INSTRUKCJA dot. stosowania leku Klabell® 500 (CLABEL 500)

Skład:

Substancja czynna: clarithromycin;

1 tabletka zawiera clarithromycinu 500 mg;

Substancje pomocnicze: sodowa só kroskarboksyelowo-celulozy, skrobia prażelatynizowana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, powidon, kwas stearynowy, stearynian magnezu, talk, celuloza mikrokryształowa, glikol propylenowy, Opadry Yellow OY-S-32924: hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), glikol propylenowy, hydroksypropyloceluloza, polisorbat 80, żółć chinolinowa (E 104), kwas sorbowy, wanilina.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne. Tabletki dwuwypukłe, owalne, powlekane, żółte, o gładkiej powierzchni.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Makrolidy. Kod ATC J01F A09.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Klabell® 500 – półsyntetyczny antybiotyk z grupy makrolidów. Działanie antybakteryjne klarytromycyny wynika z jej wiązania się z podjednostką rybosomalną 50S wrażliwych bakterii oraz hamowania biosyntezy białek. Lek wykazuje wysoką skuteczność in vitro wobec szerokiego spektrum mikroorganizmów beztlenowych i tlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym szczepów szpitalnych. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klarytromycyny są zazwyczaj dwa razy niższe niż MIC erytromycyny.

Klarytromycyna jest in vitro wysoce skuteczna wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Działa bakteriobójczo wobec H. pylori. Aktywność klarytromycyny przy obojętnym pH jest wyższa niż przy kwasowym pH. Dane in vitro i in vivo wskazują na wysoką skuteczność klarytromycyny wobec klinicznie istotnych szczepów mikobakterii. Badania in vitro wykazały, że szczepy Enterobacteriaceae i Pseudomonas, jak również inne bakterie Gram-ujemne nieprodukujące laktozy, są niewrażliwe na klarytromycynę.

Mikrobiologia

Klarytromycyna jest aktywna in vitro oraz w praktyce klinicznej wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów.

Aerobowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Aerobowe mikroorganizmy Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Inne mikroorganizmy: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mikobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), obejmujące Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Beta-laktozazy wytwarzane przez mikroorganizmy nie wpływają na skuteczność klarytromycyny.

Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest niewrażliwa na klarytromycynę.

Helicobacter: H. pylori.

Klarytromycyna jest aktywna in vitro wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów, jednak skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania nie zostały potwierdzone.

Aerobowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococci (grupy C, F, G), Viridans group streptococci.

Aerobowe mikroorganizmy Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Beztlenowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Beztlenowe mikroorganizmy Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus.

Spirochety: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampylobakterie: Campylobacter jejuni.

Klarytromycyna wykazuje działanie bakteriobójcze wobec kilku szczepów bakterii: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori oraz Campylobacter spp. Głównym metabolitem klarytromycyny w organizmie człowieka jest mikrobiologicznie aktywny 14-hydroksyklarytromycyna (14-OH-klarytromycyna). Dla większości mikroorganizmów aktywność mikrobiologiczna metabolitu jest równa lub 1–2 razy słabsza niż substancji macierzystej, z wyjątkiem H. influenzae, wobec którego aktywność metabolitu jest dwa razy wyższa. W warunkach in vitro i in vivo substancja macierzysta i jej główny metabolit wykazują działanie addytywne lub synergiczne wobec H. influenzae, w zależności od szczepu mikroorganizmu.

Testy wrażliwości

Ilościowe metody wymagające pomiaru średnicy stref zahamowania wzrostu zapewniają najdokładniejsze oszacowanie wrażliwości bakterii na leki przeciwbakteryjne. W jednej z zalecanych procedur stosuje się dyski impregnowane 15 µg klarytromycyny (test dyfuzyjny Kirby’ego-Bauera); interpretacja wyników polega na porównaniu średnicy strefy zahamowania wzrostu z wartościami MIC klarytromycyny. MIC określa się metodą rozcieńczeń w bulionie lub w agarze.

Wynik „wrażliwy” oznacza, że infekujący mikroorganizm najprawdopodobniej odpowie na terapię. Wynik „oporny” oznacza, że mikroorganizm najprawdopodobniej nie odpowie na terapię. Wynik „pośrednia wrażliwość” wskazuje, że efekt terapeutyczny może być niepewny lub że mikroorganizm będzie wrażliwy jedynie przy zastosowaniu wyższych dawek (pośrednią wrażliwość określa się również jako umiarkowaną wrażliwość).

Należy uwzględniać lokalne lub regionalne dane dotyczące granic wrażliwości, oporności i pośredniej wrażliwości.

Farmakokinetyka

Klarytromycyna jest szybko i dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego po doustnej aplikacji w formie tabletek. Mikrobiologicznie aktywny metabolit – 14-hydroksyklarytromycyna – powstaje w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia. Klarytromycynę można stosować niezależnie od posiłku, ponieważ jedzenie nie wpływa na biodostępność tabletek klarytromycyny. Jedzenie nieznacznie opóźnia początek wchłaniania klarytromycyny i powstawanie metabolitu 14-hydroksy. Farmakokinetyka klarytromycyny jest nieliniowa; stężenie stacjonarne osiągane jest w ciągu 2 dni leczenia. Po podawaniu dawki 500 mg dwa razy dziennie około 36 % niezmienionej substancji jest wydalane z moczem. 14-hydroksyklarytromycyna jest głównym metabolitem wydalanym z moczem w ilości 10–15 % podanej dawki. Większość resztkowej dawki jest wydalana z kałem, głównie drogą żółciową. 5–10 % pierwotnej substancji wykrywa się w kale.

