Ketanov

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku KETANOV (KETANOV)

SkÅ ad:

substancja czynna: 1 ml roztworu zawiera ketorolaku trometamolu 30 mg;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, dinatrii edetas, etanol 96 %, woda do wstrzykiwaÅ„, (dodaje siÄ sody hydroxidum lub acidum hydrochloricum dilutum w celu korekty pH).

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne cechy fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółty roztwór nie zawierajÄ ccy widocznych czÄ stek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwżyłowe niesteroidowe i leki przeciwreumatyczne.

Kod ATX M01A B15.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ketorolaku trometamol jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ), który wykazuje działanie przeciwbólowe. Mechanizm działania ketorolaku (tak jak innych NLPZ) nie jest w pełni poznany, ale może polegać na hamowaniu syntezy prostaglandyn. Aktywność biologiczna ketorolaku trometamolu wiązana jest z formą S. Ketorolaku trometamol nie wykazuje właściwości uspokajających ani anksjolitycznych.

Największą różnicą między dużymi a małymi dawkami ketorolaku jest trwanie działania przeciwbólowego. Dawkowanie przeciwbólowe ketorolaku wykazuje również działanie przeciwzapalne.

Farmakokinetyka.

Ketorolaku trometamol jest mieszaniną racemiczną form enantioamerycznych [-]S i [+]R, przy czym aktywność przeciwbolowa zależy od formy S. Po wstrzyknięciu domięśniowym ketorolak jest szybko i całkowicie wchłaniany. Średnie maksymalne stężenie osoczowe wynoszące 2,2 μg/ml osiągane jest średnio po 50 minutach od podania pojedynczej dawki 30 mg.

Kinetyka liniowa. U dorosłych po domięśniowym podaniu ketorolaku trometamolu w zalecanych zakresach dawkowania klirens racematu nie ulega zmianie. Wskazuje to, że farmakokinetyka ketorolaku trometamolu u dorosłych po pojedynczym lub wielokrotnym domięśniowym podaniu jest liniowa. Przy wyższych zalecanych dawkach obserwuje się proporcjonalny wzrost stężeń racematu wolnego i związanego.

Lek słabo przenika przez barierę krew-mózg. Ketorolak przenika przez łożysko oraz w niewielkich ilościach do mleka matki. Ponad 99% ketorolaku w osoczu krwi jest związane z białkami w szerokim zakresie stężeń.

Tabela przybliżonych średnich parametrów farmakokinetycznych

[średnia wartość ± odchylenie standardowe (SD)]

Metabolizm. Ketorolak trometamol jest znacznie metabolizowany w wątrobie. Produktami metabolizmu są formy hydroksylowane i skoniugowane pochodnej leku. Metabolity oraz część niezmienionego leku są wydalane z moczem.

Wydalanie. Główną drogą wydalenia ketorolaku i jego metabolitów jest wydalanie nerkowe. Około 92 % podanej dawki wykrywa się w moczu: 40 % w postaci metabolitów oraz 60 % w postaci niezmienionego ketorolaku. Oколо 6 % dawki wydala się z kałem. W badaniu jednorazowej dawki ketorolaku 10 mg (n = 9) wykazano, że enancjomer S jest wydalany dwukrotnie szybciej niż enancjomer R, a klirens nie zależy od sposobu podania. Oznacza to, że stosunek stężeń plazmatycznych enancjomera S/enancjomer R po każdej dawce zmniejsza się wraz z upływem czasu. Różnice między formami S i R w organizmie człowieka są niewielkie lub nieistotne. T½ enancjomera S ketorolaku trometamolu wynosi około 2,5 godziny (SD ± 0,4), a enancjomera R – 5 godzin (SD ± 1,7).

W innych badaniach podawano, że T½ racematu wynosi 5–6 godzin.

Akumulacja. Ketorolak trometamol podawany dożylnie bolusowo co 6 godzin przez 5 dni zdrowym ochotnikom (n = 13) nie wykazał istotnej różnicy w 1. i 5. dniu. Średnie stężenia minimalne wynosiły:

0,29 μg/ml (SD ± 0,13) w 1. dniu oraz 0,55 μg/ml (SD ± 0,23) w 6. dniu. Stan równowagi osiągnięto po czwartej dawce. Akumulacja ketorolaku trometamolu u poszczególnych grup pacjentów (osoby starsze, dzieci, pacjenci z niewydolnością nerek lub chorobami wątroby) nie była badana.

Farmakokinetyka u poszczególnych grup pacjentów.

Pacjenci starsi. Na podstawie wyłącznie danych uzyskanych po jednorazowym podaniu, T½ racematu ketorolaku trometamolu wydłużał się z 5 do 7 godzin u pacjentów starszych (65–78 lat) w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami (24–35 lat).

Dzieci. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących wstrzykiwania ketorolaku trometamolu do mięśnia u dzieci.

Niewydolność nerek. Na podstawie wyłącznie danych uzyskanych po jednorazowym podaniu leku, średni T½ ketorolaku trometamolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wynosi 6–19 godzin i zależy od nasilenia zaburzeń. Korelacja między klirensami kreatyniny a całkowitym klirensiem ketorolaku trometamolu u pacjentów starszych oraz pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jest prawie zerowa (r = 0,5). U pacjentów z chorobą nerek wartości AUC8 każdego z enancjomerów wzrastają o około 100 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Objętość rozproszenia podwaja się dla enancjomera S oraz wzrasta o 1/5 dla enancjomera R. Zwiększenie objętości rozproszenia ketorolaku trometamolu wskazuje na wzrost frakcji niezwiązanej.

