefy hamowania z tym krążkiem do wartości MIC klarytromycyny. MIC określa się metodą rozcieńczeń w bulionie lub w agarze.

Po przeprowadzeniu tych procedur, opinię laboratoryjną o wrażliwości należy interpretować jako wskazanie, że infekujący mikroorganizm najprawdopodobniej odpowie na terapię. Opinia „oporność” oznacza, że infekujący mikroorganizm najprawdopodobniej nie odpowie na terapię. Opinia „wrażliwość pośrednia” oznacza, że efekt terapeutyczny danego leku może być wątpliwy lub że mikroorganizm będzie wrażliwy, jeśli zastosuje się wyższe dawki (wrażliwość pośrednią określa się również jako wrażliwość umiarkowaną).

Należy uwzględniać dane specyficzne dla kraju lub regionu dotyczące granic zakresu wrażliwości, oporności i wrażliwości pośredniej.

Farmakokinetyka.

Rozkład, biotransformacja i wydalanie

Zdrowi ochotnicy

Maksymalne stężenie (Cmax) klarytromycyny wynosi od 5,16 μg/ml do 9,40 μg/ml po dożylnej infuzji 500 mg i 1000 mg klarytromycyny podawanej w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Cmax 14-OH-klarytromycyny wynosi od 0,66 μg/ml po infuzji 500 mg do 1,06 μg/ml po podaniu 1000 mg klarytromycyny w ciągu 1 godziny. Okres połowiczego wydalenia klarytromycyny z osocza zależy od dawki leku i wynosi od 3,8 godziny do 4,5 godziny po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Okres połowiczego wydalenia 14-OH-klarytromycyny z osocza wykazuje umiarkowany zależny od dawki wzrost przy zwiększaniu dawki i wynosi od 7,3 godziny do 9,3 godziny po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Wartości pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) klarytromycyny wzrastały nieliniowo wraz ze zwiększaniem dawki, tj. obserwowano zależność nieliniową wartości AUC od 22,29 godz·μg/ml do 53,26 godz·μg/ml po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Wartości AUC 14-OH-klarytromycyny wynosiły od 8,16 godz·μg/ml do 14,76 godz·μg/ml po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio.

Po wielokrotnym podawaniu (co 12 godzin) Cmax stanu stacjonarnego klarytromycyny wzrasta z 5,5 μg/ml po infuzji dawki 500 mg do 8,6 μg/ml po infuzji dawki 750 mg. Widoczny okres końcowy połowiczego wydalenia wynosi 5,3 godziny i 4,8 godziny po infuzji dawek 500 mg i 750 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Cmax stanu stacjonarnego 14-OH-klarytromycyny wzrasta z 1,02 μg/ml po infuzji dawki 500 mg do 1,37 μg/ml po infuzji dawki 750 mg. Okresy połowiczego wydalenia tego metabolitu wynoszą 7,9 godziny i 5,4 godziny po infuzji dawek 500 mg i 750 mg, odpowiednio. Zależności od dawki nie stwierdzono.

Pacjenci

Klarytromycyna i jej główny aktywny metabolit 14-OH dobrze rozprowadzają się do wszystkich tkanek i płynów ustrojowych. Stężenia w tkankach są zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż w surowicy krwi. Najwyższe stężenia odnotowano w wątrobie i płucach. Poniżej przedstawiono przykładowe wartości stężeń w tkankach i surowicy krwi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zakażeń wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na klarytromycynę, gdy konieczne jest zastosowanie terapii dożylnej:

• Zakażenia dróg oddechowych górnych.
• Zakażenia dróg oddechowych dolnych (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika” w odniesieniu do testów wrażliwości).
• Zakażenia skóry i tkanek miękkich (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika” w odniesieniu do testów wrażliwości).
• Zakażenia rozsiane lub lokalizowane wywołane przez Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare, zakażenia lokalizowane wywołane przez Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii, w tym u pacjentów zakażonych HIV.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na antybiotyki makrolidowe lub na którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu (patrz sekcja „Skład”).

Stosowanie klarytromycyny łącznie z którymś z następujących leków: astemizol, cizapryd, domperydon, pimozyd, terfenadyna (ponieważ może to prowadzić do wydłużenia interwału QT oraz rozwoju arytmii serca, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes), alkaloidy ergotynowe, np. ergotamina, dihydroergotamina (ponieważ może to prowadzić do toksyczności ergotynowej), inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny), które w znacznym stopniu metabolizują się drogą CYP3A4 (lowastatyna lub sywastatyna) – ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnego midazolamu (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QT lub arytmie komorowe w wywiadzie, w tym torsades de pointes (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia, ze względu na ryzyko wydłużenia interwału QT).