Po podawaniu dawki 500 mg trzy razy dziennie stężenia klarytromycyny we krwi osocza są wyższe niż po dawce 500 mg dwa razy dziennie.

Stężenia klarytromycyny w tkankach są wielokrotnie wyższe niż we krwi. Zwiększony poziom stwierdzono zarówno w tkance migdałków, jak i w tkance płucnej. Klarytromycyna w dawkach terapeutycznych wiąże się z białkami osocza krwi w 80 %.

Klarytromycyna przenika do błony śluzowej żołądka. Stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej i tkance żołądka jest wyższe po jednoczesnym stosowaniu z omeprazolem niż przy monoterapii klarytromycyną.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na klaranycynę:

Infekcje dróg oddechowych górnych, tj. gardła i nosa (zapalenie migdałków, zapalenie gardła), oraz infekcje zatok przynosowych.
Infekcje dróg oddechowych dolnych (zapalenie oskrzeli, ostre zapalenie płuc typu gruźliczego oraz pierwotne zapalenie atypowe) (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika” dotyczące testów wrażliwości).
Infekcje skóry i tkanek miękkich (oparzenia, zapalenie mieszków włosowych, rumień płaski, furunkulogonia, zakażone rany) (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika” dotyczące testów wrażliwości).
Ostry i przewlekły zakażenia jamy ustnej.
Rozsiane lub lokalizowane infekcje gronkowcami, wywołane Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare. Zakażenia lokalizowane wywołane Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii.
Eradykacja H. pylori u pacjentów z wrzodem dwunastnicy przy jednoczesnym hamowaniu wydzielania kwasu solnego (działanie klaranycyny przeciwko H. pylori przy obojętnym pH jest wyższe niż przy kwasowym pH).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na antybiotyki makrolidowe oraz inne składniki leku. Jednoczesne stosowanie klaranycyny i dowolnego z poniższych leków: astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadyna (ponieważ może to prowadzić do wydłużenia interwału QT i rozwoju arytmii serca, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes), alkaloidy sporyszu, np. ergotamina, dihydroergotamina (ponieważ może to prowadzić do toksyczności ergotynowej), inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny), które są znacznie metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna), ze względu na zwiększony ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie klaranycyny i doustnego midazolamu (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QT lub arytmie komorowe w wywiadzie, w tym torsades de pointes (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia), ryzyko wydłużenia interwału QT.

Ciężka niewydolność wątroby i współistniejąca niewydolność nerek.

Jednoczesne stosowanie klaranycyny (i innych silnych inhibitorów CYP3A4) z kolchicydą (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie klaranycyny z tikagrelorą, ivabradyną lub ranolazyną.

Jednoczesne stosowanie klaranycyny z lomitapidem (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Klaranycyna nie oddziałuje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Stosowanie poniższych leków jest surowo przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich skutków interakcji.

Cyzapryd, pimozyd, astemizol, terfenadyna

O zwiększeniu stężenia cyzaprydu w osoczu donoszono u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali klaranycynę i cyzapryd. Może to prowadzić do wydłużenia interwału QT i wystąpienia arytmii, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes. Podobne efekty obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klaranycynę i pimozyd (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Donoszono o zdolności makrolidów do zmiany metabolizmu terfenadyny, prowadząc do zwiększenia stężenia terfenadyny w osoczu, co czasem wiązało się z arytmiami, takimi jak wydłużenie interwału QT, tachykardia komorowa, migotanie komór i torsades de pointes (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W badaniu przeprowadzonym u 14 ochotników przy jednoczesnym stosowaniu klaranycyny i terfenadyny zaobserwowano 2–3-krotne zwiększenie stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny i wydłużenie interwału QT, co nie prowadziło do żadnych klinicznie widocznych efektów. Podobne efekty obserwowano również przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Alkaloidy sporyszu

Doniesienia po wprowadzeniu na rynek wskazują, że jednoczesne stosowanie klaranycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy wiązało się z wystąpieniem objawów ostrej ergotyzmu, charakteryzujących się wazospazmem i niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne przepisywanie klaranycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Doustny midazolam

Przy stosowaniu midazolamu z tabletkami klaranycyny (500 mg 2 razy dziennie) AUC midazolamu zwiększała się 7-krotnie po doustnym podaniu midazolamu. Jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu i klaranycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klaranycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), ponieważ te statyny są znacznie metabolizowane przez CYP3A4 i jednoczesne stosowanie z klaranycyną zwiększa ich stężenie w osoczu krwi, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Donoszono o rozwoju rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klaranycyny i tych statyn. Jeśli leczenia klaranycyną nie można uniknąć, terapię lowastatyną lub symwastatyną należy przerwać na czas leczenia.

Należy ostrożnie przepisywać klaranycynę jednocześnie z innymi statynami. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klaranycyny ze statynami, zaleca się przepisać najniższą zarejestrowaną dawkę statyny. Możliwe jest stosowanie statyny, która nie zależy od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny). Konieczny jest monitoring pacjentów pod kątem objawów i objawów miopatii.

Lomitapid

Jednoczesne przyjmowanie klaranycyny z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość znacznego wzrostu poziomu transaminaz (patrz „Przeciwwskazania”).