Niewydolność wątroby. Wartości T½, AUC8 oraz Cmax u 7 pacjentów z chorobą wątroby istotnie nie różniły się od wartości u zdrowych ochotników.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania. Zapobieganie umiarkowanemu i silnemu bólowi pooperacyjnemu przez krótki okres czasu.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek składnik leku, lub na inne leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ).
• Aktywna wrzoda żołądka lub dwunastnicy, niedawna krwawica przewodu pokarmowego lub perforacja, wrzodziejące choroby lub krwawienie przewodu pokarmowego w wywiadzie.
• Obecna lub podejrzewana krwawica przewodu pokarmowego.
• Reakcje alergiczne, takie jak astma oskrzelowa, katar sienny, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka, wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ w wywiadzie (z powodu ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych).
• Astma oskrzelowa w wywiadzie.
• Nie stosować jako środka przeciwbólowego przed i podczas zabiegów operacyjnych oraz manipulacji na naczyniach wieńcowych, ponieważ lek opóźnia agregację płytek krwi i jest przeciwwskazany również podczas operacji z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia.
• Ciężka niewydolność serca.
• Pełny lub częściowy zespół polipów nosowych, obrzęk Quinckego lub skurcz oskrzeli.
• Nie stosować u pacjentów, u których przeprowadzono zabiegi operacyjne z wysokim ryzykiem krwawienia lub niepełnej zatrzymania krwawienia oraz u pacjentów przyjmujących leki przeciwwąskrzowe, w tym heparynę w małych dawkach (2500–5000 jednostek co 12 godzin).
• Niewydolność wątroby lub umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (poziom kreatyniny w surowicy > 160 μmol/l).
• Podejrzewane lub potwierdzone krwawienie śródczaszkowe, hemoragiczny diateza, w tym zaburzenia krzepnięcia krwi i wysokie ryzyko krwawienia.
• Jednoczesne leczenie innymi NLPZ (w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy), kwasem acetylosalicylowym, warfaryną, pentoksyfilinem, probenecydem lub solami litu.
• Hipowolemia, odwodnienie z ryzykiem niewydolności nerek spowodowanym zmniejszeniem objętości płynów.
• Ciąża, poród, poronienie i karmienie piersią.
• Stosowanie u dzieci poniżej 16 roku życia.
• Przeciwwskazane podanie do przestrzeni nadtwardówkowej lub podpajęczynówkowej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Ketorolak w znaczny sposób wiąże się z białkami osocza krwi (średnio w 99,2%). Ketorolak trometamol nie zmienia farmakokinetyki innych leków poprzez indukcję lub hamowanie enzymów.

Nie można stosować jednocześnie z ketorolakiem.

Warfaryna, digoksyna, salicylany i heparyna. Ketorolak trometamol nieznacznie zmniejszał wiązanie warfaryny z białkami osocza krwi in vitro i nie zmieniał wiązania digoksyny z białkami osocza krwi. Badania in vitro wskazują, że przy stężeniach terapeutycznych salicylanów (300 μg/ml) wiązanie ketorolaku zmniejszało się z 99,2% do 97,5%, co sugeruje potencjalne podwojenie stężenia niezwiązanego ketorolaku w osoczu krwi. Terapeutyczne stężenia digoksyny, warfaryny, ibuprofenu, naproksenu, piroktsykamu, paracetamolu, fenytionu, tolbutamidu nie zmieniają wiązania ketorolaku trometamolu z białkami osocza krwi. Jednoczesne stosowanie ketorolaku i profilaktyczne stosowanie heparyny w małych dawkach (2500–5000 j. co 12 godzin) nie zostało szeroko zbadane, ale może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Pacjentom przyjmującym leki przeciwwąskrzowe lub heparynę w małych dawkach nie należy podawać ketorolaku.

Środki przeciwzakrzepowe i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Zwiększa się ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwkrzepne. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwkrzepnymi możliwe jest nasilenie krwawienia. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwkrzepnymi (takimi jak warfaryna) jest przeciwwskazane.

Pentoksyfilin. Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i pentoksyfilinu zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia.

Inne NLPZ i kwas acetylosalicylowy. Przy stosowaniu z kwasem acetylosalicylowym wiązanie ketorolaku z białkami osocza krwi zmniejsza się, choć klirens wolnego ketorolaku nie zmienia się. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, jednakże, podobnie jak przy stosowaniu innych NLPZ, nie należy jednoczesnie przepisywać ketorolaku trometamolu i kwasu acetylosalicylowego ani innych NLPZ ze względu na potencjalne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych.

Diuretyki. U niektórych pacjentów ketorolak może zmniejszać działanie natriuretyczne furosemidu i tiazydów. Podczas leczenia towarzyszącego z zastosowaniem NLPZ należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem objawów niewydolności nerek oraz zapewnić skuteczność leków moczopędnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U zdrowych ochotników z normalną objętością krwi ketorolak zmniejsza działanie moczopędne furosemidu o około 20%, dlatego przy przepisywaniu ketorolaku pacjentom z niewydolnością serca konieczna jest szczególna ostrożność.