Ciężka niewydolność wątroby i współistniejąca niewydolność nerek.

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (i innych silnych inhibitorów CYP3A4) z kolchicyną (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z tikagrelorem lub ranolazyną.

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lomitapidem (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Stosowanie poniższych leków jest surowo przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich skutków oddziaływania.

Cizapryd, pimozyd, domperydon, astemizol, terfenadyna

Zgłaszano podwyższenie stężenia cizaprydu we krwi u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i cizapryd. Może to prowadzić do wydłużenia interwału QT i wystąpienia arytmii, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes. Podobne efekty obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano, że makrolidy mogą zmieniać metabolizm terfenadyny, prowadząc do podwyższenia jej stężenia we krwi, co czasem wiązało się z arytmiami, takimi jak wydłużenie interwału QT, tachykardia komorowa, migotanie komór i torsades de pointes (patrz „Przeciwwskazania”). W badaniu przeprowadzonym u 14 ochotników przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i terfenadyny obserwowano 2-3-krotne zwiększenie stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny oraz wydłużenie interwału QT, bez konkretnego efektu klinicznego. Podobne zjawiska obserwowano również przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Alkaloidy ergotynowe

Doniesienia po marketingu wskazują, że jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy wiązało się z wystąpieniem objawów ostrej ergotyzmu, charakteryzującego się wazospazmem i niedokrwieniem tkanek kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne przepisywanie klarytromycyny i alkaloidów ergotynowych jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Doustny midazolam

Przy doustnym stosowaniu midazolamu z tabletkami klarytromycyny (500 mg 2 razy dziennie) AUC midazolamu zwiększało się 7-krotnie. Jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub sywastatyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), ponieważ te statyny w znacznym stopniu metabolizują się drogą CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu krwi, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i tych statyn. Jeśli leczenie klarytromycyną nie może być uniknięte, terapię lowastatyną lub sywastatyną należy przerwać na czas leczenia.

Należy ostrożnie przepisywać klarytromycynę jednoczesnie z innymi statynami. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest stosowanie statyny, która nie zależy od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny). Konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem objawów i objawów miopatii.

Lomitapid

Jednoczesne przyjmowanie klarytromycyny z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość znacznego podwyższenia stężenia transaminaz (patrz „Przeciwwskazania”).

Oddziaływanie innych leków na klarytromycynę.

Leki będące induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty z zioła św. Jana) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to prowadzić do stężenia podterapeutycznego klarytromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może być konieczne monitorowanie stężenia induktora CYP3A we krwi, które może być podwyższone z powodu inhibicji CYP3A przez klarytromycynę (patrz także instrukcja do stosowania odpowiedniego induktora CYP3A4). Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klarytromycyny prowadziło do podwyższenia stężenia ryfabutyny i obniżenia stężenia klarytromycyny we krwi, z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zapalenia tunic choroidy.

Oddziaływanie poniższych leków na stężenie klarytromycyny we krwi jest znane lub zakładane, dlatego może być konieczna zmiana dawki klarytromycyny lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Efawirenz, nevirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory enzymów cytochromu P450, takie jak efawirenz, nevirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny, zmniejszając jej stężenie we krwi, ale zwiększając stężenie 14-OH-klarytromycyny – mikrobiologicznie aktywnego metabolitu. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny różni się w odniesieniu do różnych bakterii, oczekiwany efekt terapeutyczny może nie być osiągnięty przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i induktorów enzymów cytochromu P450.

Etrawiryna

Działanie klarytromycyny było osłabiane przez etrawirynę; jednakże stężenia aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny były podwyższone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna ma zmniejszoną aktywność przeciwko Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność przeciwko temu patogenowi może być zmieniona. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych wobec klarytromycyny.

Flukenazol

Jednoczesne stosowanie flukenazolu 200 mg dziennie i klarytromycyny 500 mg 2 razy dziennie u 21 zdrowych ochotników prowadziło do podwyższenia stężenia równowagowego klarytromycyny (Cmin) o 33% i AUC o 18%. Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny nie ulegały istotnie zmianie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu. Zmiana dawki klarytromycyny nie jest konieczna.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru 200 mg co 8 godzin i klarytromycyny 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego hamowania metabolizmu klarytromycyny. Cmax klarytromycyny wzrastało o 31%, Cmin o 182% i AUC o 77% przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Obserwowano całkowite hamowanie powstawania 14-OH-klarytromycyny. Ze względu na szeroki zakres terapeutyczny, zmniejszenie dawki klarytromycyny u pacjentów z normalną funkcją nerek nie jest konieczne. Pacjentom z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę: u pacjentów z CLCR 30-60 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, u pacjentów z CLCR < 30 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%. Dawek klarytromycyny przekraczających 1 g/dobę nie należy stosować razem z rytonawirem.