Przeciwwskazane jest stosowanie klaranycyny z tikagrelorą, ivabradyną i ranolazyną, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 (patrz „Przeciwwskazania”).

Wpływ innych leków na klaranycynę.

Leki będące induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty z zielonego imbiru) mogą indukować metabolizm klaranycyny. Może to prowadzić do subterapeutycznych poziomów klaranycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może być konieczny monitoring poziomów induktora CYP3A w osoczu, które mogą być podwyższone z powodu hamowania CYP3A przez klaranycynę (patrz także instrukcja do stosowania odpowiedniego induktora CYP3A4). Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klaranycyny prowadziło do zwiększenia poziomu ryfabutyny i obniżenia poziomu klaranycyny w osoczu krwi, z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zapalenia tuniczki naczyniowej.

Poniżej wymieniono leki, których wpływ na stężenie klaranycyny we krwi jest znany lub przypuszczalny, dlatego może być konieczna zmiana dawki klaranycyny lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Efawirenz, nevirapin, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory enzymów cytochromu P450, takie jak efawirenz, nevirapin, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klaranycyny, zmniejszając jej stężenie w osoczu krwi, ale zwiększając stężenie 14-OH-klaranycyny – mikrobiologicznie aktywnego metabolitu. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klaranycyny i 14-OH-klaranycyny różni się w odniesieniu do różnych bakterii, oczekiwany efekt terapeutyczny może nie być osiągnięty przy jednoczesnym stosowaniu klaranycyny i induktorów enzymów cytochromu P450.

Etrawiryna

Działanie klaranycyny było osłabiane przez etrawirynę, natomiast stężenia aktywnego metabolitu 14-OH-klaranycyny wzrastały. Ponieważ 14-OH-klaranycyna ma zmniejszoną aktywność przeciwko Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność przeciwko temu patogenowi może być zmieniona. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych wobec klaranycyny.

Flukonazol

Jednoczesne stosowanie flukonazolu 200 mg dziennie i klaranycyny 500 mg 2 razy dziennie u 21 zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia stężenia równowagowego Cmin klaranycyny o 33 % i AUC – o 18 %. Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu 14-OH-klaranycyny nie zmieniały się istotnie przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu. Zmiana dawki klaranycyny nie jest wymagana.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru 200 mg co 8 godzin i klaranycyny 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego hamowania metabolizmu klaranycyny. Cmax klaranycyny wzrastało o 31 %, Cmin – o 182 % i AUC – o 77 % przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Obserwowano całkowite hamowanie tworzenia się 14-OH-klaranycyny. Ze względu na szeroki zakres terapeutyczny nie jest konieczne zmniejszenie dawki klaranycyny u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest korekta dawki: u pacjentów z CLCR 30–60 ml/min dawkę klaranycyny należy zmniejszyć o 50 %. U pacjentów z CLCR < 30 ml/min dawkę klaranycyny należy zmniejszyć o 75 %. Dawek klaranycyny przekraczających 1 g/dzień nie należy stosować razem z rytonawirem.

Taką samą korektę dawki należy przeprowadzić u pacjentów z pogorszoną funkcją nerek przy stosowaniu rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawirem i saquinawirem (patrz poniżej „Wzajemne interakcje lekowe”).

Wpływ klaranycyny na inne leki.

Leki przeciwarytmiczne

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu na rynek o rozwoju torsades de pointes, które wystąpiły przy jednoczesnym stosowaniu klaranycyny z chinidyną lub dysopyramidą. Zaleca się prowadzenie monitorowania EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia interwału QT podczas jednoczesnego stosowania klaranycyny z tymi lekami. Podczas terapii klaranycyną należy obserwować stężenia tych leków w osoczu krwi.

Podczas pośredniego stosowania były doniesienia o hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu klaranycyny i dysopyramidu, dlatego konieczny jest monitoring poziomu glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych środków.

Doustne środki hipoglikemiczne/insulina

Przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi lekami hipoglikemicznymi, takimi jak nateglinid i repaglinid, klaranycyna może hamować enzym CYP3A, co może prowadzić do hipoglikemii. Zalecany jest dokładny monitoring poziomu glukozy.

Interakcje związane z CYP3A

Jednoczesne stosowanie klaranycyny, znanej jako inhibitor enzymu CYP3A, i leku, który jest głównie metabolizowany przez CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężenia tego ostatniego w osoczu krwi, co z kolei może nasilić lub wydłużyć jego efekt terapeutyczny i skutki uboczne. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu klaranycyny pacjentom, którzy otrzymują terapię lekami będącymi substratami CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3A ma wąski zakres terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jest intensywnie metabolizowany przez ten enzym. Może być konieczna zmiana dawki i, jeśli to możliwe, dokładny monitoring stężenia w osoczu krwi leku, który jest głównie metabolizowany przez CYP3A, u pacjentów, którzy jednocześnie stosują klaranycynę.

Kortykosteroidy

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaranycyny z kortykosteroidami do stosowania ogólnoustrojowego lub inhalacyjnego, które są głównie metabolizowane przez CYP3A, ze względu na potencjalne zwiększenie wpływu ogólnoustrojowego kortykosteroidów. W przypadku jednoczesnego stosowania pacjenci powinni być pod dokładnym nadzorem w celu wykrycia skutków ubocznych kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

Wiadomo (lub przypuszcza się), że następujące leki lub grupy leków są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cyklostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dysopyramida, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metylprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne antykoagulantsy (np. warfaryna), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, tarkolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, ale ta lista nie jest kompletna. Podobny mechanizm interakcji zauważono przy stosowaniu fenytoiny, teofiliny i walproinianu, które są metabolizowane przez inne izoenzymy układu cytochromu P450.