Probenecyda. Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i probenecydu prowadzi do zmniejszenia klirensu ketorolaku i znacznego wzrostu jego stężenia w osoczu oraz T½. Dlatego jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i probenecydu jest przeciwwskazane.

Oksypentifilina. Nie zaleca się ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień.

Lity. Jednoczesne stosowanie NLPZ i leków litu jest przeciwwskazane, ponieważ możliwe jest hamowanie nerkowego klirensu litu, wzrost stężenia litu w osoczu i toksyczność litu.

Analgetyki opioidowe. Wzmacnia się działanie analgetyk opioidowych, co pozwala na zmniejszenie ich dawki podczas leczenia przeciwbólowego.

Leki stosowane w połączeniu z ketorolakiem należy przepisywać z ostrożnością.

Środki przeciwzakrzepowe i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)

Zwiększa się ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki trombolytyczne

Jednoczesne stosowanie z NLPZ zwiększa ryzyko krwawienia.

Metotreksat. Jednoczesne stosowanie należy przepisywać z ostrożnością. Ponieważ NLPZ mogą osłabić funkcję nerek, obniżając w ten sposób klirens metotreksatu, możliwe jest zwiększenie jego toksyczności.

Inhibitory ACE. Jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) zwiększa ryzyko zaburzeń funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z obniżoną objętością płynów międzykomórkowych.

NLPZ mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE. Należy pamiętać o tej interakcji przy przepisywaniu NLPZ razem z inhibitorami ACE.

β-blokery. Ketorolak i inne NLPZ osłabiają działanie hipotensyjne β-blokerów.

Antagoniści receptorów angiotensyny-II. Ketorolak i inne NLPZ osłabiają działanie hipotensyjne antagonistów receptorów angiotensyny-II.

Leki przeciwdrgawkowe. Opisywano pojedyncze przypadki wystąpienia drgawek podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku trometamolu i leków przeciwdrgawkowych (fenytoina, karbamazepina).

Środki psychotropowe. Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i leków psychotropowych (fluoksetyna, tioteksen, alprazolam) opisywano wystąpienie halucynacji.

Kortykosteroidy. Tak jak przy stosowaniu wszystkich NLPZ, należy ostrożnie stosować kortykosteroidy ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

Chinolony. Pacjenci przyjmujący chinolony mają zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.

Leki przeciwcukrzycowe. NLPZ mogą nasilać działanie pochodnych sulfonamidu mocznikowego.

Środki przeciwwirusowe. Jednoczesne stosowanie NLPZ z zydowudyną zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej. Istnieje zwiększone ryzyko hemartrozy i hematomi u osób zakażonych HIV, cierpiących na hemofilię i leczonych jednocześnie zydowudyną i ibuprofenem. Rytonawir może zwiększyć stężenie NLPZ.

Takrolimus. NLPZ zwiększają ryzyko nefrotoksyczności.

Preparaty zawierające czosnek, cebulę, ginkgo biloba, mogą nasilać działanie ketorolaku i zwiększać ryzyko powikłań hemoragicznych.

Niepolarizujące leki rozkurczające mięśnie. Oficjalnych badań jednoczesnego stosowania ketorolaku trometamolu i leków rozkurczających mięśnie nie przeprowadzono. NLPZ mogą zmniejszać wydalanie baklofenu (zwiększa się ryzyko toksyczności). Badania na zwierzętach i u ludzi nie wykazały dowodów na to, że ketorolak trometamol indukuje lub hamuje enzymy wątroby zdolne do metabolizowania tego leku lub innych leków. Dlatego nie oczekuje się, że ketorolak będzie zmieniał farmakokinetykę innych leków poprzez mechanizm indukcji lub hamowania enzymów.

Cyklosporyna. Tak jak przy stosowaniu wszystkich NLPZ, jednoczesne stosowanie cyklosporyny jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko nefrotoksyczności.

Mifepryston. Po zastosowaniu mifeprystonu przez 8–12 dni nie należy stosować NLPZ, ponieważ mogą one osłabiać działanie mifeprystonu.

Glikozydy nasierdziowe. NLPZ mogą nasilać niewydolność serca, zmniejszać szybkość filtracji kłębuszkowej i zwiększać stężenie glikozydów nasierdziowych w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z nimi.

Ketorolak nie wpływa na wiązanie digoksyny z białkami osocza. Badania in vitro pokazują, że przy stężeniach terapeutycznych (300 μg/ml) salicylanów, a także przy wyższych stężeniach, stopień wiązania ketorolaku z białkami osocza zmniejsza się z 99,2 do 97,5%. Digoksyna, warfaryna, paracetamol, fenytion i tolbutamid w stężeniach terapeutycznych nie zmieniają wiązania ketorolaku z białkami osocza. Ponieważ ketorolak jest silnie działającym lekiem, a jego stężenie w osoczu jest niewielkie, mało prawdopodobne jest, że może on istotnie wypierać inne leki z wiązań z białkami osocza.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych.

Ketorolak hamuje agregację płytek krwi i może wydłużać czas krwawienia.