Te same dostosowania dawki należy stosować u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek przy stosowaniu rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawirem i sakwinawirem (patrz poniżej „Wzajemne oddziaływania leków”).

Oddziaływanie klarytromycyny na inne leki.

Leki przeciwarotmiczne

Istnieją doniesienia po marketingu o rozwoju torsades de pointes przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z chinidyną lub dysopyramidem. Zaleca się monitorowanie EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia interwału QT podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z tymi lekami. Podczas terapii klarytromycyną należy monitorować stężenia tych leków we krwi.

Podczas stosowania po marketingu zgłaszano hipoglikemię przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i dysopyramidu, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych środków.

Przeciwpadaczkowe doustne/insulina

Przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak nateglinid i repaglinid, klarytromycyna może hamować enzym CYP3A, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu glukozy.

Oddziaływania związane z CYP3A

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny, znanego jako inhibitor enzymu CYP3A, i leku, który głównie metabolizuje się drogą CYP3A, może prowadzić do podwyższenia stężenia tego ostatniego we krwi, co z kolei może nasilić lub wydłużyć jego efekt terapeutyczny i działania niepożądane. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu klarytromycyny u pacjentów otrzymujących leki będące substratami CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3A ma wąski zakres terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jest intensywnie metabolizowany przez ten enzym. Może być konieczna zmiana dawki i, jeśli to możliwe, dokładne monitorowanie stężenia leku we krwi, który głównie metabolizuje się drogą CYP3A, u pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę.

Wiadomo (lub zakłada się), że następujące leki lub grupy leków metabolizują się tym samym izoenzymem CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cyklostazol, cizapryd, cyklosporyna, dysopyramid, alkaloidy ergotynowe, lowastatyna, metylprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwkrwotoczne (np. warkowaryna, rywaryboksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwepiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, sywastatyna, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna – jednak ta lista nie jest kompletna. Podobny mechanizm oddziaływania zauważono przy stosowaniu fenytoiny, teofiliny i walproinianu, które metabolizują się innymi izoenzymami układu cytochromu P450.

Bezpośrednie doustne leki przeciwkrwotoczne (PACD)

PACD dabigatran jest substratem przenośnika efliuksowego P-gp (glikoproteiny P). Rywaryboksaban i apiksaban metabolizują się z udziałem CYP3A4 i są również substratami P-gp. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z tymi lekami, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) stosowano w połączeniu z omeprazolem (40 mg dziennie) u dorosłych zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe omeprazolu we krwi były podwyższone (Cmax, AUC0-24 i t1/2 wzrosły odpowiednio o 30%, 89% i 34%) przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny. Przy stosowaniu samego omeprazolu średnia wartość pH soku żołądkowego mierzona przez 24 godziny wynosiła 5,2, przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu z klarytromycyną – 5,7.

Syldenafil, tadalfil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy metabolizuje się (przynajmniej częściowo) z udziałem CYP3A, a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne przyjmowanie klarytromycyny. Jednoczesne przyjmowanie klarytromycyny z syldenafilem, tadalfilem lub wardenfilem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki syldenafila, tadalfilu lub wardenafila.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazały niewielki, ale statystycznie istotny (p≤0,05) wzrost stężenia teofiny lub karbamazepiny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną.

Tolterodyna

Tolterodyna metabolizuje się głównie przez izoformę cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Jednak w populacji pacjentów bez CYP2D6 metabolizm odbywa się przez CYP3A. W tej populacji hamowanie CYP3A prowadzi do znacznego wzrostu stężenia tolterodyn we krwi. U takich pacjentów zmniejszenie dawki tolterodyn może być konieczne w przypadku stosowania ich z inhibitorami CYP3A, takimi jak klarytromycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Przy wstrzyknięciu dożylnym midazolamu z tabletkami klarytromycyny (500 mg 2 razy dziennie) AUC midazolamu wzrastała 2,7-krotnie. Przy wstrzyknięciu dożylnym midazolamu z klarytromycyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wczesnej korekty dawki. Przy podaniu midazolamu drogą oromukozalną, gdy eliminacja presystemowa leku może być pominięta, bardziej prawdopodobne jest zaobserwowanie oddziaływania podobnego do tego obserwowanego przy wstrzyknięciu dożylnym midazolamu, a nie doustnym. Należy przestrzegać tych samych środków ostrożności przy stosowaniu innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. Dla benzodiazepin, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), rozwój klinicznie istotnego oddziaływania z klarytromycyną jest mało prawdopodobny.