Doustne doustne antykoagulantsy działające bezpośrednio. Doustne antykoagulantsy działające bezpośrednio, takie jak dabigatran i edoksaban, są substratami dla białka transportowego efluksu P-glikoproteiny (Pgp). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez CYP3A4 i są również substratami Pgp. Stosowanie doustnych antykoagulantów działających bezpośrednio, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, w połączeniu z klaranycyną wymaga ostrożności, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Omeprazol

Klaranycyna (500 mg co 8 godzin) była stosowana w kombinacji z omeprazolem (40 mg dziennie) u zdrowych dorosłych ochotników. Stężenia równowagowe omeprazolu w osoczu wzrosły (Cmax, AUC0-24 i t1/2 wzrosły odpowiednio o 30 %, 89 % i 34 %). Przy stosowaniu tylko omeprazolu średnia wartość pH soku żołądkowego w pomiarze przez 24 godziny wynosiła 5,2, przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu z klaranycyną – 5,7.

Syldenafil, tadalafil i vardenaﬁl

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany (przynajmniej częściowo) przy udziale CYP3A, a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne przyjmowanie klaranycyny. Jednoczesne przyjmowanie klaranycyny z syldenafilem, tadalafilą lub vardenafilem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki syldenafila, tadalafilu lub vardenaﬁla.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazały niewielki, ale statystycznie istotny (p≤0,05) wzrost stężenia teofiliny lub karbamazepiny w osoczu krwi przy ich jednoczesnym stosowaniu z klaranycyną.

Tolterodyna

Tolterodyna jest głównie metabolizowana przez izoformę CYP2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak w populacji pacjentów bez CYP2D6 metabolizm zachodzi poprzez CYP3A. W tej populacji hamowanie CYP3A prowadzi do znacznego wzrostu stężenia tolterodyny w osoczu. U takich pacjentów zmniejszenie dawki tolterodyny może być konieczne przy jej stosowaniu z inhibitorami CYP3A, takimi jak klaranycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Przy stosowaniu midazolamu z tabletkami klaranycyny (500 mg 2 razy dziennie) AUC midazolamu wzrastała 2,7-krotnie po wewnątrzżylnej podaniu midazolamu. Przy wewnątrzżylnej podaniu midazolamu z klaranycyną należy prowadzić dokładny monitoring stanu pacjenta w celu wczesnej korekty dawki. Przy drodze podania oromukozalnej midazolamu, przy której eliminacja przedsystemowa leku może być pominięta, bardziej prawdopodobne będzie zaobserwowanie interakcji podobnej do tej, która występuje przy wewnątrzżylnej podaniu midazolamu, a nie doustnym. Należy zachować te same środki ostrożności przy stosowaniu innych benzodiazepin, które są metabolizowane przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. Dla benzodiazepin, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), rozwój klinicznie istotnej interakcji z klaranycyną jest mało prawdopodobny.

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu na rynek o interakcji lekowej i rozwoju skutków ubocznych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (takich jak senność i dezorientacja) przy jednoczesnym stosowaniu klaranycyny i triazolamu. Należy obserwować pacjenta, biorąc pod uwagę możliwe zwiększenie efektów farmakologicznych ze strony OUN.

Inne rodzaje interakcji

Kolchicydyna

Kolchicydyna jest substratem CYP3A i białka transportowego efluksu – P-glikoproteiny (Pgp). Wiadomo, że klaranycyna i inne makrolidy mogą hamować CYP3A i Pgp. Przy jednoczesnym stosowaniu klaranycyny i kolchicydyny hamowanie Pgp i/lub CYP3A przez klaranycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kolchicydynę. Jednoczesne stosowanie klaranycyny i kolchicydyny jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dygoxyna

Dygoxyna jest uważana za substrat białka transportowego efluksu – P-glikoproteiny (Pgp). Wiadomo, że klaranycyna może hamować Pgp. Przy jednoczesnym stosowaniu klaranycyny i dygoxyny hamowanie Pgp przez klaranycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na dygoxynę. Podczas pośredniego obserwowania donoszono o wzroście stężenia dygoxyny w osoczu krwi pacjentów, którzy stosowali klaranycynę razem z dygoxyną. U niektórych pacjentów rozwinęły się objawy toksyczności cyfrowej, w tym potencjalnie śmiertelne arytmie. Należy dokładnie kontrolować stężenia dygoxyny w osoczu krwi pacjentów przy jej jednoczesnym stosowaniu z klaranycyną.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne stosowanie tabletek klaranycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych HIV może prowadzić do zmniejszenia stężeń równowagowych zydowudyny w osoczu krwi. Ponieważ klaranycyna może przeszkadzać w wchłanianiu doustnej zydowudyny przy jednoczesnym przyjmowaniu, tego znacząco można uniknąć poprzez zachowanie 4-godzinnego odstępu między dawkami klaranycyny i zydowudyny. O takiej interakcji przy stosowaniu zawiesiny klaranycyny i zydowudyny lub dideoksyinozyny u dzieci zakażonych HIV nie donoszono. Takiej interakcji mało prawdopodobnie dojdzie przy stosowaniu klaranycyny w formie wlewu dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Były spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klaranycyny, z lekami, które nie są uważane za metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczanie poziomów tych leków w osoczu krwi przy jednoczesnym przepisywaniu ich z klaranycyną. Donoszono o wzroście ich poziomów w osoczu krwi.