Przy stosowaniu ketorolaku w celu złagodzenia bólu pooperacyjnego zmniejsza się konieczność jednoczesnego stosowania opioidowych środków przeciwbólowych.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych można zminimalizować, stosując najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres czasu, konieczny do kontrolowania objawów. Lekarze powinni wiedzieć, że u niektórych pacjentów działanie przeciwbólowe pojawia się dopiero po 30 minutach od podania parenteralnego.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ketorolaku i innych NLPZ, a także selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie ketorolaku trometamolu w połączeniu z podawaniem do wewnątrzmięśniowym i doustnym u dorosłych pacjentów nie powinno przekraczać 2 dni.

Podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca, nerek lub wątroby, przyjmujących diuretyki, oraz pacjentów po zabiegach chirurgicznych z hipowolemia należy dokładnie monitorować diurezę i funkcje nerek.

Zastosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) stosowanie NLPZ częściej powoduje niepożądane działania, szczególnie krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego, również zakończone śmiercią (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zwiększone ryzyko związane z wiekiem charakterystyczne jest dla wszystkich NLPZ. U tych pacjentów w porównaniu z młodszych wiekiem obserwuje się wydłużony okres półtrwania w osoczu i obniżony klirens w osoczu. Dlatego pacjentom w wieku podeszłym nie zaleca się podawania całkowitej dobowej dawki przekraczającej 60 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na przewód pokarmowy. Dane epidemiologiczne wskazują, że w porównaniu z niektórymi innymi NLPZ stosowanie ketorolaku (szczególnie poza zatwierdzonymi wskazaniami i/lub przez dłuższy czas) może być związane ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń narządów układu pokarmowego. Ketorolak trometamol może powodować ciężkie działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak krwawienia, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego. Mogą one wystąpić u pacjentów stosujących ketorolak trometamol w dowolnym czasie, niezależnie od wcześniejszych objawów lub bez nich i mogą mieć śmiertelny przebieg. Ryzyko poważnych z klinicznego punktu widzenia krwawień przewodu pokarmowego jest zależne od dawki. Jednak działania niepożądane mogą wystąpić nawet po krótkotrwałym leczeniu. Oprócz wywiadu o chorobie wrzodowej, szczególnie z krwawieniem lub perforacją, czynnikami zwiększającymi ryzyko są jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów, leków przeciwkrzepliwych, długotrwałe leczenie NLPZ, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, wiek podeszły oraz ogólnie złe stany zdrowia. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć konieczność łączenia NLPZ z lekami ochronnymi dla żołądka, np. misoprostolem lub inhibitorem pompy protonowej. Większość spontanicznych zgłoszeń dotyczących działań ze strony przewodu pokarmowego dotyczyła pacjentów w wieku podeszłym lub osłabionych, dlatego podczas leczenia tej grupy pacjentów należy zachować szczególną ostrożność i w przypadku podejrzenia działań niepożądanych należy natychmiast odstawić ketorolak. Pacjentom z grupy ryzyka należy rozważyć zastosowanie alternatywnej terapii, która nie obejmuje NLPZ. Pacjenci (szczególnie w wieku podeszłym) z rozpoznanymi w wywiadzie zaburzeniami przewodu pokarmowego (GI) powinni zgłaszać każdy objaw brzuszny (szczególnie krwawienia przewodu pokarmowego). Na te objawy należy zwrócić szczególną uwagę na początku leczenia.

Jeśli u pacjenta przyjmującego ketorolak zostanie zdiagnozowane krwawienie lub owrzodzenie przewodu pokarmowego, stosowanie leku należy przerwać.

Należy stosować NLPZ z ostrożnością u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wywiadzie ze względu na możliwość pogorszenia przebiegu choroby.

NLPZ, w tym ketorolak, mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem rozerwania przewodu pokarmowego po operacji. Zaleca się dokładne monitorowanie medyczne i ostrożność przy stosowaniu ketorolaku po zabiegach chirurgicznych przewodu pokarmowego.

Reakcje anafilaktyczne (przypominające anafilaktyczne)

Reakcje anafilaktyczne (przypominające anafilaktyczne) (takie jak anafilaksja, skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, wysypka, hipotensja tętnicza, obrzęk krtani i obrzęk naczynioruchowy) mogą wystąpić zarówno u pacjentów z wcześniej zdiagnozowaną nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, inne NLPZ lub ketorolak podany dożylnie, jak i u tych, u których wcześniej nie obserwowano reakcji nadwrażliwości. Takie reakcje mogą wystąpić u osób z obrzękiem naczynioruchowym, z wywiadem skurczów oskrzeli (np. z astmą) lub z polipami nosa. Te reakcje anafilaktyczne mogą mieć śmiertelny przebieg. Dlatego ketorolak nie może być stosowany u pacjentów z wywiadem astmy oraz u pacjentów z pełnym lub częściowym zespołem polipów nosa, obrzękiem naczynioruchowym lub skurczem oskrzeli (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Efekty hematologiczne.