Istnieją doniesienia po marketingu o oddziaływaniach leków i rozwoju działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak senność i dezorientacja, przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolamu. Należy obserwować pacjenta, biorąc pod uwagę możliwość nasilenia efektów farmakologicznych ze strony OUN.

Inne rodzaje oddziaływań

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem CYP3A i przenośnika efliuksowego – glikoproteiny P (P-gp). Wiadomo, że klarytromycyna i inne makrolidy mogą hamować CYP3A i P-gp. Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i kolchicyny hamowanie P-gp i/lub CYP3A przez klarytromycynę może prowadzić do podwyższenia ekspozycji na kolchicynę. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Digoksyna

Digoksyna uznawana jest za substrat przenośnika efliuksowego – glikoproteiny P (P-gp). Wiadomo, że klarytromycyna może hamować P-gp. Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i digoksyny hamowanie P-gp przez klarytromycynę może prowadzić do podwyższenia ekspozycji na digoksynę. W obserwacjach po marketingu zgłaszano podwyższenie stężenia digoksyny we krwi pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednoczesnie z digoksyną. U niektórych pacjentów rozwinęły się objawy toksyczności digitalis, w tym potencjalnie śmiertelne arytmie. Należy dokładnie kontrolować stężenia digoksyny we krwi pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne stosowanie tabletek klarytromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych HIV może prowadzić do obniżenia stężenia równowagowego zydowudyny we krwi. Klarytromycyna może przeszkadzać wchłanianiu doustnej zydowudyny przy jednoczesnym przyjmowaniu, ale tego w dużej mierze można uniknąć poprzez przestrzeganie 4-godzinnego odstępu między dawkami klarytromycyny i zydowudyny. O takim oddziaływaniu przy stosowaniu zawiesiny klarytromycyny i zydowudyny lub didanosyny u dzieci zakażonych HIV nie zgłaszano. Takie oddziaływanie jest mało prawdopodobne przy stosowaniu klarytromycyny dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Były zarówno spontaniczne doniesienia, jak i publikacje o oddziaływaniu inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z lekami, które nie są uważane za metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczanie poziomów tych leków we krwi przy jednoczesnym przepisywaniu z klarytromycyną. Zgłaszano podwyższenie ich poziomów we krwi.

Wzajemne oddziaływania leków

Atazanawir

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg dwa razy dziennie) z atazanawirem (400 mg raz dziennie), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do podwojenia ekspozycji na klarytromycynę i zmniejszenia ekspozycji na 14-OH-klarytromycynę o 70% przy jednoczesnym zwiększeniu AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ klarytromycyna ma szeroki zakres terapeutyczny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z normalną funkcją nerek. Dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50% u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-60 ml/min i o 75% u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, stosując odpowiednią formę leku klarytromycyny. Dawek klarytromycyny przekraczających 1000 mg dziennie nie należy stosować razem z inhibitorami proteazy.

Blokerzy kanałów wapniowych

Ze względu na ryzyko hipotensji tętniczej należy ostrożnie stosować klarytromycynę jednoczesnie z blokerami kanałów wapniowych metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem). W wyniku oddziaływania mogą wzrastać stężenia we krwi zarówno klarytromycyny, jak i blokerów kanałów wapniowych. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano hipotensję tętniczą, bradyarytmie i kwasę mleczanową.

Itakonazol

Klarytromycyna i itakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, w związku z czym klarytromycyna może podnosić poziom itakonazolu we krwi i odwrotnie. W przypadku stosowania itakonazolu jednoczesnie z klarytromycyną pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem w celu wykrycia objawów i objawów nasilenia lub przedłużenia efektu farmakologicznego.

Sakwinawir

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg dwa razy dziennie) i sakwinawiru (miękkie kapsułki żelatynowe, 1200 mg trzy razy dziennie), które są substratami i inhibitorami CYP3A, u 12 zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia AUC w stanie równowagi i Cmax sakwinawiru o 177% i 187% w porównaniu z tymi samymi wskaźnikami obserwowanymi przy stosowaniu samego sakwinawiru. W tym czasie AUC i Cmax klarytromycyny wzrastały o około 40% w porównaniu z samym stosowaniem klarytromycyny. Nie ma potrzeby dostosowywania dawek, jeśli oba leki stosować jednoczesnie przez ograniczony czas w badanych dawkach/formach leku. Wyniki badania oddziaływania leków z zastosowaniem miękkich kapsułek żelatynowych mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy stosowaniu sakwinawiru w formie twardych kapsułek żelatynowych. Wyniki badania oddziaływania leków z zastosowaniem tylko sakwinawiru mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy terapii sakwinawirem/rytonawirem. Gdy sakwinawir stosuje się razem z rytonawirem, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz wyżej).