Wzajemne interakcje lekowe

Hydroksychlorochina i chlorochina

Dane obserwacyjne wskazują, że jednoczesne przyjmowanie azitromycyny i hydroksychlorochiny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu sercowo-naczyniowego. Ze względu na możliwość wystąpienia podobnego ryzyka przy przyjmowaniu innych makrolidów w połączeniu z hydroksychlorochiną lub chlorochiną, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed przepisaniem klaranycyny pacjentom przyjmującym hydroksychlorochinę lub chlorochinę. Klaranycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy otrzymują leki wydłużające interwał QT, ze względu na potencjalną możliwość wywołania arytmii serca i poważnych skutków ubocznych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Atazanawir

Jednoczesne stosowanie klaranycyny (500 mg dwa razy dziennie) z atazanawirem (400 mg raz dziennie), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia ekspozycji na klaranycynę i zmniejszenia ekspozycji na 14-OH-klaranycynę o 70 % przy jednoczesnym zwiększeniu AUC atazanawiru o 28 %. Ponieważ klaranycyna ma szeroki zakres terapeutyczny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z normalną funkcją nerek. Dawkę klaranycyny należy zmniejszyć o 50 % u pacjentów z klirem kreatyniny 30–60 ml/min i o 75 % u pacjentów z klirem kreatyniny <30 ml/min, stosując odpowiednią formę leku klaranycyny. Dawek klaranycyny wyższych niż 1000 mg dziennie nie należy stosować razem z inhibitorami proteazy.

Inhibitory kanałów wapniowych

Ze względu na ryzyko hipotensji tętniczej należy ostrożnie stosować klaranycynę jednocześnie z inhibitorami kanałów wapniowych, które są metabolizowane przez CYP3A4 (takimi jak werapamil, amlodypina, diltiazem). Przy interakcji mogą wzrastać stężenia w osoczu zarówno klaranycyny, jak i inhibitorów kanałów wapniowych. U pacjentów, którzy otrzymywali klaranycynę i werapamil jednocześnie, obserwowano hipotensję tętniczą, bradyarytmie i kwasocę mleczną.

Itakonazol

Klaranycyna i itakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, w związku z czym klaranycyna może zwiększać poziomy itakonazolu w osoczu krwi i odwrotnie. Przy stosowaniu itakonazolu jednocześnie z klaranycyną pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem w celu wykrycia objawów lub objawów nasilonego lub przedłużonego działania farmakologicznego.

Sakwinawir

Jednoczesne stosowanie klaranycyny (500 mg dwa razy dziennie) i sakwinawiru (miękkie żelatynowe kapsułki, 1200 mg trzy razy dziennie), które są substratami i inhibitorami CYP3A, u 12 zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia AUC stanu równowagi i Cmax sakwinawiru o 177 % i 187 % w porównaniu z tymi samymi parametrami, które obserwowano przy stosowaniu tylko sakwinawiru. W tym czasie AUC i Cmax klaranycyny wzrastały o około 40 % w porównaniu z samym stosowaniem klaranycyny. Nie ma potrzeby korekty dawek, jeśli oba leki stosuje się jednocześnie przez ograniczony czas w badanych dawkach/formach leku. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem miękkich żelatynowych kapsułek mogą nie odpowiadać efektom, które obserwuje się przy stosowaniu sakwinawiru w formie twardych żelatynowych kapsułek. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem tylko sakwinawiru mogą nie odpowiadać efektom, które obserwuje się przy terapii sakwinawirem/rytonawirem. Gdy sakwinawir stosuje się razem z rytonawirem, należy wziąć pod uwagę możliwe efekty rytonawiru na klaranycynę (patrz wyżej).

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Zastosowanie każdej terapii przeciwbakteryjnej, w tym klarotromycyny, w leczeniu infekcji H. pylori może prowadzić do rozwoju oporności mikroorganizmów.

Klarotromycynę nie należy stosować u kobiet w ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie w I trymestrze ciąży.

Długotrwałe stosowanie klarotromycyny, jak i innych antybiotyków, może prowadzić do nadmiernego wzrostu bakterii i grzybów opornych. W przypadku rozwoju infekcji oportunistycznych należy rozpocząć odpowiednią terapię. Ponieważ klarotromycyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana głównie drogą wątrobową i nerkową, należy stosować lek z dużą ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Z ostrożnością należy stosować lek u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Podczas stosowania klarotromycyny zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby, w tym podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych oraz zapalenie wątroby typu hepatocelularnego i/lub cholestatycznego z żółtaczką lub bez niej. Te zaburzenia funkcji wątroby mogą mieć ciężki przebieg, ale są zazwyczaj odwracalne. W niektórych przypadkach zgłaszano niewydolność wątroby z letalnym skutkiem, która była głównie związana z ciężkimi chorobami współistniejącymi i/lub współistniejącym leczeniem farmakologicznym. Należy natychmiast przerwać stosowanie klarotromycyny w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak anoreksja, żółtaczka, ciemny kolor moczu, świąd skóry lub uczucie ucisku w jamie brzusznej.