Nie należy podawać ketorolaku pacjentom z zaburzeniami krzepnięcia. Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu pacjentom otrzymującym terapię przeciwkrzepliwą zwiększa ryzyko krwawienia. Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących jednoczesnego stosowania ketorolaku i profilaktycznych niskich dawek heparyny (2500–5000 j. co 12 godzin). Także ten schemat może zwiększać ryzyko krwawienia. Pacjenci, którzy już przyjmują leki przeciwkrzepliwe lub którzy wymagają podania niskich dawek heparyny, nie powinni otrzymywać ketorolaku trometamolu. Pacjentów przyjmujących inne leki wpływające negatywnie na hemostazę należy dokładnie obserwować podczas podawania ketorolaku trometamolu. Badania kliniczne wykazały, że częstość krwawień pooperacyjnych jest mniejsza niż 1%. Ketorolak hamuje agregację płytek krwi i wydłuża czas krwawienia. U pacjentów z normalną funkcją krzepnięcia czas krwawienia się wydłużał, ale nie przekraczał normy wynoszącej 2–11 minut. W przeciwieństwie do długotrwałego działania po podaniu kwasu acetylosalicylowego, funkcja płytek wraca do normy w ciągu 24–48 godzin po odstawieniu ketorolaku. Nie należy stosować ketorolaku trometamolu pacjentom, u których wykonano operacje z wysokim ryzykiem krwawienia lub z niepełnym hemostazą. Należy zachować ostrożność w przypadkach, gdy stabilny hemostaza jest ważny, np. przy zabiegach plastycznych lub ambulatoryjnych, resekcji gruczołu krokowego lub tonsylektomii. Podczas stosowania ketorolaku obserwowano siniaki i inne objawy krwawień z rany, a także krwawienia z nosa.

Przepisując ketorolak, należy wziąć pod uwagę jego podobieństwo do innych NLPZ hamujących cyklooksygenazę i potencjalne ryzyko krwawienia, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym. Ketorolak trometamol nie jest środkiem znieczulającym i nie posiada właściwości uspokajających ani przeciwlękowych.

Zastosowanie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (patrz „Przeciwwskazania”). Jak i inne NLPZ, ketorolak hamuje syntezę prostaglandyn i może wykazywać toksyczny wpływ na nerki (np.: zapalenie nerek kłębuszkowych, zapalenie nerek międzykomórkowe, martwicę brodawek nerek, zespół nerczny, ostre niewydolność nerek), dlatego należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek lub z chorobami nerek w wywiadzie. Do grupy ryzyka należą pacjenci z zaburzoną funkcją nerek, hipowolemią, niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji wątroby, pacjenci przyjmujący diuretyki oraz pacjenci w wieku podeszłym. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów, u których z powodu choroby może dojść do zmniejszenia objętości krwi i/lub przepływu krwi przez nerki, gdzie prostaglandyny odgrywają ważną rolę w utrzymaniu perfuzji. U tych pacjentów stosowanie NLPZ może powodować dawkowo zależne hamowanie syntezy prostaglandyn i niewydolność nerek.

Ketorolak może zwiększyć stężenie mocznika, kreatyniny i jonów potasu w surowicy; odchylenia od normy obserwowane są nawet po podaniu jednej dawki. Po zakończeniu terapii NLPZ stan pacjentów zazwyczaj wraca do normy.

Pacjenci z łagodniejszymi zaburzeniami funkcji nerek powinni otrzymywać niższe dawki ketorolaku (nie więcej niż 60 mg na dobę, wstrzykiwane do wewnątrzmięśniowo). Stan nerek tych pacjentów należy dokładnie monitorować. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni być dobrze nawodnieni. Niewystarczające przetaczanie płynów/krwi podczas zabiegów chirurgicznych, prowadzące do późniejszej hipowolemii, może powodować zaburzenia funkcji nerek, które nasilają się po podaniu ketorolaku. Należy korygować zmniejszenie objętości płynów międzykomórkowych; konieczne jest dokładne monitorowanie poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy oraz obserwacja wydalania moczu, aż do momentu przywrócenia objętości krwi do normy.

U pacjentów poddawanych hemodializie klirens ketorolaku był zmniejszony o około połowę w porównaniu do normalnej szybkości, a końcowy T½ wydłużał się prawie trzykrotnie.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i naczynia mózgowe. Dane wskazują na związek między stosowaniem NLPZ a zatrzymaniem płynu w organizmie i obrzękami. Dlatego stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub z niewielką lub umiarkowaną niewydolnością serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować.

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko powikłań kardiowaskularnych u pacjentów stosujących NLPZ, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas. Ketorolak trometamol może być przepisywany pacjentom z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, przewlekłą niewydolnością serca, ustaloną chorobą niedokrwienną serca, chorobami tętnic obwodowych i/lub naczyń mózgowych tylko po dokładnym rozważeniu wszystkich zalet i wad takiego leczenia. Także należy rozważyć celowość przepisania ketorolaku przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z grupy ryzyka rozwinięcia się chorób układu sercowo-naczyniowego (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, a także palaczy).

Badania kliniczne i dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie niektórych NLPZ, szczególnie w wysokich dawkach i przez dłuższy czas, może być związane z niewielkim wzrostem ryzyka zakrzepowo-zatorowych powikłań tętniczych, takich jak zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Takie ryzyko nie może być wykluczone dla ketorolaku.

Zastosowanie u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby. Ketorolak trometamol należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzoną funkcją wątroby lub z chorobami wątroby w wywiadzie. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby z powodu marskości wątroby klirens ketorolaku i końcowy okres półtrwania klinicznie nie ulegają istotnym zmianom.

Możliwe jest zwiększenie jednego lub kilku parametrów badań wątrobowych. Znaczne wzrosty (ponad trzykrotnie normy) ALAT i ASAT w surowicy obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym żółtaczkę, śmiertelną zapalenie wątroby typu fulminans, martwicę wątroby i niewydolność wątroby, w niektórych przypadkach zakończone śmiercią. Ketorolak należy odstawić w przypadku pojawienia się klinicznych objawów choroby wątroby lub objawów ogólnoustrojowych (np. eozynofilia, wysypka).

Układ oddechowy. Należy monitorować stan pacjenta ze względu na możliwość rozwoju skurczu oskrzeli.

Łupież rumieniowaty układowy i mieszane choroby tkanki łącznej.

U pacjentów z łupieżem rumieniowatym układowym i różnymi mieszanymi chorobami tkanki łącznej zwiększa się ryzyko rozwoju oponowzgórzowego zapalenia opon mózgowych.

Dermatologiczne. W związku ze stosowaniem NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano poważne reakcje skórne, takie jak egfoliatywny rumień, zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella. Najwyższe ryzyko tych reakcji występuje na początku cyklu leczenia, a pierwsze objawy pojawiają się w większości przypadków w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Pacjenci powinni przerwać leczenie przy pierwszym pojawieniu się wysypki, uszkodzeń błon śluzowych lub innych objawów nadwrażliwości.

Zatrzymanie płynu i obrzęki. Zgłaszano o zatrzymaniu płynu i obrzękach podczas stosowania ketorolaku, dlatego należy przepisywać go z ostrożnością pacjentom z dekompensacją serca, nadciśnieniem tętniczym lub podobnymi stanami.

Środek leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Środek leczniczy zawiera niewielką ilość etanolu (alkoholu) mniej niż 100 mg/dawkę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Stosowanie ketorolaku trometamolu jest przeciwwskazane w czasie ciąży, porodów i porodów ze względu na znane działanie NLPZ na układ sercowo-naczyniowy płodu.

Ciąża.

Bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży nie zostało udowodnione. Udowodniono, że ketorolak przenika barierę łożyskową i dostaje się również do organizmu płodu. Z tego powodu ketorolak trometamol jest przeciwwskazany w czasie ciąży i porodów.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę i/lub rozwój embriona/płodu. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko samoistnego poronienia, wad serca i gastroschizy po stosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn w wczesnych stadiach ciąży. Bezwzględne ryzyko wad serca wzrosło z mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko to rośnie wraz ze wzrostem dawki i długością terapii. Badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadzi do częstszego utraty zapłodnionej komórki jajowej przed implantacją i przerwania ciąży po implantacji, a także zwiększa ryzyko śmierci embriona i płodu. Ponadto zgłaszano częstsze występowanie różnych wad, w tym wad sercowo-naczyniowych, u zwierząt, które otrzymywały inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy.

Od 20. tygodnia ciąży stosowanie ketorolaku trometamolu może powodować oligohydramnios w wyniku zaburzonej funkcji nerek płodu. Ta patologia może pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zazwyczaj jest odwracalna po jego przerwaniu. Ponadto zgłaszano zwężenie przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, z których większość była odwracalna po zakończeniu leczenia.

Podczas ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą powodować u płodu:

• toksyczność kardiopulmonalną (z przedwczesnym zwężeniem/zamknięciem ductus arteriosus (przewodu tętniczego) i nadciśnieniem płucnym);
• zaburzenia funkcji nerek, które mogą postępować do niewydolności nerek z rozwojem oligohydramnion (zmniejszenie ilości płynu owodniowego) (patrz wyżej).

Na końcu ciąży dla matki i noworodka te leki mogą:

• wydłużyć czas krwawienia z powodu działania przeciwagregacyjnego, które może pojawić się nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek;
• hamować skurcze macicy, co może prowadzić do opóźnienia porodów lub przedłużonego trwania porodu.

Z tego powodu stosowanie ketorolaku jest przeciwwskazane w całym okresie ciąży.

Jeśli kobieta w ciąży jednak przyjmowała lek, należy rozważyć monitorowanie prenatalne oligohydramniosu po wpływie ketorolaku przez kilka dni, począwszy od 20. tygodnia ciąży. Stosowanie ketorolaku należy przerwać.

Karmienie piersią.

Ketorolak w niewielkiej ilości przenika do mleka matki, dlatego Ketanov jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Plodność.

Przy stosowaniu innych inhibitorów syntezy cyklooksygenazy/prostaglandyn zastosowanie ketorolaku może negatywnie wpływać na płodność; nie zaleca się stosowania kobietom planującym zajście w ciążę. Kobietom z problemami z zapłodnieniem lub badanym z powodu bezpłodności należy przerwać stosowanie ketorolaku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W okresie leczenia należy powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego. Niektórzy pacjenci podczas leczenia ketorolakiem mogą odczuwać zawroty głowy, zmęczenie, senność, zawroty głowy, zaburzenia wzroku, bezsenność i depresję.

Sposób stosowania i dawki

Zaleca się stosowanie w warunkach szpitalnych.

Po wstrzyknięciu do mięśnia działanie przeciwbólowe pojawia się około 30 minut po podaniu, maksymalne złagodzenie bólu osiąga się po 1–2 godzinach. Ogólnie średnia długość trwania działania przeciwbólowego wynosi 4–6 godzin. Dawkę należy dostosować w zależności od stopnia nasilenia bólu oraz odpowiedzi pacjenta na leczenie. Stosowanie wielokrotnych dobowych dawek ketorolaku drogą wewnątrzmięśniową nie powinno trwać dłużej niż 2 dni, ponieważ przy dłuższym stosowaniu zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Doświadczenie związane z długotrwałym stosowaniem jest ograniczone, ponieważ większość pacjentów przechodziła na doustne przyjmowanie leku lub po okresie wstrzykiwań wewnątrzmięśniowych nie wymagała już terapii przeciwbólowej. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych można zminimalizować, stosując najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas konieczny do kontrolowania objawów.

Nie wolno podawać leku do przestrzeni okołomiazgowej (epiduralnie) ani do przestrzeni podpajęczynówkowej (intraspinalnie).

Dorośli. Zalecana dawka początkowa ketorolaku trometamolu wynosi 10 mg (0,3 ml leku), następnie podaje się 10–30 mg (0,3–1 ml leku) co 4–6 godzin (w razie potrzeby). W wczesnym okresie pooperacyjnym ketorolak trometamol można podawać co 2 godziny, jeśli jest to konieczne. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Całkowita dzienna dawka nie powinna przekraczać 90 mg (3 ml leku) u młodszych pacjentów, 60 mg (2 ml leku) – u pacjentów starszych, pacjentów z niewydolnością nerek oraz pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg. Maksymalny czas leczenia nie powinien przekraczać 2 dni. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg należy zmniejszyć dawkę.

Możliwe jest jednoczesne stosowanie analgetyk opioidowych (morfiny, petydyny). Ketorolak nie wpływa negatywnie na wiązanie się z receptorami opioidowymi i nie nasila hamowania oddychania ani działania uspokajającego leków opioidowych.

U pacjentów, którzy otrzymywali lek dożylne lub wewnątrzmięśniowo i u których rozpoczyna się doustne przyjmowanie ketorolaku trometamolu (tabletki), całkowita skojarzona dzienna dawka nie powinna przekraczać 90 mg (60 mg u pacjentów starszych, pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz o masie ciała mniejszej niż 0,5 kg). W dniu zmiany postaci leku dawka doustna nie powinna przekraczać 40 mg. Należy jak najszybciej przejść na doustną formę leku.

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjentom powyżej 65 roku życia zaleca się stosowanie najniższej dawki z zakresu zalecanego. Całkowita dzienna dawka nie powinna przekraczać 60 mg.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ketorolak jest przeciwwskazany przy umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach funkcji nerek. Przy łagodniejszych zaburzeniach należy zmniejszyć dawkę (nie więcej niż 60 mg/dobę wstrzykiwane wewnątrzmięśniowo).

Dzieci

Nie stosować u dzieci poniżej 16 roku życia.

Przedawkowanie

Objawy: stan osłabienia, letargia, senność, nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, krwawienie z przewodu pokarmowego, nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, hamowanie oddychania i śpiączka, drgawki. Opisywano występowanie reakcji anafilaktycznych.

Przypadki przedawkowania ketorolaku w różnych okresach czasu prowadziły do bólu brzucha, nudności, wymiotów, hipwentylacji, wrzodów trzewnych i/lub erozyjnego zapalenia żołądka, zaburzeń funkcji nerek, które ustępowały po odstawieniu leku.

Po podaniu wstrzyknięciem wewnątrzmięśniowym 360 mg ketorolaku w ciągu 5 dni obserwowano ból brzucha i wrzody trzewne, które ustąpiły po zaprzestaniu stosowania leku. W przypadku przedawkowania mogą również wystąpić nudności, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia orientacji, szum w uszach oraz hipwentylacja. Zgłaszano próby samobójcze. Po celowym przedawkowaniu obserwowano kwasicę metaboliczną.

Leczenie: terapia objawowa i wspierająca. Nie istnieje specyficzny antydot. Pacjentom, u których objawy przedawkowania wystąpiły nie później niż 4 godziny po podaniu leku lub po dużym przedawkowaniu (przy doustnym przyjęciu dawki 5–10 razy większej niż normalna), należy wywołać wymioty, podać węgiel aktywowany (60–100 g u dorosłych) i/lub środek przeczyszczający o działaniu osmotycznym. Stosowanie wymuszonego diurezy, alkalinizacji moczu, hemodializy lub przetaczania krwi jest nieskuteczne ze względu na silne wiązanie leku z białkami osocza. Należy dokładnie obserwować pacjenta, kontrolować funkcje wątroby i nerek. Przy długotrwałych drgawkach zaleca się leczenie diazepem podawanym dożylnie.

Efekty uboczne:

Efekty uboczne występujące częściej niż pojedyncze przypadki, sklasyfikowane według układów narządów i częstości: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych danych).

Z układy pokarmowego: najczęściej obserwowane niepożądane reakcje to zaburzenia przewodu pokarmowego. Możliwe są zmiany erozyjno-żołowe przewodu pokarmowego, perforacja owrzodzenia, krwawienie (hematemesis, melena), czasem zakończone śmiertelnie (szczególnie u osób starszych) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Zgłaszane były następujące efekty uboczne: nudności, wymioty, dyspepsja, uczucie dyskomfortu w brzuchu, ból brzucha, skurcz lub palenie w okolicy nadbrzusza, zmiany w smaku, biegunka, suchość w ustach, uczucie pragnienia, wzdęcia, zaparcia, ostry zapalenie trzustki, uczucie przepełnienia żołądka, zapalenie przełyku, odbijanie, zaostrzenie kolitu i choroby Crohna, żołędzie usta; nieczęsto: zapalenie żołądka.

Z układy wątroby i dróg żółciowych: nieczęsto: żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby; częstość nieznana: zaburzenia funkcji wątroby, hepatomegalia, podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych, niewydolność wątroby.

Z układy nerwowego: nieczęsto: senność, reakcje psychotyczne, ból głowy, zaburzenia koncentracji uwagi, patologiczne myślenie, zawroty głowy, oponowe zapalenie mózgu (szczególnie u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń rumieniowaty systemowy, mieszane choroby tkanki łącznej z objawami takimi jak: gorączka, silny ból głowy, drgawki, sztywność mięśni szyi i/lub pleców), nadpobudliwość (zmiany nastroju, niepokój), nerwowość, halucynacje, depresja, psychoza, omdlenia; częstość nieznana: bezsenność, euforia, zawroty głowy, niepokój, zespół asteniczny, parestezje, zaburzenia funkcjonalne, niedomagania, zwiększona zmęczalność, pobudzenie, drażliwość, nietypowe sny, dezorientacja, hiperkineza.

Z układy sercowo-naczyniowego: często: bladość; nieczęsto: przyspieszone tętno, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej; częstość nieznana: bradykardia, napływy. Zgłaszano przypadki obrzęków, nadciśnienia tętniczego lub niedociśnienia, niewydolności serca związane z zastosowaniem leków przeciwbólowych niesteroidowych (szczególnie w dużych dawkach i długotrwałym stosowaniu). Zwiększone ryzyko zdarzeń tętniczych zakrzepowo-zatorowych, takich jak zawał mięśnia sercowego lub udar (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Z układy krwiotwórczego: częstość nieznana: anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, purpura, agranulocytoza, leukopenia, eozynofilia, trombocytopenia, neutropenia.

Z układy oddechowego: nieczęsto: astma oskrzelowa, zaostrzenie astmy oskrzelowej, obrzęk płuc; częstość nieznana: skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk krtani.

Z układy moczowego: nieczęsto: zespół hemolityczno-mocznicowy (anemia hemolityczna, niewydolność nerek, trombocytopenia, purpura), ostra niewydolność nerek; częstość nieznana: nefrotoksyczność, w tym zwiększenie częstości oddawania moczu, oliguria, ból w boku (z/bez krwiomoczu), zapalenie nerek typu międzywątkowego, zatrzymanie moczu, zespół nerczny, zaburzenia oddawania moczu, hiponatremia, hiperkaliemia, podwyższenie poziomu kreatyniny i mocznika, martwica brodawek nerkowych, ból w okolicy lędźwiowej, krwiomocz, azotemia. Stosowanie ketorolaku (nawet po jednorazowej dawce dożylnie), tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn w nerkach, może spowodować wystąpienie objawów niewydolności nerek, obejmujących nie tylko podwyższenie poziomu kreatyniny i potasu we krwi.

Z układy skóry: często: swędzenie, purpura; nieczęsto: zapalenie skóry z odłuszczaniem (zaczerwienienie, zgrubienie lub łuszczenie skóry, powiększenie i/lub bolesność migdałków podniebiennych); częstość nieznana: fotosensybilizacja, wysypka skórna (w tym wysypka plamisto-płatek), reakcje pęcherzykowe, zespół wielopostaciowej rumieniowatości.

Z układy hemostazy: nieczęsto: krwawienie z rany pooperacyjnej, krwawienie z nosa, krwawienie z odbytu, krwawienia podskórne, obniżenie szybkości krzepnięcia krwi; częstość nieznana: wydłużenie czasu krwawienia, siniaki.

Z układy rozrodczego: częstość nieznana: bezpłodność u kobiet.

Z układy odpornościowego: reakcje alergiczne, w tym nieczęsto – anafilaksja (może kończyć się śmiercią) lub reakcje anafilaktyczne (zmiana koloru skóry twarzy, wysypka, pokrzywka, swędzenie skóry, tachypnea lub duszność, obrzęk powiek, obrzęk okołoodbytniczy, duszność, trudności w oddychaniu, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świsty w oddechu); bardzo rzadko: złośliwa rumieniowatość egzudatywna (zespoł Stevensa-Johnsona), toksyczny epidermalny nekrolioza (zespoł Lyella), obrzęk naczynioruchowy. Takie reakcje mogą wystąpić u osób z wywiadem obrzęku naczynioruchowego i reakcji oskrzelowych (np. z astmą lub polipami nosa).

Z układy zmysłów: nieczęsto: osłabienie słuchu, utrata słuchu, szumy w uszach, zaburzenia wzroku, nieostre widzenie; częstość nieznana: zapalenie nerwu wzrokowego.

Zaburzenia ogólne: częstość nieznana: mialgia, zwiększona potliwość; rzadko: ból, zmiany w miejscu wstrzyknięcia.

Inne: często: obrzęki twarzy, łydek, palców, stóp, obrzęk języka, przyrost masy ciała, anoreksja, zwiększona produkcja potu, gorączka z dreszczami lub bez, sepsa.

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych: częstość nieznana: odchylenia od normy w testach funkcji wątroby.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 1 ml w ampułce; 10 ampułek w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Terapia AT /Terapia S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Fabriciei 124, 400632, miasto Cluj-Napoca, okręg Cluj, Rumunia.