Pacjentów przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne należy poinformować, że w przypadku wystąpienia biegunki, wymiotów lub krwawienia przebijającego może dojść do utraty działania środków antykoncepcyjnych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nie należy przepisywać klarytromycyny kobietom w ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie w I trymestrze ciąży.

Długotrwałe stosowanie klarytromycyny, podobnie jak innych antybiotyków, może prowadzić do nadmiernego wzrostu bakterii i grzybów niewrażliwych. W przypadku wystąpienia infekcji nadmiarowych należy rozpocząć odpowiednią terapię.

Klarytromycyna metabolizowana jest głównie w wątrobie. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Należy stosować lek z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Podczas stosowania klarytromycyny zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych oraz zapalenie wątroby hepatocelularne i/lub cholestazy z żółtaczką lub bez niej. Te zaburzenia funkcji wątroby mogą mieć ciężki przebieg i są zazwyczaj odwracalne. W niektórych przypadkach zgłaszano niewydolność wątroby z końcowym skutkiem śmiertelnym, która była głównie związana z poważnymi chorobami współistniejącymi i/lub współistniejącym leczeniem lekami. Należy natychmiast przerwać stosowanie klarytromycyny w przypadku wystąpienia takich objawów zapalenia wątroby jak anoreksja, żółtaczka, ciemnienie moczu, świąd lub uczucie ucisku w jamie brzusznej.

Zgłoszenia rozwoju kolitu pseudomembranaceusznego o umiarkowanym ciężkości do zagrożonego życia wystąpiły po stosowaniu niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym makrolidów. Zgłoszenia rozwoju biegunki spowodowanej Clostridium difficile (CDAD), od lekkiego stopnia ciężkości do kolitu z końcowym skutkiem śmiertelnym, pojawiały się po stosowaniu niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny. Terapia lekami przeciwbakteryjnymi zaburza normalną mikroflorę jelitową, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile. Należy zawsze pamiętać o możliwości rozwoju biegunki spowodowanej Clostridium difficile u wszystkich pacjentów z biegunką po stosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie zebrać wywiad, ponieważ zgłoszenia rozwoju biegunki spowodowanej Clostridium difficile pojawiały się nawet 2 miesiące po zakończeniu stosowania leków przeciwbakteryjnych. W przypadku wystąpienia kolitu pseudomembranaceusznego należy przerwać leczenie klarytromycyną niezależnie od wskazań. Należy przeprowadzić badania mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy unikać leków hamujących perystaltykę.

Kolcharyna

Zgłaszano rozwój toksyczności kolcharyny (w tym z końcowym skutkiem śmiertelnym) przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i kolcharyny, szczególnie u pacjentów starszych, w tym na tle niewydolności nerek (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z kolcharyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Należy stosować z ostrożnością jednocześnie klarytromycynę i triazolobenzodiazepiny, takie jak triazolam, midazolam dożylne lub oromukozalne (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Powikłania sercowo-naczyniowe

Wydłużenie repolaryzacji serca i odcinka QT, wskazujące na ryzyko rozwoju arytmii serca i torsades de pointes, obserwowano podczas leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną (patrz „Działania niepożądane”). Ponieważ poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych (w tym torsades de pointes), klarytromycynę należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią;
• pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki związane z wydłużeniem odcinka QT (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie można stosować klarytromycyny pacjentom z hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z astemizolem, cyzapyrydem, domperydonem, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Nie można stosować klarytromycyny pacjentom z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem odcinka QT lub z wywiadem arytmii komorowej (patrz „Przeciwwskazania”).

Badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych przy stosowaniu makrolidów wykazały różne wyniki. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkotrwałe ryzyko rozwoju arytmii, zawału mięśnia sercowego i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych związanym ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Należy uwzględnić te wyniki w porównaniu z korzyściami leczenia przy przepisywaniu klarytromycyny.

Pneumonia

Ze względu na rozwijającą się oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości przy przepisywaniu klarytromycyny w leczeniu zapalenia płuc pozaszpitalnego. W przypadku zapalenia płuc szpitalnego klarytromycynę należy stosować w połączeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Infekcje skóry i tkanek miękkich o lekkim i umiarkowanym nasileniu

Te infekcje są najczęściej spowodowane przez mikroorganizmy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, z których każdy może być oporny na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości. Gdy nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), jako leki pierwszego wyboru można stosować inne antybiotyki, np. klinfamycynę. Obecnie makrolidy odgrywają rolę tylko w leczeniu niektórych infekcji skóry i tkanek miękkich, np. infekcji spowodowanych przez Corynebacterium minutissimum, trądzik różowaty, zapalenie brodawek, oraz w sytuacjach, gdy nie można stosować penicylin.