Zgłoszono rozwój kolitu pseudomembranoznego o nasileniu od umiarkowanego do zagrożonego życia, po stosowaniu niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym makrolidów. Zgłoszono również rozwój biegunki spowodowanej Clostridium difficile (CDAD), od lekkiego nasilenia do kolitu zakończonego śmiercią, po stosowaniu niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarotromycyny. Terapia lekami przeciwbakteryjnymi zaburza normalną mikroflorę jelitową, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile. Należy zawsze pamiętać o możliwości rozwoju biegunki spowodowanej Clostridium difficile u wszystkich pacjentów z biegunką po stosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie zbadać wywiad, ponieważ rozwój biegunki spowodowanej Clostridium difficile zgłaszano nawet 2 miesiące po zakończeniu stosowania leków przeciwbakteryjnych. W przypadku wystąpienia kolitu pseudomembranoznego należy przerwać leczenie klarotromycyną niezależnie od wskazań, dla których lek został przepisany. Należy przeprowadzić badanie mikrobiologiczne i rozpocząć niezbędną terapię. Należy unikać leków hamujących perystaltykę.

Kolchicyna

Zgłoszono rozwój toksyczności kolchicyny (w tym zakończonej śmiercią) przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i kolchicyny, szczególnie u pacjentów w starszym wieku, w tym na tle niewydolności nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z kolchicyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Z ostrożnością należy stosować jednoczesne leczenie klarotromycyną i triazolobenzodiazepinami, takimi jak triazolam, midazolam dożylne lub oromukozalne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Powikłania sercowo-naczyniowe

Wydłużenie repolaryzacji serca i odcinka QT, wskazujące na ryzyko wystąpienia arytmii serca i torsades de pointes, obserwowano w trakcie leczenia makrolidami, w tym klarotromycyną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ze względu na to, że poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych (w tym torsades de pointes), klarotromycynę należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów.

Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią.
Klarotromycyna jest przeciwwskazana u pacjentów z hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki związane z wydłużeniem odcinka QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z astemizolem, cyzapyrydem, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
Klarotromycyny nie można stosować pacjentom z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem odcinka QT lub z wywiadem arytmii komorowej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed przepisaniem klarotromycyny pacjentom przyjmującym hydroksychlorochinę lub chlorochinę, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych lub śmierci sercowo-naczyniowej (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych przy stosowaniu makrolidów wykazały różne wyniki. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko wystąpienia arytmii, zawału mięśnia sercowego i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych związanego ze stosowaniem makrolidów, w tym klarotromycyny. Należy wziąć pod uwagę te wyniki w porównaniu z korzyściami terapii przy przepisywaniu klarotromycyny.

Zapalenie płuc

Ze względu na rozwijającą się oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości przy przepisywaniu klarotromycyny w leczeniu zapalenia płuc niewymagającego hospitalizacji. W przypadku zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji klarotromycynę należy stosować w połączeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Infekcje skóry i tkanek miękkich o nasileniu od lekkiego do umiarkowanego

Te infekcje są najczęściej wywoływane przez mikroorganizmy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, z których każdy może być oporny na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości. W przypadku, gdy nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), jako leki pierwszego wyboru można stosować inne antybiotyki, takie jak klinidamycyna. Obecnie makrolidy odgrywają rolę jedynie w leczeniu niektórych infekcji skóry i tkanek miękkich (np. infekcji wywołanych przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity, zapalenie brodawek) oraz w sytuacjach, gdy nie można stosować penicylin.

W przypadku rozwoju ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwościowych, takich jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (np. ostre ogólnoustrojowe pęcherzykowe zapalenie, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy, DRESS, choroba Schönleina-Henocha), leczenie klarotromycyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednią terapię.

Klarotromycynę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między klarotromycyną a innymi makrolidami, a także linokomycyną i klinidamycyną.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z lawastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy z ostrożnością przepisywać klarotromycynę jednoczesne z innymi statynami. Zgłoszono rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i statyn. Wymagany jest monitoring pacjentów pod kątem objawów i objawów miopatii. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarotromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny i doustnych leków hipoglikemicznych (takich jak pochodne sulfonamidów) i/lub insuliny może prowadzić do wyraźnej hipoglikemii. Zalecany jest dokładny monitoring stężenia glukozy.

Leki przeciwkrzepliwe doustne

Przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z warfaryną istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia, znacznego wzrostu wartości INR (międzynarodowe znormalizowane współczynniki) i czasu protrombinowego. Dopóki pacjenci otrzymują jednoczesnie klarotromycynę i doustne leki przeciwkrzepliwe, należy często monitorować wartość INR i czas protrombinowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi działającymi bezpośrednio, takimi jak dabigatran, rywaryoksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania klarotromycyny w czasie ciąży i karmienia piersią nie zostało ustalone. Ze względu na wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach oraz doświadczenie kliniczne, szkodliwy wpływ na rozwój embrionu i płodu nie może być wykluczony. Niektóre badania obserwacyjne, w których oceniano wpływ klarotromycyny w I lub II trymestrze ciąży, wykazały zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu z brakiem terapii przeciwbakteryjnej lub stosowaniem innych leków przeciwbakteryjnych w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka wystąpienia wad wrodzonych przy stosowaniu makrolidów, w tym klarotromycyny, w czasie ciąży wykazały sprzeczne wyniki. Klarotromycynę nie należy stosować w czasie ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Klarotromycyna wydzielana jest w niewielkich ilościach do mleka matki. Obliczono, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymuje około 1,7% dawki matki klarotromycyny, skorygowanej względem masy ciała matki.

Bezpieczeństwo stosowania klarotromycyny w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Brak danych dotyczących wpływu. Jednak przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, takich jak drgawki, zawroty głowy, zawroty głowy, halucynacje, dezorientacja, dezorientacja i inne.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka klarotromycyny dla dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat wynosi 250 mg (stosuje się leki z klarotromycyną w odpowiednim dawkowaniu) co 12 godzin. W przypadku cięższych infekcji dawkę można zwiększyć do 500 mg (1 tabletka) co 12 godzin. Zwykła długość leczenia zależy od stopnia ciężkości infekcji i wynosi od 6 do 14 dni.

Klarotromycynę można stosować niezależnie od posiłków, ponieważ jedzenie nie wpływa na biodostępność klarotromycyny.

Leczenie infekcji odontogennych.

Zalecana dawka wynosi 250 mg (stosuje się leki z klarotromycyną w odpowiednim dawkowaniu) co 12 godzin przez 5 dni.

Stosowanie u pacjentów z infekcją mikobakterialną.

Początkowa dawka dla dorosłych wynosi 500 mg dwa razy dziennie. Jeśli w ciągu 3–4 tygodni leczenia nie obserwuje się poprawy objawów klinicznych lub wskaźników bakteriologicznych, dawkę klarotromycyny można zwiększyć do 1000 mg dwa razy dziennie.

Leczenie rozsianych infekcji wywołanych przez Mycobacterium avium complex (MAC) u pacjentów z AIDS należy kontynuować tak długo, jak trwa potwierdzona medycznie skuteczność kliniczna i mikrobiologiczna leku. Klarotromycynę można stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwmikobakterialnymi.

Eradykacja H. pylori u pacjentów z wrzodem dwunastnicy (dorośli).

Terapia trójdzielna (7–10 dni)

Klarotromycynę (500 mg) dwa razy dziennie należy stosować razem z amoksycyliną 1000 mg dwa razy dziennie oraz omeprazolem 20 mg dziennie przez 7–10 dni.

Terapia trójdzielna (10 dni)

Klarotromycyna (500 mg) dwa razy dziennie, lansoprazol 30 mg dwa razy dziennie oraz amoksycylina 1000 mg dwa razy dziennie przez 10 dni.

Terapia dwudzielna (14 dni)

Klarotromycyna (500 mg) trzy razy dziennie razem z omeprazolem 40 mg jeden raz dziennie doustnie przez 14 dni, następnie omeprazol 20 mg lub 40 mg jeden raz dziennie doustnie przez kolejne 14 dni.

Terapia dwudzielna (14 dni)

Klarotromycyna (500 mg) trzy razy dziennie razem z lansoprazolem 60 mg jeden raz dziennie doustnie przez 14 dni. Może być wymagane dalsze hamowanie wydzielania kwasu solnego w celu zmniejszenia objawów wrzodziejących.

Klarotromycynę stosowano również w następujących schematach terapeutycznych:

klarotromycyna + tinidazol oraz omeprazol lub lansoprazol;

klarotromycyna + metronidazol oraz omeprazol lub lansoprazol;

klarotromycyna + tetracyklina, cytrynian bismutu subcytrynianowy oraz ranitydyna;

klarotromycyna + amoksycylina oraz lansoprazol;

klarotromycyna + cytrynian bismutu ranitydyny.

Stosowanie u osób starszych: tak jak u dorosłych.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o połowę, np. do 250 mg jeden raz dziennie lub 250 mg (stosuje się leki z klarotromycyną w odpowiednim dawkowaniu) dwa razy dziennie w przypadku cięższych infekcji. U tych pacjentów długość leczenia nie powinna przekraczać 14 dni.

Dzieci.

Stosowanie tabletek z klarotromycyną u dzieci poniżej 12. roku życia nie było badane.

Przedawkowanie.

Objawy. Dotychczasowe doniesienia wskazują, że przedawkowanie klarotromycyny może powodować objawy ze strony przewodu pokarmowego. U jednego pacjenta z anamnezą psychozy dwubiegunowej, który przyjął 8 gramów klarotromycyny, wystąpiły zaburzenia stanu psychicznego, zachowanie paranoiczne, hipokaliemia oraz hipoksemia.

Leczenie. Reakcje niepożądane towarzyszące przedawkowaniu należy leczyć poprzez natychmiastowe przepłukanie żołądka oraz leczenie objawowe. Jak w przypadku innych makrolidów, mało prawdopodobne jest, aby hemodializa lub dializa otna znacząco wpływały na stężenie klarotromycyny w osoczu.

Efekty uboczne.

Najczęstsze i najbardziej powszechne działania niepożądane podczas leczenia klaritromycyną u dorosłych i dzieci to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i zgodne znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego między grupami pacjentów z obecnością lub brakiem infekcji mikobakterialnych.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek różnych postaci lekarskich i dawek klaritromycyny, w tym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Działania niepożądane, które przynajmniej możliwe jest powiązać z klaritromycyną, zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100) oraz z nieznaną częstością* (działania niepożądane zgłaszane podczas obserwacji pogwarancyjnej; częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów, jeśli nasilenie mogło zostać ocenione.

