Ketanov

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KETANOV (KETANOV)

Composizione:

principio attivo: 1 ml di soluzione contiene 30 mg di chetorolac trometamolo;

eccipienti: cloruro di sodio, edetato disodico, etanolo 96 %, acqua per preparazioni iniettabili, (idrossido di sodio o acido cloridrico diluito vengono aggiunti per la correzione del pH).

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici.

Codice ATC M01AB15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il chetorolac trometamolo è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) che dimostra attività analgesica. Il meccanismo d'azione del chetorolac (come per altri FANS) non è completamente chiaro, ma può consistere nell'inibizione della sintesi delle prostaglandine. L'attività biologica del chetorolac trometamolo è associata alla forma S. Il chetorolac trometamolo non possiede proprietà sedative né ansiolitiche.

La differenza principale tra dosi elevate e basse di chetorolac risiede nella durata dell'analgesia. La dose analgesica di chetorolac esercita anche un effetto antiinfiammatorio.

Farmacocinetica.

Il chetorolac trometamolo è una miscela racemica delle forme enantiometriche [-]S- e [+]R-, mentre l'attività analgesica è attribuibile alla forma S. Dopo somministrazione intramuscolare, il chetorolac viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima media di 2,2 µg/ml viene raggiunta mediamente dopo 50 minuti dall'applicazione di una dose singola di 30 mg.

Farmacocinetica lineare. Negli adulti, dopo somministrazione intramuscolare di chetorolac trometamolo nei dosaggi raccomandati, la clearance del racemato non cambia. Ciò indica che la farmacocinetica del chetorolac trometamolo negli adulti, dopo somministrazione singola o ripetuta per via intramuscolare, è lineare. Con dosaggi raccomandati più elevati si osserva un aumento proporzionale delle concentrazioni del racemato libero e legato.

Il farmaco penetra scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica. Il chetorolac attraversa la placenta e in piccole quantità viene escreto nel latte materno. Oltre il 99% del chetorolac nel plasma sanguigno è legato alle proteine, in un ampio intervallo di concentrazioni.

Tabella dei parametri farmacocinetici medi approssimativi

[Valore medio ± deviazione standard (DS)]

Metabolismo. Il chetorolac trometamolo è ampiamente metabolizzato nel fegato. I prodotti del metabolismo sono forme idrossilate e coniugate del derivato del farmaco. I metaboliti e una parte del farmaco inalterato vengono eliminati con le urine.

Escrezione. La via principale di eliminazione del chetorolac e dei suoi metaboliti è renale. Circa il 92% della dose somministrata viene ritrovata nelle urine: il 40% come metaboliti e il 60% come chetorolac inalterato. Circa il 6% della dose viene eliminato attraverso le feci. In uno studio con dose singola di chetorolac da 10 mg (n = 9) è stato dimostrato che l’enantiovero S viene eliminato due volte più velocemente rispetto all’enantiovero R e che la clearance non dipende dalla via di somministrazione. Ciò implica che il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche dell’enantiovero S e dell’enantiovero R diminuisce nel tempo dopo ogni dose. Le differenze tra le forme S e R nell’organismo umano sono trascurabili o assenti. L’emivita (T½) dell’enantiovero S del chetorolac trometamolo è di circa 2,5 ore (DS ± 0,4), mentre quella dell’enantiovero R è di 5 ore (DS ± 1,7).

In altri studi è stato riportato che l’emivita del raccemato è di 5-6 ore.

Accumulo. Il chetorolac trometamolo somministrato per via endovenosa in bolo ogni 6 ore per 5 giorni a soggetti sani (n = 13) non ha mostrato differenze significative tra il 1° e il 5° giorno. I livelli minimi medi erano di

0,29 µg/ml (DS ± 0,13) al 1° giorno e di 0,55 µg/ml (DS ± 0,23) al 6° giorno. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto dopo la quarta dose. L’accumulo del chetorolac trometamolo in specifici gruppi di pazienti (pazienti anziani, bambini, pazienti con insufficienza renale o epatica) non è stato studiato.

Farmacocinetica in specifici gruppi di pazienti.

Pazienti anziani. Basandosi esclusivamente sui dati ottenuti dopo somministrazione singola, l’emivita (T½) del raccemato di chetorolac trometamolo aumenta da 5 a 7 ore nei pazienti anziani (65–78 anni) rispetto ai giovani volontari sani (24–35 anni).

Bambini. Non sono disponibili dati farmacocinetici riguardo alla somministrazione intramuscolare di chetorolac trometamolo nei bambini.