W przypadku rozwoju ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwościowych, takich jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (np. ostre ogólnoustrojowe wypryski pustulopodobne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy, DRESS), choroba Schönleina-Henocha, leczenie klarytromycyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Klarytromycynę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4 (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zwrócić uwagę na możliwą oporność krzyżową między klarytromycyną a innymi makrolidami, a także lincomycyną i klinfamycyną.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lawastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu klarytromycyny jednocześnie z innymi statynami. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i statyn. Konieczne jest monitorowanie stanu pacjentów w celu wykrycia możliwych objawów i oznak miopatii. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny) (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków hipoglikemicznych (takich jak pochodne sulfonilomocznika) i/lub insuliny może powodować wyraźną hipoglikemię. Zalecane jest dokładne monitorowanie poziomu glukozy.

Leki przeciwkrzepliwe doustne

Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z warfaryną istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia, znacznego wzrostu wskaźnika INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki) i czasu protrombinowego. Dopóki pacjenci otrzymują jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwkrzepliwe, należy często kontrolować wskaźnik INR i czas protrombinowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi o działaniu bezpośrednim, takimi jak dabigatran, rywarybaksaban i apiksaban, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Składniki pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, czyli jest praktycznie bez sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny w czasie ciąży nie zostało ustalone. Na podstawie różnych wyników uzyskanych w badaniach na zwierzętach i doświadczeniach zastosowania u ludzi nie można wykluczyć możliwości niepożądanego wpływu na rozwój embrionalno-płodowy. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających wpływ klarytromycyny w I i II trymestrze ciąży zgłaszano zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu z brakiem stosowania antybiotyków lub stosowaniem innych antybiotyków w tym samym okresie. Istniejące badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych rozwojowych po stosowaniu makrolidów, w tym klarytromycyny, w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. W związku z tym stosowanie leku w czasie ciąży nie jest zalecane bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Klarytromycyna przenika do mleka matki w niewielkich ilościach. Obliczono, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymuje około 1,7% dawki klarytromycyny matki skorygowanej według masy ciała matki.

Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Brak danych dotyczących wpływu. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, takich jak drgawki, zawroty głowy, zawroty głowy, halucynacje, dezorientacja, dezorientacja itp., które mogą wpływać na szybkość reakcji psychomotorycznych.

Sposób stosowania i dawki.

Dla dorosłych dawka średnia wynosi 500 mg 2 razy na dobę w odstępach 12 godzin w postaci dożylnej długotrwałej (przez 60 minut) infuzji po rozcieńczeniu leku w odpowiednim roztworze do infuzji.

Dawkowanie dla dzieci w wieku od 12 lat jest takie samo jak dla dorosłych.

Klarytromycyna-MB nie może być stosowana do wstrzykiwań bolusowych ani do wstrzykiwań domięśniowych.

Stosowanie u pacjentów z infekcją mikobakteryjną.

Dorosłym pacjentom z lokalizowanymi i uogólnionymi infekcjami mikobakteryjnymi spowodowanymi przez M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii zaleca się dawkę klarytromycyny 1 g na dobę, podzieloną na dwie równe dawki.

Leczenie należy kontynuować przez 2–5 dni w zależności od ciężkości stanu pacjenta, a następnie, jeśli to możliwe, przejść na doustne stosowanie leku.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć do połowy standardowej zalecanej dawki.

Przygotowanie roztworu do infuzji .

1. Przygotować roztwór wstępny leku Klarytromycyna-MB do wstrzykiwań dożylnych, dodając 10 ml wody do wstrzykiwań sterylnej do fiolki zawierającej 500 mg klarytromycyny. Stosować wyłącznie wodę do wstrzykiwań sterylną, ponieważ inne rozpuszczalniki mogą spowodować wytrącenie osadu. Nie stosować rozpuszczalników zawierających konserwanty ani sole nieorganiczne. Uwaga: po rozcieńczeniu, jak opisano powyżej, roztwór zawiera skuteczny konserwant antymikrobiologiczny; 1 ml roztworu zawiera 50 mg klarytromycyny.

Stabilność chemiczna i fizyczna zachowana jest przez 48 godzin w temperaturze 5 °C oraz przez 24 godziny w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony lek należy stosować natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zastosowany, należy zapewnić jego przechowywanie w warunkach aseptycznych zazwyczaj nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych (odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik).