Zakażenia i inwazje: rzadko – cellulit1, kandydoza, gastroenteryt2, infekcja3, infekcja pochwowa; z nieznaną częstością – kolit pseudobłoniasty, zapalenie beczkowate.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: rzadko – leukopenia, neutropenia4, trombocytoza3, eozynofilia4; z nieznaną częstością – agranulocytoza, trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktycznopodobne1, nadwrażliwość; z nieznaną częstością – reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: rzadko – anoreksja, obniżony apetyt; z nieznaną częstością – hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność; rzadko – niepokój, pobudzenie3; z nieznaną częstością – psychozy, dezorientacja, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, halucynacje, koszmary sennne, mania.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego centralnego: często – dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), ból głowy, zaburzenia smaku; rzadko – utrata przytomności1, dyskineza1, zawroty głowy, senność, drżenie; z nieznaną częstością – drgawki, agewzja (utrata wrażliwości smakowej), parosmia, anosmia, parestezje.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i błędnika: rzadko – zawroty głowy, pogorszenie słuchu, szumy w uszach; z nieznaną częstością – utrata słuchu.

Zaburzenia serca: rzadko – zatrzymanie serca1, migotanie przedsionków1, wydłużenie odcinka QT, ekstrasystolie1, uczucie przyspieszonego serca; z nieznaną częstością – torsades de pointes, tachykardia komorowa, migotanie komór.

Zaburzenia naczyniowe: często – wazodilatacja1; z nieznaną częstością – krwawienie.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i opłucnej: rzadko – astma1, krwawienie z nosa2, zakrzepica płucna1.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: często – biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie żołądka, proktalgia2, stomatyt, zapalenie języka, wzdęcia4, zaparcia, suchość w ustach, odbijanie, meteorizm; z nieznaną częstością – ostry zapalenie trzustki, zmiana barwy języka, zmiana barwy zębów.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia od normy w badaniach czynności wątroby; rzadko – cholestaza4, zapalenie wątroby4, podwyższenie poziomu ALP, AST, GGTP4; z nieznaną częstością – niewydolność wątroby, żółtaczka hepatocelularna.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, nadmierne pocenie; rzadko – dermatyt pęcherzowy1, swędzenie, pokrzywka, wysypka makulopapularna3; z nieznaną częstością – ciężkie działania niepożądane skórne (np. ostrze ogólnikowe pustulopodobne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny nekroliz epidermy, reakcja skórna lekowa towarzysząca eozynofilię i objawy systemowe (DRESS), trądzik, choroba Schönleina-Henocha.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – skurcze mięśni3, sztywność mięśniowo-szkieletowa1, miągłość2; z nieznaną częstością – rabdomioliza2**, miopatia.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadko – podwyższenie kreatyniny we krwi1, podwyższenie mocznika we krwi1; z nieznaną częstością – niewydolność nerek, zapalenie nerek śródmiąższowe.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – flebita w miejscu podania1; często – ból w miejscu podania1, zapalenie w miejscu podania1; rzadko – niedobór samopoczucia4, gorączka3, osłabienie, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4.

Badania laboratoryjne: rzadko – zmiana stosunku albumina–globulina1, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi4, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi4; z nieznaną częstością – podwyższenie międzynarodowego znormalizowanego stosunku, wydłużenie czasu protrombinowego, zmiana barwy moczu.

* Ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie, a liczba populacji pacjentów nie jest znana, nie zawsze można dokładnie określić ich częstość ani związek przyczynowy z przyjmowaniem leku. Ogólny doświadczenie zastosowania klaritromycyny obejmuje ponad 1 miliard pacjentów-dni.

** W niektórych przypadkach rabdomiolizy klaritromycyna była stosowana jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że są związane z rabdomiolizą (takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna lub allopurinol).

1,2,3,4 O tych działaniach niepożądanych zgłaszano tylko przy stosowaniu leku w postaci: 1 – proszku liofilizowanego do sporządzenia roztworu do wlewu, 2 – tabletek o przedłużonym działaniu, 3 – zawiesiny, 4 – tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Oczekuje się, że częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami układu odpornościowego.

U pacjentów z AIDS i innych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego, którzy stosowali wysokie dawki klaritromycyny przez dłuższy czas w celu leczenia infekcji mikobakterialnych, nie zawsze można odróżnić działania niepożądane związane ze stosowaniem leku od objawów choroby podstawowej lub chorób współistniejących.

U dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali klaritromycynę w dawce dobowej 1000 mg, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, podwyższenie stężenia ALAT i ASAT w surowicy krwi. Rzadziej występują duszność, bezsenność i suchość w ustach.

U tych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego oceniano wskaźniki laboratoryjne, analizując te, które wykraczały poza granice istotnie nieprawidłowego poziomu (tzn. skrajne górne lub dolne granice) dla danego testu. Według tego kryterium u 2–3% tych pacjentów przyjmujących 1000 mg klaritromycyny dziennie zaobserwowano istotne nieprawidłowe podwyższenie poziomów ALAT i ASAT oraz nieprawidłowe obniżenie liczby leukocytów i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów zaobserwowano podwyższenie poziomu mocznika we krwi.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w suchym, chronionym przed światłem miejscu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blistrze, 2 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Adres.

Sankaklar Mahallesi, Eskisehir Yolu Akcakoca Mevkii No:299, 81100 Duzce, Turcja.