Insufficienza renale. Basandosi esclusivamente sui dati ottenuti dopo somministrazione singola, l’emivita media del chetorolac trometamolo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è compresa tra 6 e 19 ore e dipende dal grado di compromissione. La correlazione tra clearance della creatinina e clearance totale del chetorolac trometamolo nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione renale è quasi assente (r = 0,5). Nei pazienti con malattia renale, i valori di AUC8 di ciascun enantiovero aumentano di circa il 100% rispetto ai volontari sani. Il volume di distribuzione raddoppia per l’enantiovero S e aumenta di 1/5 per l’enantiovero R. L’aumento del volume di distribuzione del chetorolac trometamolo indica un incremento della frazione non legata.

Insufficienza epatica. I valori di T½, AUC8 e Cmax in 7 pazienti con malattia epatica non differivano significativamente da quelli dei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Trattamento sintomatico del dolore postoperatorio moderato e severo di breve durata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei).
• Ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale o perforazione, ulcera peptica o emorragia gastrointestinale in anamnesi.
• Emorragia gastrointestinale presente o sospetta.
• Reazioni allergiche come asma bronchiale, rinite, angioedema o orticaria indotte da acido acetilsalicilico o da altri FANS in anamnesi (a causa del rischio di reazioni anafilattiche gravi).
• Asma bronchiale in anamnesi.
• Non utilizzare come analgesico prima e durante interventi chirurgici e procedure sui vasi coronarici, poiché ritarda l'aggregazione piastrinica ed è controindicato anche durante l'intervento chirurgico a causa del rischio aumentato di emorragia.
• Insufficienza cardiaca grave.
• Sindrome completa o parziale da polipi nasali, edema di Quincke o broncospasmo.
• Non utilizzare in pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio emorragico o con emorragia incompleta e in pazienti in terapia con anticoagulanti, compreso eparina a basse dosi (2500 – 5000 UI ogni 12 ore).
• Insufficienza epatica o insufficienza renale moderata o grave (livello di creatinina nel siero > 160 µmol/l).
• Sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, diatesi emorragica, compresi disturbi della coagulazione e alto rischio emorragico.
• Trattamento concomitante con altri FANS (inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi), acido acetilsalicilico, warfarin, pentossifillina o sali di litio.
• Ipopolemia, disidratazione con rischio di insufficienza renale dovuta alla riduzione del volume liquido.
• Gravidanza, parto, travaglio e allattamento.
• Uso nei bambini di età inferiore ai 16 anni.
• È controindicata la somministrazione epidurale o intratecale del farmaco.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Ketorolac è legato in misura significativa alle proteine plasmatiche (in media al 99,2%). Ketorolac trometamolo non altera la farmacocinetica di altri farmaci tramite induzione o inibizione degli enzimi.

Non deve essere utilizzato contemporaneamente a ketorolac.

Warfarin, digossina, salicilati ed eparina. Ketorolac trometamolo riduceva leggermente il legame di warfarin alle proteine plasmatiche in vitro e non alterava il legame di digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro indicano che alle concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml) il legame di ketorolac diminuisce da circa il 99,2% al 97,5%, suggerendo un potenziale raddoppio dei livelli plasmatici di ketorolac non legato. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non alterano il legame di ketorolac trometamolo alle proteine plasmatiche. L’uso concomitante di ketorolac e l’uso profilattico di eparina a basse dosi (2500–5000 UI ogni 12 ore) non è stato ampiamente studiato, ma potrebbe essere associato a un rischio aumentato di emorragia. I pazienti che assumono anticoagulanti o eparina a basse dosi non devono ricevere ketorolac.

Agenti antitrombotici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Anticoagulanti. L’uso concomitante con anticoagulanti può potenziare l’emorragia. L’associazione con anticoagulanti (come warfarin) è controindicata.

Pentossifillina. L’uso concomitante di ketorolac trometamolo e pentossifillina aumenta il rischio di emorragia.

Altri FANS e acido acetilsalicilico. Quando somministrato con acido acetilsalicilico, il legame di ketorolac alle proteine plasmatiche diminuisce, sebbene la clearance del ketorolac libero non cambi. Il significato clinico di questa interazione non è noto, ma, come con altri FANS, non si devono somministrare contemporaneamente ketorolac trometamolo e acido acetilsalicilico o altri FANS, a causa del potenziale aumento della frequenza di effetti indesiderati.

Diuretici. In alcuni pazienti, ketorolac può ridurre l’effetto natriuretico di furosemide e dei tiazidici. Durante la terapia concomitante con FANS, è necessario monitorare attentamente il paziente per segni di insufficienza renale e per verificare l’efficacia dei diuretici (vedi sezione «Avvertenze speciali»). In volontari sani con volume ematico normale, ketorolac riduce l’effetto diuretico di furosemide di circa il 20%; pertanto, particolare attenzione è richiesta quando si prescrive ketorolac a pazienti con scompenso cardiaco.

Probenecid. L’uso concomitante di ketorolac trometamolo e probenecid determina una riduzione della clearance di ketorolac e un aumento significativo dei livelli plasmatici e della sua emivita (T½). Pertanto, l’uso concomitante di ketorolac trometamolo e probenecid è controindicato.

Oxpentifylline. Non raccomandato a causa del rischio aumentato di emorragia.

Litio. È controindicato l’uso concomitante di FANS e farmaci a base di litio, poiché potrebbe verificarsi inibizione della clearance renale del litio, aumento della concentrazione plasmatica di litio e tossicità.

Analgésici oppioidi. L’effetto degli analgesici oppioidi è potenziato, consentendo una riduzione della loro dose nel trattamento del dolore.

I farmaci da assumere in combinazione con ketorolac devono essere prescritti con cautela.

Agenti antitrombotici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)

Aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Farmaci trombolitici

L’assunzione concomitante con FANS aumenta il rischio di emorragia.

Metotrexato. Deve essere somministrato con cautela. Poiché i FANS possono ridurre la funzionalità renale, diminuendo così la clearance del metotrexato, è possibile un aumento della sua tossicità.

Inibitori dell’ACE. L’uso concomitante di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) aumenta il rischio di alterazioni della funzione renale, in particolare nei pazienti con ridotto volume di liquidi extracellulari.

I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE. Tale interazione deve essere tenuta presente quando si prescrivono FANS insieme a inibitori dell’ACE.

Beta-bloccanti. Ketorolac e altri FANS riducono l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti.

Antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II. Ketorolac e altri FANS riducono l’effetto ipotensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II.

Farmaci anticonvulsivanti. Sono stati riportati casi isolati di convulsioni durante l’uso concomitante di ketorolac trometamolo e farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina).

Farmaci psicotropi. Durante l’uso concomitante di ketorolac e farmaci psicotropi (fluoxetina, tiotesseno, alprazolam) sono stati riportati episodi di allucinazioni.

Corticosteroidi. Come con tutti i FANS, i corticosteroidi devono essere somministrati con cautela a causa del rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Chinolonici. I pazienti che assumono chinolonici hanno un rischio aumentato di sviluppare convulsioni.

Farmaci antidiabetici. I FANS possono potenziare l’effetto dei derivati delle sulfoniluree.

Farmaci antivirali. L’uso concomitante di FANS con zidovudina aumenta il rischio di tossicità ematologica. Esiste un rischio aumentato di emartrosi ed ematomi nei pazienti con HIV emofilici in trattamento con zidovudina e ibuprofene. Ritonavir può aumentare la concentrazione dei FANS.

Tacrolimus. I FANS aumentano il rischio di nefrotossicità.

Integratori contenenti aglio, cipolla, Ginkgo biloba, possono potenziare l’effetto di ketorolac e aumentare il rischio di complicanze emorragiche.

Miorelassanti non depolarizzanti. Non sono stati condotti studi ufficiali sull’uso concomitante di ketorolac trometamolo e miorelassanti. I FANS possono ridurre l’eliminazione di baclofene (aumentando il rischio di tossicità). Studi su animali e sull’uomo non hanno mostrato evidenze che ketorolac trometamolo induca o inibisca gli enzimi epatici in grado di metabolizzare il farmaco o altri medicinali. Pertanto, non ci si aspetta che ketorolac alteri la farmacocinetica di altri farmaci tramite meccanismi di induzione o inibizione enzimatica.

Ciclosporina. Come con tutti i FANS, l’uso concomitante di ciclosporina è controindicato a causa del rischio aumentato di effetti nefrotossici.

Mifepristone. I FANS non devono essere utilizzati entro 8-12 giorni dall’assunzione di mifepristone, poiché potrebbero ridurne l’efficacia.

Glicosidi cardiaci. I FANS possono peggiorare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci quando somministrati concomitantemente.

Ketorolac non influenza il legame di digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro mostrano che alle concentrazioni terapeutiche (300 µg/ml) di salicilati, e a concentrazioni superiori, il grado di legame di ketorolac alle proteine plasmatiche diminuisce dal 99,2% al 97,5%. Digossina, warfarin, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide alle concentrazioni terapeutiche non alterano il legame di ketorolac alle proteine plasmatiche. Poiché ketorolac è un farmaco ad alto legame proteico e la frazione plasmatica libera è minima, è improbabile che possa spiazzare in modo significativo altri farmaci dai loro legami proteici.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica e può prolungare il tempo di sanguinamento.

L’uso di ketorolac per il sollievo del dolore postoperatorio riduce la necessità di uso concomitante di analgesici oppioidi.

Caratteristiche di impiego.

La probabilità di effetti indesiderati può essere ridotta al minimo somministrando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario al controllo dei sintomi. I medici devono sapere che in alcuni pazienti l'effetto analgesico può manifestarsi solo dopo 30 minuti dall'applicazione parenterale.

Si deve evitare l'uso concomitante di ketorolac e altri FANS, nonché inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'associazione di ketorolac trometamolo per via intramuscolare e orale nei pazienti adulti non deve superare i 2 giorni.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, renale o epatica, che assumono diuretici, o nei pazienti dopo interventi chirurgici con ipovolemia, è necessario effettuare un attento monitoraggio della diuresi e della funzionalità renale.

Uso nei pazienti di età avanzata

Nei pazienti di età avanzata (oltre i 65 anni) l'uso di FANS provoca più frequentemente reazioni avverse, in particolare emorragie e perforazioni del tratto gastrointestinale, anche con esito fatale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'aumento di questo tipo di rischio correlato all'età è caratteristico dell'uso di tutti i FANS. Rispetto ai pazienti più giovani, in questi pazienti si osserva un aumento del tempo plasmatico di dimezzamento e una riduzione del clearance plasmatico. Pertanto nei pazienti anziani non si raccomanda una dose giornaliera totale superiore a 60 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sul tratto gastrointestinale. I dati epidemiologici indicano che, rispetto ad altri FANS, l'uso di ketorolac (soprattutto se non conforme alle indicazioni approvate e/o prolungato) può essere associato a un rischio aumentato di disturbi degli organi del sistema gastrointestinale. Il ketorolac trometamolo può causare gravi reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale, come emorragia, ulcere e perforazioni del tratto gastrointestinale. Tali effetti indesiderati possono verificarsi in pazienti che assumono ketorolac trometamolo in qualsiasi momento, con o senza sintomi premonitori, e possono avere esito fatale. Il rischio di emorragie gastrointestinali clinicamente significative è dose-dipendente. Tuttavia, gli effetti indesiderati possono manifestarsi anche con terapie di breve durata. Fattori predisponenti, oltre alla storia di ulcera peptica, specialmente con emorragia o perforazione, includono l'uso concomitante di corticosteroidi orali, anticoagulanti, terapia prolungata con FANS, fumo, consumo di alcol, età avanzata e cattivo stato generale di salute. In tali casi si deve valutare attentamente la necessità di associare un FANS a un agente gastroprotettore, come misoprostolo o un inibitore della pompa protonica. La maggior parte delle segnalazioni spontanee di effetti a carico del tratto gastrointestinale riguarda pazienti anziani o debilitati; pertanto, durante il trattamento di tali categorie di pazienti, si deve prestare particolare attenzione e, in caso di sospetto, il ketorolac deve essere sospeso. Ai pazienti a rischio si deve considerare un trattamento alternativo che non includa FANS. I pazienti (soprattutto anziani) con disturbi gastrointestinali (GI) in anamnesi devono riferire ogni sintomo addominale (in particolare emorragie gastrointestinali). È importante prestare particolare attenzione a tali sintomi all'inizio del trattamento.

Se in un paziente che assume ketorolac viene diagnosticata un'ulcera o un'emorragia gastrointestinale, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

I FANS devono essere usati con cautela nei pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa in anamnesi, poiché potrebbero peggiorare l'andamento della malattia.

I FANS, inclusi il ketorolac, possono essere associati a un aumentato rischio di rottura dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell'uso di ketorolac dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche)

Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche) (come anafilassi, broncospasmo, arrossamento, eruzioni cutanee, ipotensione arteriosa, edema della laringe ed edema angioneurotico) possono verificarsi sia in pazienti con ipersensibilità precedentemente diagnosticata all'acido acetilsalicilico, ad altri FANS o al ketorolac per via endovenosa, sia in pazienti in cui in precedenza non sono state osservate reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni possono verificarsi in soggetti con edema angioneurotico, reazioni broncospastiche in anamnesi (ad esempio, asma) o polipi nasali. Tali reazioni anafilattiche possono essere letali. Pertanto, il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con asma in anamnesi e a pazienti con sindrome dei polipi nasali completa o parziale, edema angioneurotico o broncospasmo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetti ematologici.

Il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con alterazioni della coagulazione. L'uso concomitante di ketorolac trometamolo in pazienti sottoposti a terapia anticoagulante aumenta il rischio di emorragia. Non sono stati condotti studi dettagliati sull'uso concomitante di ketorolac e basse dosi profilattiche di eparina (2500–5000 UI ogni 12 ore). Tale regime potrebbe comunque aumentare il rischio di emorragia. I pazienti che già assumono anticoagulanti o che necessitano di somministrazione di basse dosi di eparina non devono ricevere ketorolac trometamolo. Nei pazienti che assumono altri farmaci che influiscono negativamente sull'omeostasi ematica, si deve osservare un attento monitoraggio durante la somministrazione di ketorolac trometamolo. Studi clinici hanno dimostrato che la frequenza di emorragia postoperatoria è inferiore all'1%. Il ketorolac inibisce l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. Nei pazienti con funzione emorragica normale, il tempo di sanguinamento aumenta, ma non supera l'intervallo normale di 2–11 minuti. A differenza dell'effetto prolungato dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dalla sospensione del ketorolac. Il ketorolac trometamolo non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio di emorragia o con emostasi incompleta. Si deve usare cautela quando un'emostasi stabile è fondamentale, ad esempio in interventi estetici o ambulatoriali, resezione della prostata o tonsillectomia. Con l'uso di ketorolac si possono osservare ematomi e altri segni di emorragia delle ferite, nonché epistassi.

Prescrivendo ketorolac, si deve considerare la sua somiglianza con altri FANS che inibiscono la cicloossigenasi e il potenziale rischio di emorragia, specialmente nei pazienti anziani. Il ketorolac trometamolo non è un anestetico e non possiede proprietà sedative o ansiolitiche.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi «Controindicazioni»). Come altri FANS, il ketorolac inibisce la sintesi delle prostaglandine e può esercitare effetti tossici sui reni (ad esempio: nefrite glomerulare, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, sindrome nefrotica, insufficienza renale acuta); pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con malattie renali in anamnesi. I pazienti a rischio includono quelli con compromissione della funzionalità renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, compromissione della funzionalità epatica, pazienti in trattamento con diuretici e pazienti di età avanzata. Si deve prestare cautela nei pazienti in cui la malattia può ridurre il volume ematico e/o il flusso ematico renale, dove le prostaglandine svolgono un ruolo importante nel mantenimento della perfusione renale. In tali pazienti, l'uso di FANS può causare un'inibizione dose-dipendente della sintesi delle prostaglandine e insufficienza renale.

Il ketorolac può aumentare i livelli ematici di urea, creatinina e ioni potassio; deviazioni dalla norma possono verificarsi anche dopo una singola dose. Dopo l'interruzione della terapia con FANS, lo stato dei pazienti di solito si normalizza.

I pazienti con compromissione renale lieve devono ricevere dosi inferiori di ketorolac (non più di 60 mg al giorno, per via intramuscolare). Lo stato renale di tali pazienti deve essere attentamente monitorato. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere adeguatamente idratati. Un insufficiente rifornimento di liquidi/sangue durante interventi chirurgici, con conseguente ipovolemia, può causare disfunzione renale aggravata dall'assunzione di ketorolac. Si deve correggere la riduzione del volume di liquido extracellulare; è necessario un attento monitoraggio dei livelli ematici di urea e creatinina e dell'escrezione urinaria finché il volume ematico non rientra nei valori normali.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi, il clearance del ketorolac è ridotto di circa la metà rispetto alla velocità normale, mentre il T½ terminale aumenta di quasi tre volte.

Effetti sul sistema cardiovascolare e sui vasi cerebrali. Sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edema associati all'uso di FANS. Pertanto, si deve monitorare attentamente lo stato di pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca lieve o moderata in anamnesi.

Per minimizzare il potenziale rischio di complicanze cardiovascolari indesiderate nei pazienti che assumono FANS, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Il ketorolac trometamolo può essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattie delle arterie periferiche e/o dei vasi cerebrali solo dopo un'attenta valutazione di tutti i vantaggi e svantaggi di tale trattamento. Analogamente, si deve valutare attentamente l'opportunità di prescrivere ketorolac prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti a rischio di sviluppare malattie cardiovascolari (ad esempio, con ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumatori).

Studi clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, come infarto del miocardio o ictus. Tale rischio non può essere escluso neppure per il ketorolac.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Il ketorolac trometamolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con compromissione della funzionalità epatica o con malattie epatiche in anamnesi. Nei pazienti con compromissione epatica dovuta a cirrosi, il clearance del ketorolac e il periodo terminale di dimezzamento non subiscono variazioni clinicamente significative.

È possibile un aumento di uno o più parametri delle prove di funzionalità epatica. Aumenti significativi (oltre tre volte il valore normale) di ALT e AST nel siero sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti. Inoltre, sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni epatiche, inclusa ittide, epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica, in alcuni casi con esito fatale. Il ketorolac deve essere sospeso in caso di comparsa di sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche (ad esempio, eosinofilia, eruzioni cutanee).

Sistema respiratorio. Si deve monitorare lo stato del paziente per la possibile insorgenza di broncospasmo.

Lupus eritematoso sistemico e malattie miste del tessuto connettivo.

Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico e varie malattie miste del tessuto connettivo aumenta il rischio di sviluppare meningite asettica.

Aspetti dermatologici. In rari casi, con l'uso di FANS sono state riportate gravi reazioni cutanee, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e sindrome di Lyell. Il rischio più elevato di tali reazioni si verifica all'inizio del trattamento, con manifestazioni iniziali nella maggior parte dei casi entro il primo mese di terapia. I pazienti devono interrompere il trattamento al primo segno di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

Ritenzione idrica ed edemi. Sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edema durante l'uso di ketorolac; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela a pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa o condizioni simili.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Questo medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg/dose.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento. L'uso di ketorolac trometamolo è controindicato durante la gravidanza, durante il travaglio e il parto a causa degli effetti noti dei FANS sul sistema cardiovascolare del feto.

Gravidanza.

La sicurezza d'uso durante la gravidanza non è stata dimostrata. È stato dimostrato che il ketorolac attraversa la barriera placentare e raggiunge anche l'organismo del feto. Pertanto, il ketorolac trometamolo è controindicato durante la gravidanza e il parto.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, anomalie cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di anomalie cardiache aumenta da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che questo rischio aumenti con l'aumentare della dose e della durata del trattamento. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine porta a una maggiore perdita dell'ovocita fecondato prima dell'impianto e all'interruzione della gravidanza dopo l'impianto, nonché a un aumento del rischio di mortalità dell'embrione e del feto. Inoltre, sono stati riportati casi di sviluppo più frequente di varie anomalie, inclusi difetti cardiovascolari, in animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l'organogenesi.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di ketorolac trometamolo può causare oligoidramnios a causa di disfunzione renale fetale. Tale patologia può manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso dopo trattamento nel secondo trimestre, nella maggior parte dei casi reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Durante la gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità cardiopolmonare (con prematura costrizione/chiusura del ductus arteriosus (dotto arterioso) e ipertensione polmonare);
• alterazioni della funzionalità renale, che possono progredire fino all'insufficienza renale con sviluppo di oligohydramnion (riduzione della quantità di liquido amniotico) (vedi sopra).

Negli ultimi stadi della gravidanza, per la madre e il neonato questi farmaci possono:

• prolungare il tempo di sanguinamento a causa dell'effetto antiaggregante, che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibire le contrazioni uterine, con possibile ritardo o prolungamento del parto.

Pertanto, l'uso di ketorolac è controindicato durante tutta la gravidanza.

Se una donna incinta ha comunque assunto il medicinale, si deve considerare un monitoraggio prenatale per oligoidramnios dopo esposizione a ketorolac per alcuni giorni, a partire dalla 20ª settimana di gravidanza. L'assunzione di ketorolac deve essere interrotta.

Allattamento.

Il ketorolac passa in piccola quantità nel latte materno; pertanto, Ketanov è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità.

L'uso di ketorolac, come altri inibitori della sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine, può avere effetti negativi sulla fertilità; non è raccomandato per donne che intendono concepire. Le donne con problemi di fertilità o sottoposte a indagini per infertilità devono interrompere l'uso di ketorolac.

Capacità di influire sulla velocità delle reazioni durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari. Per il periodo di trattamento, si deve astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono un'elevata attenzione e rapidità delle reazioni psicomotorie, a causa della possibile insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso. Alcuni pazienti durante il trattamento con ketorolac possono manifestare capogiri, affaticamento, sonnolenza, vertigini, disturbi della vista, insonnia e depressione.

Modalità e dosaggio d'uso.

Si raccomanda l'uso in condizioni di ricovero ospedaliero.

Dopo somministrazione intramuscolare, l'effetto analgesico si manifesta dopo circa 30 minuti, mentre il massimo effetto analgesico si raggiunge dopo 1–2 ore. In generale, la durata media dell'analgesia è di 4–6 ore. La dose deve essere adattata in base al grado di intensità del dolore e alla risposta del paziente al trattamento. L'amministrazione intramuscolare ripetuta di dosi multiple giornaliere di ketorolac non deve durare più di 2 giorni, poiché con un uso prolungato aumenta il rischio di reazioni avverse. L'esperienza con un uso prolungato è limitata, poiché la maggior parte dei pazienti viene di solito passata alla somministrazione orale del farmaco oppure, dopo un periodo di somministrazione intramuscolare, non necessita più di terapia analgesica. Il rischio di effetti indesiderati può essere minimizzato utilizzando la dose più bassa efficace per il periodo di tempo più breve necessario al controllo dei sintomi.

Il medicinale non deve essere somministrato per via epidurale o intratecale.

Adulti. La dose iniziale raccomandata di ketorolac trometamolo è di 10 mg (0,3 ml di soluzione) seguita da dosi di 10–30 mg (0,3–1 ml di soluzione) ogni 4–6 ore (se necessario). Nel periodo postoperatorio iniziale, ketorolac trometamolo può essere somministrato ogni 2 ore se necessario. Deve essere prescritta la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i 90 mg (3 ml di soluzione) nei pazienti giovani, 60 mg (2 ml di soluzione) nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg. La durata massima del trattamento non deve superare i 2 giorni. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg la dose deve essere ridotta.

È possibile l'uso concomitante di analgesici oppioidi (morfina, petidina). Ketorolac non ha effetti negativi sul legame ai recettori oppioidi e non potenzia la depressione respiratoria o l'effetto sedativo dei farmaci oppioidi.

Per i pazienti che ricevono il farmaco per via parenterale e che vengono passati alla somministrazione orale di ketorolac trometamolo (compresse), la dose giornaliera totale combinata non deve superare i 90 mg (60 mg per pazienti anziani, pazienti con alterata funzionalità renale e con peso corporeo inferiore a 50 kg). Nel giorno in cui si cambia la forma farmaceutica, la dose del componente orale non deve superare i 40 mg. I pazienti devono essere passati alla forma orale il più rapidamente possibile.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni si raccomanda di prescrivere la dose più bassa all'interno del range raccomandato. La dose giornaliera totale non deve superare i 60 mg.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. Ketorolac è controindicato in caso di compromissione renale di grado moderato o grave. In caso di alterazioni meno gravi, è necessario ridurre il dosaggio (non superiore a 60 mg/die per via intramuscolare).

Popolazione pediatrica.

Non utilizzare nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi: stato depressivo, letargia, sonnolenza, nausea, vomito, dolore nell'area epigastrica, emorragia gastrointestinale, ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma, convulsioni. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi.

Sovradosaggi singoli di ketorolac in momenti diversi hanno causato dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere peptiche e/o gastrite erosiva, alterazioni della funzione renale, che sono regredite dopo l'interruzione del farmaco.

Dopo somministrazione intramuscolare di 360 mg di ketorolac nell'arco di 5 giorni, sono stati osservati dolori addominali e ulcere peptiche, risolti dopo l'interruzione del trattamento. In caso di sovradosaggio si possono manifestare anche nausea, cefalea, capogiri, alterazioni dell'orientamento, acufene e iperventilazione. Sono stati riportati tentativi di suicidio. Dopo sovradosaggio volontario è stato osservato acidosi metabolica.

Trattamento: terapia sintomatica e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. Nei pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio entro 4 ore dalla somministrazione del farmaco o dopo un sovradosaggio massiccio (dose orale assunta 5–10 volte superiore alla dose normale), è necessario indurre il vomito, somministrare carbone attivo (60–100 g per adulti) e/o un lassativo osmotico. L'uso di diuresi forzata, l'alcalinizzazione delle urine, l'emodialisi o la trasfusione di sangue non sono efficaci a causa dell'elevato legame del farmaco alle proteine plasmatiche. È necessario un attento monitoraggio del paziente e il controllo della funzionalità epatica e renale. In caso di convulsioni prolungate, si raccomanda il trattamento con diazepam per via endovenosa.

Effetti indesiderati:

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente di casi isolati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (> 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), occasionali (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto rari (< 1/10 000), frequenza sconosciuta (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Sistema gastrointestinale: gli effetti indesiderati più comuni osservati sono disturbi del tratto gastrointestinale. Sono possibili lesioni erosive-ulcerative del tratto gastrointestinale, perforazione dell'ulcera, emorragia (ematemesi, melena), talvolta con esito fatale (in particolare negli anziani) (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: nausea, vomito, dispepsia, sensazione di disagio addominale, dolore addominale, spasmi o bruciore nell'area epigastrica, alterazioni del gusto, diarrea, secchezza della bocca, sensazione di sete, meteorismo, stitichezza, pancreatite acuta, sensazione di pesantezza gastrica, esofagite, eruttazioni, peggioramento di colite e malattia di Crohn, stomatite ulcerosa; occasionalmente: gastrite.

Fegato e vie biliari: occasionalmente: ittero colestatico, epatite; frequenza sconosciuta: alterazioni della funzionalità epatica, epatomegalia, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, insufficienza epatica.

Sistema nervoso: occasionalmente: sonnolenza, reazioni psicotiche, cefalea, difficoltà di concentrazione, pensiero patologico, vertigini, meningite asettica (in particolare in pazienti con malattie autoimmuni come lupus eritematoso sistemico e malattia mista del tessuto connettivo con sintomi quali febbre, forte cefalea, convulsioni, rigidità dei muscoli del collo e/o della schiena), iperattività (cambiamenti dell'umore, irrequietezza), nervosismo, allucinazioni, depressione, psicosi, perdita di coscienza; frequenza sconosciuta: insonnia, euforia, capogiri, ansia, sindrome astenica, pararestesia, disturbi funzionali, malessere, affaticamento, eccitazione, irritabilità, sogni insoliti, confusione mentale, disorientamento, iperchinesia.

Sistema cardiovascolare: frequentemente: pallore; occasionalmente: tachicardia, palpitazioni, dolore toracico; frequenza sconosciuta: bradicardia, vampate di calore. Sono stati riportati casi di edema, ipertensione arteriosa o ipotensione, insufficienza cardiaca associati all'uso di FANS (soprattutto a dosi elevate e prolungate). Aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, ad esempio infarto miocardico o ictus (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema ematopoietico: frequenza sconosciuta: anemia aplastica, anemia emolitica, porpora, agranulocitosi, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia.

Apparato respiratorio: occasionalmente: asma bronchiale, peggioramento dell'asma bronchiale, edema polmonare; frequenza sconosciuta: broncospasmo, dispnea, edema della laringe.

Apparato urinario: occasionalmente: sindrome emolitico-uremica (anemia emolitica, insufficienza renale, trombocitopenia, porpora), insufficienza renale acuta; frequenza sconosciuta: nefrotossicità, inclusi aumento della frequenza urinaria, oliguria, dolore laterale (con o senza ematuria), nefrite interstiziale, ritenzione urinaria, sindrome nefrotica, disuria, iponatriemia, iperkaliemia, aumento dei livelli di creatinina e urea, necrosi papillare, dolore lombare, ematuria, azotemia. L'uso di chetorolaco (anche dopo somministrazione endovenosa di una singola dose), come di altri farmaci che inibiscono la sintesi di prostaglandine nei reni, può causare manifestazioni di insufficienza renale, non limitate all'aumento dei livelli ematici di creatinina e potassio.

Pelle: frequentemente: prurito, porpora; occasionalmente: dermatite esfoliativa (iperemia, indurimento o desquamazione della pelle, aumento di volume e/o dolore delle tonsille palatine); frequenza sconosciuta: fotosensibilizzazione, eruzioni cutanee (inclusi eruzioni maculopapulari), reazioni bollose, eritema multiforme.

Sistema emostatico: occasionalmente: emorragia dalla ferita postoperatoria, epistassi, emorragia rettale, emorragie sottocutanee, riduzione della velocità di coagulazione del sangue; frequenza sconosciuta: aumento del tempo di sanguinamento, ematomi.

Sistema riproduttivo: frequenza sconosciuta: infertilità femminile.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, tra cui occasionalmente – anafilassi (potenzialmente fatale) o reazioni anafilattoidi (cambiamento del colore della pelle del viso, eruzioni cutanee, orticaria, prurito cutaneo, tachipnea o dispnea, edema delle palpebre, edema periorbitale, affanno, respiro difficoltoso, senso di oppressione toracica, respiro sibilante); molto raramente: eritema multiforme esfoliativo maligno (sindrome di Stevens-Johnson), necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), edema angioneurotico. Tali reazioni possono verificarsi in soggetti con anamnesi di edema angioneurotico e reazioni broncospastiche (ad esempio, con asma o polipi nasali).

Organi di senso: occasionalmente: perdita dell'udito, sordità, ronzio alle orecchie, alterazioni della vista, visione offuscata; frequenza sconosciuta: neurite ottica.

Disturbi generali: frequenza sconosciuta: mialgia, sudorazione aumentata; raramente: dolore, alterazioni nel sito di somministrazione.

Altri: frequentemente: edema del viso, delle caviglie, delle dita, dei piedi, edema della lingua, aumento di peso, anoressia, sudorazione aumentata, febbre con o senza brividi, sepsi.

Modifiche degli esami di laboratorio: frequenza sconosciuta: deviazioni dalla norma nei test funzionali epatici.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 1 ml in una fiala; 10 fiale in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Terapia AT / Terapia S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Via Fabriciei, 124, 400632, Cluj-Napoca, Cluj, Romania.