1. Przed podaniem roztwór wstępny leku Klarytromycyna-MB (500 mg w 10 ml wody do wstrzykiwań) należy rozcieńczyć w co najmniej 250 ml jednego z następujących rozpuszczalników: 5 % roztwór glukozy w roztworze Ringera z laktem, 5 % roztwór glukozy, roztwór Ringera z laktem, 5 % roztwór glukozy w 0,3 % roztworze chlorku sodu, Normosol-M w 5 % roztworze glukozy, Normosol-R w 5 % roztworze glukozy, 5 % roztwór glukozy w 0,45 % roztworze chlorku sodu oraz 0,9 % roztwór chlorku sodu.

Stabilność chemiczna i fizyczna zachowana jest przez 48 godzin w temperaturze 5 °C oraz przez 6 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy natychmiast użyć. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast użyty, należy zapewnić jego przechowywanie w warunkach aseptycznych zazwyczaj nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych (odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik).

Żadnych leków ani odczynników nie można dodawać do roztworu do infuzji leku Klarytromycyna-MB, zanim nie zostanie ustalony ich wpływ na stabilność chemiczną i fizyczną roztworu antybiotyku.

Dzieci.

Brakuje danych dotyczących zaleceń co do dawkowania klarytromycyny do stosowania dożylnego u dzieci poniżej 12. roku życia, dlatego stosowanie tej postaci leku u dzieci w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Takim pacjentom należy podawać klarytromycynę w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.

Dawkowanie dla dzieci w wieku od 12 lat jest takie samo jak dla dorosłych.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie klarytromycyny i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Istniejące doniesienia wskazują, że przedawkowanie klarytromycyny przy stosowaniu doustnym może powodować objawy ze strony przewodu pokarmowego. U jednego pacjenta z wywiadem psychozy dwubiegunowej, który przyjął 8 g klarytromycyny, wystąpiły zaburzenia stanu psychicznego, zachowanie paranoiczne, hipokaliemia oraz hipoksemia. Reakcje niepożądane towarzyszące przedawkowaniu należy leczyć za pomocą zabiegów eliminacyjnych i terapii objawowej. Jak w przypadku innych makrolidów, mało prawdopodobne jest, że hemodializa lub dializa otrzewnowa istotnie wpłyną na stężenie klarytromycyny w surowicy krwi.

Reakcje niepożądane.

Najczęstsze i najpowszechniejsze reakcje niepożądane występujące podczas leczenia klaritromycyną u dorosłych i dzieci to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te reakcje niepożądane są zazwyczaj łagodne i zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków z grupy makrolidów. W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tych reakcji ze strony układu pokarmowego pomiędzy grupami pacjentów z obecnością lub brakiem infekcji mikobakteryjnych.

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku na rynek, w odniesieniu do różnych postaci leczniczych i dawek klaritromycyny, w tym proszku do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań dożylnych. Reakcje niepożądane, które przynajmniej mogą być związane z klaritromycyną, zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100) oraz nieznana częstość* (reakcje niepożądane zgłaszane podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek; nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy reakcje niepożądane są wymienione według stopnia nasilenia objawów, jeśli stopień nasilenia mógł być oceniony.

Infekcje i inwazje: rzadko – cellulitis1, kandydoza, gastroenteritis2, infekcja3, infekcja pochwy; nieznana częstość – kolit pseudomembranozny, zapalenie Bechterewa.

Układ krwionośny i chłonny: rzadko – leukopenia, neutropenia4, trombocytoza3, eozynofilia4; nieznana częstość – agranulocytoza, trombocytopenia.

Układ odpornościowy: rzadko – reakcje anafilaktoidealne1, nadwrażliwość; nieznana częstość – reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy.

Układ metaboliczny i zaburzenia odżywiania: rzadko – anoreksja, zmniejszenie apetytu; nieznana częstość – hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność; rzadko – niepokój, pobudzenie3; nieznana częstość – psychozy, dezorientacja, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, halucynacje, koszmary sennne, mania.

Układ nerwowy: często – dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), ból głowy; rzadko – utrata przytomności1, dyskinezja1, zawroty głowy, senność, drżenie; nieznana częstość – drgawki, agezja (utrata wrażliwości smakowej), parosmia, anosmia, parestezje.

Układ słuchu i zaburzenia labiryntowe: rzadko – zawroty głowy, pogorszenie słuchu, szumy w uszach; nieznana częstość – utrata słuchu.

Zaburzenia serca: rzadko – zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1, wydłużenie odcinka QT, ekstrasystolia1, kołatanie serca; nieznana częstość – torsades de pointes, tachykardia komorowa, migotanie komór.

Zaburzenia naczyniowe: często – wazodilatacja1; nieznana częstość – krwawienie.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i przestrzeń międzyłojkowa: rzadko – astma1, krwawienie z nosa2, zakrzepica płucna1.

Układ pokarmowy: często – biegunka, wymioty, dyspepsja, nudności, ból brzucha; rzadko – przełyć1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie błony śluzowej żołądka, proktalgia2, stomatyt, glosyt, wzdęcia4, zaparcia, suchość w ustach, odbijanie, meteorizm; nieznana częstość – ostry zapalenie trzustki, zmiana koloru języka, zmiana koloru zębów.

Układ wątrobowo-żółciowy: często – odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby; rzadko – cholestaza4, zapalenie wątroby4, podwyższenie poziomu ALT, AST, GGTP4; nieznana częstość – niewydolność wątroby, żółtaczka hepatocelularna.

Układ skórny i podskórny: często – wysypka, hiperhidroza; rzadko – dermatyt pęcherzowy1, swędzenie, pokrzywka, wysypka makulopapularna3; nieznana częstość – ciężkie reakcje skórne (np. ostrą ogólnoustrojową egzantematyczną pustulozę, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, reakcję skórną na lek towarzyszoną eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS)), trądzik, choroba Schönleina-Henocha.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łącznej: rzadko – skurcze mięśni3, sztywność mięśniowo-szkieletowa1, mialgia2; nieznana częstość – rabdomioliza2**, miopatia.

Układ moczowy i nerki: rzadko – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi1, podwyższenie stężenia mocznika we krwi1; nieznana częstość – niewydolność nerek, zapalenie nerek typu śródmiąższowego.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – zapalenie żył w miejscu podania1; często – ból w miejscu podania1, stan zapalny w miejscu podania1; rzadko – niedowagę4, gorączka3, osłabienie, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4.

Badania laboratoryjne: rzadko – zmiana stosunku albuminy do globuliny1, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi4, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi4; nieznana częstość – podwyższenie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), wydłużenie czasu protrombinowego, zmiana koloru moczu.

* Nieznana częstość, ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie z populacji pacjentów o nieustalonej liczbie. Nie zawsze możliwe jest dokładne ustalenie częstości lub związku przyczynowego z przyjmowanym lekiem. Łączne doświadczenie z zastosowaniem klaritromycyny obejmuje ponad 1 miliard pacjentów-dni.

** W niektórych przypadkach rabdomiolizy klaritromycyna była stosowana jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że są związane z rabdomiolizą (np. statyny, fibraty, kolchicyna lub allopurinol).

1,2,3,4 O tych reakcjach niepożądanych zgłaszano wyłącznie przy stosowaniu leku w postaci: 1 – proszku do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań dożylnych, 2 – tabletek o przedłużonym działaniu, 3 – zawiesiny, 4 – tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Oczekuje się, że częstość, typ i nasilenie reakcji niepożądanych u dzieci będą podobne jak u dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami układu odpornościowego.

U pacjentów z AIDS i innych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego, którzy stosowali wysokie dawki klaritromycyny przez dłuższy czas w celu leczenia infekcji mikobakteryjnych, nie zawsze możliwe jest odróżnienie reakcji niepożądanych związanych z lekiem od objawów choroby podstawowej lub chorób współistniejących.

U dorosłych pacjentów przyjmujących klaritromycynę w dawce dobowej 1000 mg najczęściej występującymi efektami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, podwyższenie stężenia ALT i AST w surowicy krwi. Rzadziej występują duszność, bezsenność i suchość w ustach.

U tych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego analizowano parametry laboratoryjne wykraczające poza granice istotnego poziomu anormalnego (tj. skrajnej górnej lub dolnej granicy) dla określonego badania. Na podstawie tego kryterium u 2–3% tych pacjentów przyjmujących 1000 mg klaritromycyny dziennie zaobserwowano istotne anormalne podwyższenie poziomu ALT i AST oraz anormalne obniżenie liczby leukocytów i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów zaobserwowano podwyższenie poziomu mocznika we krwi.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Do przygotowania roztworu początkowego należy stosować wyłącznie wodę sterylną do wstrzykiwań, ponieważ inne rozpuszczalniki mogą powodować wytrącanie się osadu. Nie należy stosować rozpuszczalników zawierających konserwanty lub sole nieorganiczne. Żadnych leków ani odczynników nie wolno dodawać do roztworu do wlewu kroplowego leku Klarytromycyna-MB, dopóki nie zostanie określony ich wpływ na stabilność chemiczną i fizyczną roztworu antybiotyku.

Opakowanie. Po 1 fiolce w plastikowym opakowaniu blisterowym. Po jednym blisterze w pudełku z tektury.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

IMMAKUL LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED

IMMACULE LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Village Thanthewal, Ropar Road, Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, IN 174101, India

Wniosek składający.

M.BIOTECH LIMITED

Adres wnioskodawcy.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom