Keppra®

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA W LEKARSTWIE Keppra®

Skład:

substancja czynna: lewetyracetam;

1 ml roztworu zawiera 100 mg lewetyracetamu;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy monohydrat, glicyryzynian amonowy, cytrynian sodu, metyloparaben (E 218), propyloparaben (E 216), glikol 85% (E 422), sorbitol ciekły (E 965), acylofenamat potasu (E 950), aromat winogronowy Firmenich 501040A, woda oczyszczona.

Postać leku. Roztwór doustny.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Lewetyracetam.

Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Levetiracetam, substancja czynna, jest pochodną pirrolidony (S-enancjomer alfa-etylo-2-okso-1-pirolidyno-acetylamidu), różni się strukturą chemiczną od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania

Mechanizm działania levetiracetamu nie jest w pełni poznany. Na podstawie przeprowadzonych badań in vitro i in vivo przypuszcza się, że levetiracetam nie zmienia podstawowych cech komórki nerwowej i normalnej neuroprzekaźnictwa. Badania in vitro wykazały, że levetiracetam wpływa na wewnątrzneuronalne poziomy Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz zmniejszenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych magazynów. Levetiracetam częściowo niweluje również hamowanie przepływu regulowanego przez GABA i glicynę, spowodowane działaniem cynku i β-karbolinami. Ponadto, w badaniach in vitro levetiracetam wiązał się z określonymi miejscami w tkankach mózgu gryzoni. Miejscem wiązania jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, uczestniczące w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Powinność (w kolejności rangowej) levetiracetamu i odpowiednich analogów do białka pęcherzyków synaptycznych 2A korelowała z ich skutecznością przeciwpadaczkową w modelach padaczki wywołanej dźwiękiem u myszy. Wyniki te pozwalają przypuszczać, że oddziaływanie między levetiracetamem a białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może częściowo wyjaśniać mechanizm działania przeciwpadaczkowego leku.

Skutki farmakodynamiczne

Levetiracetam zapewnia ochronę przed napadami w szerokim zakresie modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, nie wywołując efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit jest nieaktywny.

U ludzi aktywność leku została potwierdzona zarówno wobec napadów częściowych, jak i uogólnionych napadów padaczkowych (objawy padaczkowe/reakcja fotoparoksysmalna), co świadczy o szerokim spektrum farmakologicznym levetiracetamu.

Farmakokinetyka.

Levetiracetam charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i przenikalnością. Farmakokinetyka ma charakter liniowy i charakteryzuje się niską zmiennością międzypacjentową i wewnątrzpacjentową. Po wielokrotnym stosowaniu leku klirens nie zmienia się. Nie zaobserwowano wpływu płci, rasy ani rytmu dobowego na farmakokinetykę. Profil farmakokinetyczny był podobny u zdrowych ochotników i u chorych na padaczkę.

Dzięki pełnemu i liniowemu wchłanianiu poziomy leku w osoczu można przewidzieć na podstawie doustnej dawki levetiracetamu wyrażonej w mg/kg masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby monitorowania stężenia levetiracetamu w osoczu.

U dorosłych i dzieci zaobserwowano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie a osoczu (stosunek stężeń w ślinie/osoczu wahał się od 1 do 1,7 po przyjęciu tabletek do użytku doustnego i po 4 godzinach po przyjęciu roztworu doustnego).

Dorośli i nastolatkowie

Wchłanianie.

Levetiracetam szybko wchłania się po podaniu doustnym. Absolutna biodostępność doustna jest bliska 100%. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są po 1,3 godziny po przyjęciu leku. Stan równowagi osiągany jest po 2 dniach stosowania leku dwa razy dziennie. Maksymalne stężenia (Cmax) zwykle wynoszą 31 i 43 μg/ml po pojedynczej dawce 1000 mg i po dawce powtarzanej 1000 mg dwa razy dziennie, odpowiednio. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Rozkład.

Brak danych dotyczących rozkładu leku w tkankach człowieka. Ani levetiracetam, ani jego główny metabolit w istotny sposób nie wiążą się z białkami osocza krwi (< 10%). Objętość rozkładu levetiracetamu wynosi około 0,5–0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm.

Metabolizm levetiracetamu u człowieka jest niewielki. Główną drogą metabolizmu (24% dawki) jest enzymatyczny hydroliz acetylowej grupy amidowej. Izoenzymy cytochromu P450 wątroby nie uczestniczą w tworzeniu głównego metabolitu – ucb L057. Hydroliza grupy acetylowej amidowej obserwowana była w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Dodatkowo zidentyfikowano dwa metabolity uboczne. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidynowego (1,6% dawki), drugi – w wyniku otwarcia pierścienia pirrolidynowego (0,9% dawki).

Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6% dawki.

Nie obserwowano wzajemnej konwersji enancjomerów levetiracetamu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro levetiracetam i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoenzymów cytochromu P450 wątroby człowieka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuroniltransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz epoksydohydrolazy. Ponadto levetiracetam nie hamuje glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro.

W hodowlach hepatocytów człowieka levetiracetam wykazywał słaby wpływ lub wcale nie wpływał na CYP1A1/2, SULT1E1 lub UGT1A1. Levetiracetam powodował słabe indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro oraz dane in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środками antykoncepcyjnymi, dигoksyną i warfaryną wskazują, że w warunkach in vivo istotnej indukcji enzymów nie należy się spodziewać. Dlatego interakcje levetiracetamu z innymi substancjami lub odwrotnie są mało prawdopodobne.

Wydalanie.

Okres półwydalenia leku z osoczu u dorosłych wynosił 7±1 godz. i nie zależał od dawki, drogi podania ani wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg.

Główna część leku, średnio 95% dawki, wydalała się z moczem (około 93% dawki wydalało się w ciągu 48 godzin). Z kałem wydalało się jedynie 0,3% dawki.

Skumulowane wydalenie z moczem levetiracetamu i jego głównego metabolitu wynosiło odpowiednio 66% i 24% dawki w ciągu pierwszych 48 godzin. Klirens nerkowy levetiracetamu i ucb L057 wynosił odpowiednio 0,6 i 4,2 ml/min/kg, co wskazuje na wydalanie levetiracetamu drogą filtracji kłębuszkowej z późniejszą resorpcją w kanalikach oraz na to, że główny metabolit wydala się również drogą aktywnej sekrecji kanalikowej oprócz filtracji kłębuszkowej. Wydalanie levetiracetamu koreluje z klirencem kreatyniny.

Pacjenci starsi.

U pacjentów starszych okres półwydalenia wydłuża się o około 40% (10–11 godzin). Jest to związane z pogorszeniem funkcji nerek u tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenia funkcji nerek.

Wykazany całkowity klirens levetiracetamu i jego głównego metabolitu koreluje z klirencem kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki utrzymującej levetiracetamu zgodnie z klirencem kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z anurią w końcowym stadium choroby nerek okres półwydalenia wynosił odpowiednio około 25 i 3,1 godziny między sesjami dializy i podczas jej trwania. W ciągu 4-godzinnego sesji dializy frakcyjnej wydalało się 51% levetiracetamu.

Naruszenia funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie zaobserwowano istotnych zmian klirensu levetiracetamu. U większości pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby klirens levetiracetamu zmniejszał się o więcej niż 50% z powodu współistniejącego zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna.

Dzieci w wieku od 4 do 12 lat.

Po podaniu dawki pojedynczej (20 mg/kg) u dzieci chorych na padaczkę (w wieku od 6 do 12 lat) okres półwydalenia levetiracetamu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany ze względu na masę ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką. Po wielokrotnym podaniu doustnym (20–60 mg/kg/dobę) u chorych na padaczkę dzieci (w wieku od 4 do 12 lat) levetiracetam szybko wchłaniał się. Maksymalne stężenia w osoczu krwi osiągane były po 0,5–1 godz. po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia i pole pod krzywą stężenie-czas rosły liniowo i zależały od dawki. Okres półwydalenia wynosił około 5 godzin; widoczny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg.

Niemowlęta i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat.

Po dawce pojedynczej (20 mg/kg) roztworu doustnego 100 mg/ml u chorych na padaczkę dzieci (w wieku od 1 miesiąca do 4 lat) levetiracetam szybko wchłaniał się, maksymalne stężenie w osoczu krwi obserwowano około 1 godz. po przyjęciu dawki leku. Parametry farmakokinetyczne wskazywały, że okres półwydalenia był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a widoczny klirens szybszy (1,5 ml/min/kg) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg).

Wyniki innego analizy populacyjnej farmakokinetyki przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wskazywały na istotną korelację masy ciała z widocznym klirencem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) i widoczną objętością rozkładu. Wiek również wpływał na oba parametry. Ten efekt był bardziej wyrażony u najmłodszych niemowląt, zmniejszał się wraz ze wzrostem i był zanikająco mały u dzieci w wieku około 4 lat.

Dane z obu analiz populacyjnych farmakokinetyki wskazywały na wzrost widocznego klirensu levetiracetamu o około 20% przy współistniejącym stosowaniu leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Monoterapia (lek pierwszego wyboru) w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych i u dzieci od 16. roku życia, u których po raz pierwszy rozpoznano padaczkę.

Jako terapia uzupełniająca w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych i dzieci od 1. miesiąca życia, chorych na padaczkę;
• drgawek mioklonicznych u dorosłych i dzieci od 12. roku życia, chorych na młodzieńczą padaczkę miokloniczną;
• napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i dzieci od 12. roku życia, chorych na idiopatyczną padaczkę uogólnioną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na lewetyracetam, inne pochodne pirrolidynu lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwpadaczkowe.

Dane uzyskane przed rejestracją w badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych pacjentów wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na stężenia w osoczu innych leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, lamotrydżyna, gabapentyna i primidon), a te leki z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnej interakcji leku u dzieci oraz u dorosłych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg/dobę.

Retrospektywna ocena interakcji farmakokinetycznych u dzieci i nastolatków z padaczką (w wieku od 4 do 17 lat) potwierdziła, że terapia uzupełniająca doustnym lewetyracetamem nie wpływała na stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu współpodawanej karbamazepiny i walproinianu. Dane wskazują jednak, że klirens lewetyracetamu jest o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekty dawki nie należy stosować.

Probenezyd.

Probenezyd (500 mg 4 razy dziennie) – lek blokujący wydzielanie kanalikowe w nerkach – hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewetyracetamu. Stężenia tego metabolitu pozostają jednak niskie.

Metylotreksat.

Donoszono, że jednoczesne stosowanie lewetyracetamu i metylotreksatu obniża klirens metylotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/wydluzenia stężenia metylotreksatu we krwi do poziomów potencjalnie toksycznych. Stężenia metylotreksatu i lewetyracetamu we krwi należy starannie monitorować u pacjentów leczonych oboma lekami jednocześnie.

Środki antykoncepcyjne doustne i interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami.

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (stężenia hormonu luteinizującego i progesteronu) nie uległy zmianie. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki cyklosporyny, digoksyny i warfaryny; wartości czasu protrombinowego pozostawały bez zmian. Digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne i warfaryna z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu przy jednoczesnym stosowaniu.

Leki przeczyszczające.

W pojedynczych przypadkach donoszono o zmniejszeniu skuteczności lewetyracetamu przy jednoczesnym stosowaniu doustnego lewetyracetamu z osmotycznym lekiem przeczyszczającym – makrogolem. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie w ciągu jednej godziny przed i jednej godziny po przyjęciu lewetyracetamu.

Jedzenie i alkohol.

Stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od jedzenia, jednak szybkość wchłaniania jest nieco zmniejszona po podaniu wraz z posiłkiem. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek mogą wymagać dostosowania dawki lewetyracetamu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się ocenę funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Ostre uszkodzenie nerek.

Stosowanie lewetyracetamu bardzo rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, którego czas wystąpienia wahał się od kilku dni do kilku miesięcy.

Ogólny obraz krwi.

Opisywano rzadkie przypadki obniżenia liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia) związane ze stosowaniem lewetyracetamu, zazwyczaj na początku leczenia. Zaleca się wykonanie pełnego obrazu krwi u pacjentów, u których występuje znaczna słabość, gorączka, nawracające infekcje lub zaburzenia krzepnięcia krwi (patrz dział „Działania niepożądane”).

Samobójstwo.

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) obserwowano przypadki samobójstw, prób samobójczych, myśli samobójczych i zachowań samobójczych. Metaanaliza wyników randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo wskazuje na pewne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych podczas stosowania leków przeciwpadaczkowych. Mechanizm tego ryzyka nie został poznany. W związku z istnieniem takiego ryzyka należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów depresji i/lub myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby dostosować leczenie. Pacjentów (lub ich opiekunów) należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu objawów depresji i/lub myśli i zachowań samobójczych.

Niepokojące lub agresywne zachowanie.

Lewetyracetam może powodować objawy psychiczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość i agresywność. U pacjentów przyjmujących lewetyracetam należy obserwować rozwijające się objawy psychiczne świadczące o istotnych zmianach nastroju i/lub osobowości. W przypadku pojawienia się takiego zachowania zaleca się dostosowanie terapii lub stopniowe odstawienie leku. W razie konieczności odstawienia leku należy zapoznać się z informacjami zawartymi w dziale „Sposób stosowania i dawki”.

Zaostrzenie napadów.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, stosowanie lewetyracetamu może rzadko zwiększać częstotliwość lub ciężkość napadów. O tym paradoksalnym efekcie najczęściej informowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu stosowania lewetyracetamu lub po zwiększeniu dawki. Efekt ten był odwracalny po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. Pacjentom należy zalecić natychmiastową konsultację z lekarzem w przypadku zaostrzenia padaczki. Na przykład o niewystarczającej skuteczności leczenia lub zaostrzeniu napadów informowano u pacjentów z padaczką związaną z mutacjami α-podjednostki potencjałozależnych kanałów sodowych.

Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym (EKG).

W trakcie obserwacji pogwarancyjnej zgłaszano rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Lewetyracetam należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT, u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wpływające na odstęp QT oraz u pacjentów z chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QT.

Dzieci.

Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku dziecięcym nie wskazują na wpływ na wzrost i dojrzewanie płciowe. Jednak długoterminowe skutki dla możliwości uczenia się, inteligencji, wzrostu, funkcji endokrynnych, dojrzewania płciowego i potencjału rozrodczego u dzieci nie zostały przebadane.

Substancje pomocnicze.

Preparat zawiera metyloparaben (E 218) i propyloparaben (E 216), które mogą powodować reakcje alergiczne (może się pojawić z opóźnieniem). Preparat zawiera również sorbitol, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji fruktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Należy udzielić specjalnych zaleceń kobietom w wieku rozrodczym. Leczenie lewetyracetamem należy przeanalizować ponownie, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia lewetyracetamu, ponieważ może to prowadzić do napadów drgawek, co może mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ leczenie kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od kombinacji leków.

Ciąża.

Duża liczba danych pogwarancyjnych uzyskanych od ciężarnych kobiet stosujących lewetyracetam (ponad 1800 kobiet, w tym 1500 kobiet stosujących lek w I trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych. Dostępna jest jedynie ograniczona liczba danych dotyczących rozwoju układu nerwowego dzieci narażonych in utero na monoterapię lekiem Keppra®. Jednak istniejące badania epidemiologiczne (około 100 dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń lub opóźnienia rozwoju układu nerwowego. Lewetyracetam może być stosowany w czasie ciąży, jeśli po dokładnej ocenie zostanie uznany za klinicznie konieczny. W takim przypadku zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki.

Zmiany fizjologiczne podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. W czasie ciąży obserwowano obniżenie stężenia lewetyracetamu we krwi. Obniżenie to jest bardziej wyrażone w III trymestrze (do 60% stężenia przed ciążą). Ciężarnym kobietom leczonym lewetyracetamem należy zapewnić odpowiednie monitorowanie kliniczne.

Karmienie piersią.

Lewetyracetam przenika do mleka matki. Dlatego karmienie piersią nie jest zalecane. Jeśli jednak konieczne jest stosowanie lewetyracetamu w czasie karmienia piersią, należy rozważyć stosunek korzyści i ryzyka terapii oraz znaczenie karmienia piersią.

Wpływ na funkcję rozrodczą.
Nie stwierdzono wpływu na funkcję rozrodczą w badaniach na zwierzętach. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, ponieważ brak dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lewetyracetam nieznacznie lub umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Ze względu na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność lub inne objawy związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki. Dlatego pacjentom tym należy zalecić ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających zwiększonego skupienia, np. prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami. Pacjentom zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami do czasu ustalenia, czy ich zdolność do wykonywania takich czynności nie jest zaburzona.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować doustnie, niezależnie od posiłków. Roztwór do użytku doustnego można przyjmować po rozcieńczeniu w szklance wody lub butelce do karmienia. Po podaniu doustnym może wystąpić gorzki smak lewetiracetamu.

Napady częściowe

Zalecana dawka w monoterapii (dla pacjentów w wieku od 16 lat) oraz terapii wspomagającej jest taka sama i podana poniżej.

Wszystkie wskazania

Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Tą dawkę można zaczynać stosować już od pierwszego dnia leczenia. Niższą dawkę początkową 250 mg dwa razy na dobę może jednak zastosować lekarz, biorąc pod uwagę ocenę zmniejszenia częstości napadów w porównaniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Następnie dawkę tę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę po 2 tygodniach.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkę można zwiększać lub zmniejszać o 500 mg dwa razy na dobę co 2–4 tygodnie.

Nastolatkowie (od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg oraz dzieci od 1 miesiąca życia

Lekarz powinien dobrać najodpowiedniejszą postać leku, dawkowanie i formę leku w zależności od masy ciała, wieku i dawki. Informacje dotyczące dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała znajdują się w sekcji „Dzieci”.

Przerywanie leczenia

W razie konieczności odstawienia leku, zatrzymanie lewetiracetamu zaleca się prowadzić stopniowo (np. u dorosłych i nastolatków o masie ciała od 50 kg – zmniejszać dawkę o 500 mg dwa razy na dobę co 2–4 tygodnie; u niemowląt od 6 miesięcy życia, dzieci i nastolatków o masie ciała poniżej 50 kg – zmniejszać dawkę nie więcej niż o 10 mg/kg dwa razy na dobę co dwa tygodnie; u niemowląt do 6 miesięcy życia – zmniejszać dawkę nie więcej niż o 7 mg/kg dwa razy na dobę co dwa tygodnie).

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Dostosowanie dawki u pacjentów w wieku podeszłym jest konieczne tylko w przypadku zaburzeń funkcji nerek (patrz sekcja „Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek” poniżej).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Dawkę lewetiracetamu należy dobrać indywidualnie.

U dorosłych pacjentów dawkę leku należy dostosować zgodnie z tabelą 1 poniżej. Do dostosowania dawki konieczne jest oznaczenie klirensu kreatyniny (KK) u pacjenta w ml/min.

U dorosłych i nastolatków o masie ciała 50 kg i więcej klirens kreatyniny (KK) w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl) według następującego wzoru:

[140 ─ wiek (w latach)] × masa ciała (kg)

KK (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (dla kobiet).

72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie KK należy skorygować z uwzględnieniem powierzchni ciała (PCT), jak pokazano poniżej:

KK (ml/min)

KK (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

PCT pacjenta (m²)

Tabela 1

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u dorosłych pacjentów i nastolatków o masie ciała 50 kg i więcej

z zaburzeniami funkcji nerek

(1) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki ładunkowej lewetyracetamu 750 mg.

(2) Po dializie zaleca się podanie dodatkowej dawki 250–500 mg.

U dzieci z niewydolnością nerek dawkę lewetyracetamu należy dostosować zgodnie z funkcją nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z funkcją nerek. Rekomendacja ta oparta jest na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

U nastolatków, dzieci i niemowląt wartość CC w ml/min/1,73 m² można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), stosując następujący wzór (wzór Schwartz):

wzrost (cm) × ks

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .

kreatynina surowicy (mg/dl)

U noworodków dojrzałych w wieku do 1 roku życia ks = 0,45; u dzieci w wieku do 13 lat oraz u nastolatek-dziewcząt ks = 0,55; u nastolatków-chłopców ks = 0,7.

Tabela 2

Rekomendacje dotyczące dostosowania dawki u niemowląt, dzieci i nastolatków o masie ciała mniejszej niż 50 kg z zaburzeniem funkcji nerek

(1) W przypadku dawkowania do 250 mg, dawek niebędących wielokrotnością 250 mg, gdy zalecane dawkowanie nie może być osiągnięte poprzez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, należy stosować lek Keppra®, roztwór do doustnego przyjmowania.

(2) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki załadunkowej lewetyracetamu 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki załadunkowej lewetyracetamu 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Po dializacji zaleca się podanie dawki uzupełniającej 3,5–7 mg/kg (0,035–0,07 ml/kg).

(5) Po dializacji zaleca się podanie dawki uzupełniającej 5–10 mg/kg (0,05–0,1 ml/kg).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o 50%.

Dzieci

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę leku w zależności od wieku, masy ciała i dawki.

Noworodkom i dzieciom do 6 roku życia zaleca się stosowanie leku Keppra® w postaci roztworu do doustnego przyjmowania. Ponadto dostępne dawki tabletek nie nadają się do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała do 25 kg, pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, ani do stosowania dawek do 250 mg. W tych przypadkach należy stosować lek Keppra® w postaci roztworu do doustnego przyjmowania.

Monoterapia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Keppra® jako monoterapii u dzieci i nastolatków do 16 roku życia nie zostały ustalone.

Brak danych.

Nastolatkowie (16–17 lat) o masie ciała od 50 kg z napadami częściowymi z wtórną uogólnieniem lub bez, u których po raz pierwszy zdiagnozowano padaczkę

Zobacz powyższy rozdział „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg”.

Terapia uzupełniająca u niemowląt w wieku 6–23 miesiące, dzieci (2–11 lat) i nastolatków (12–17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg.

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg dwa razy dziennie.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę można zwiększyć do 30 mg/kg dwa razy dziennie. Dawki nie wolno zwiększać ani zmniejszać o więcej niż 10 mg/kg dwa razy dziennie co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę we wszystkich wskazaniach.

Dzieciom o masie ciała 50 kg i więcej należy stosować te same dawki, co dorosłym, we wszystkich wskazaniach.

Informacje dotyczące stosowania we wszystkich wskazaniach znajdują się powyżej w rozdziale „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg”.

Tabela 3

Zalecane dawki u niemowląt od 6 miesięcy życia, dzieci i nastolatków

(1) Dzieciom o masie ciała 25 kg lub mniej leczenie należy rozpocząć od leku Keppra®, 100 mg/ml, roztwór do użytku doustnego.

(2) Dzieciom o masie ciała 50 kg i więcej stosować te same dawki, co dorosłym.

Leczenie uzupełniające dla niemowląt w wieku od 1 do < 6 miesięcy

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 7 mg/kg dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i skuteczności dawkę można zwiększyć do 21 mg/kg dwa razy na dobę. Dawkę nie wolno zwiększać ani zmniejszać o więcej niż 7 mg/kg dwa razy na dobę co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę.

Niemowlętom leczenie należy rozpocząć od leku Keppra®, 100 mg/ml, roztwór do użytku doustnego.

Tabela 4

Dawki zalecane dla niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy

Sposób stosowania roztworu doustnego

Dawkowanie należy wykonywać za pomocą dołączanej do opakowania strzykawki dozującej|strzykawki-pompy|.

Dostępne są trzy rodzaje opakowań|pojemności|:

• butelka 300 ml ze strzykawką doustną 10 ml (odpowiada 1000 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,25 ml (odpowiada 25 mg) – dla dzieci od 4. roku życia, nastolatków i dorosłych;
• butelka 150 ml ze strzykawką doustną 3 ml| (odpowiada 300 mg|miligramom równoważnikom| lewetyracetamu) z|ze| podziałką co 0,1 ml| (odpowiada 10 mg|miligramom równoważnikom|) – dla niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do < 4 lat;
• butelka 150 ml ze strzykawką doustną 1 ml (odpowiada 100 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,05 ml (odpowiada 5 mg) – dla niemowląt w wieku od 1 do < 6 miesięcy.

Odmerzoną dawkę należy rozcieńczyć w szklance wody lub butelce do karmienia.

Dawkowanie roztworu za pomocą strzykawki dozującej|strzykawki-pompy|:

• otworzyć|otwierać| butelkę, naciskając|naciskać| na nakrętkę i obracając|obracać| ją przeciwnie|przeciw| do ruchu wskazówek zegara (rys. 1);
• oddzielić przejściak od strzykawki (rys. 2); włożyć przejściak do szyjki butelki (rys. 3). Upewnić się, że jest on bezpiecznie zamocowany;
• włożyć strzykawkę|strzykawkę-pompę| do otwartego przejściaka (rys. 4); odwrócić|odwracać| butelkę dnem do góry (rys. 5);
• nabrać do strzykawki|strzykawki-pompy| niewielką ilość roztworu, wyciągając tłok w dół (rys. 5A), następnie nacisnąć na tłok, aby|by| usunąć|usunąć| ewentualne pęcherzyki powietrza (rys. 5B);
• napełnić strzykawkę|strzykawkę-pompę| roztworem, wyciągając tłok do oznaczenia odpowiadającego potrzebnej ilości roztworu w mililitrach (ml), przepisanej przez lekarza|lekarza| (rys. 5C);
• odwrócić|odwracać| butelkę dnem do dołu (rys. 6A). Wyciągnąć strzykawkę|strzykawkę-pompę| z|ze| przejściaka (rys. 6B);
• wprowadzić|wprowadzać| zawartość strzykawki|strzykawki-pompy| do szklanki z|ze| wodą lub butelki do karmienia, naciskając|naciskać| tłok do dna strzykawki (rys. 7);
• wypić całkowicie|całkowicie| zawartość szklanki/butelki do karmienia;|szklanki|
• zamknąć butelkę plastikową nakrętką;
• przemyć strzykawkę|strzykawkę-pompę| wodą (rys. 8).

Dzieci.

Preparat Keppra®, roztwór do stosowania doustnego, można przepisywać dzieciom od 1 miesiąca życia. Lekarz dobiera odpowiednią formę leku, siłę działania w zależności od wieku, masy ciała i dawki. Preparatu nie należy stosować dzieciom poniżej 1 miesiąca życia ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności takiego zastosowania. Należy pamiętać, że nie można stosować preparatu w formie tabletek do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała poniżej 25 kg w przypadku przepisania wysokich dawek; pacjentom, którzy nie potrafią połykać tabletek; do stosowania w dawkach poniżej 250 mg; w takich przypadkach należy stosować formę roztworu do doustnego przyjmowania.

Bezpieczeństwo stosowania preparatu jako monoterapii u dzieci i nastolatków do 16. roku życia nie zostało ustalone.

Przedawkowanie .

Objawy .

W przypadku przedawkowania preparatu Keppra® obserwowano senność, pobudzenie, agresję, osłabienie oddychania, osłabienie świadomości, śpiączkę.

Leczenie.

W przypadku ostrzego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Nie istnieje specyficzny antydotum dla lewetyracetamu. W razie potrzeby należy prowadzić leczenie objawowe, w tym z wykorzystaniem hemodializy (wydala się 60 % lewetyracetamu i 74 % głównego metabolitu).

Niepożądane reakcje.

Najczęściej zgłaszane niepożądane reakcje to zapalenie nosa i gardła, senność, ból głowy, zwiększona zmęczalność i zawroty głowy. Profil niepożądanych zdarzeń opiera się na analizie łącznej danych z randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których wzięło udział łącznie 3416 pacjentów otrzymujących lewetyracetam. Te dane uzupełnione są doświadczeniem zastosowania lewetyracetamu w odpowiednich rozszerzonych badaniach otwartych oraz danymi z okresu postmarketingowego. Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest zazwyczaj podobny u różnych grup wiekowych (dorosłych i dzieci) przy stosowaniu w różnych ustalonych wskazaniach w epilepsji.

Niepożądane reakcje zgłaszane w badaniach klinicznych (dotyczących dorosłych, nastolatków, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca) oraz w okresie postmarketingowym wymieniono w poniższej tabeli według klas układów narządów z określeniem częstości ich występowania. Częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i niezwykle rzadko (< 1/10000).

Tabela 5

* Częstość występuje znacznie wyższa u Japończyków w porównaniu z pacjentami niebędącymi Japończykami.

** W okresie postmarketingowym bardzo rzadko obserwowano rozwój zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD) u pacjentów z OCD lub z historią zaburzeń psychicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Ryzyko anoreksji zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu lewetiracetamu z topiramatem.
W przypadkach wystąpienia alopecji w niektórych przypadkach obserwowano przywracanie się owłosienia po zaprzestaniu stosowania lewetiracetamu.

W przypadkach wystąpienia pancytopenii w niektórych przypadkach obserwowano supresję szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii występowały zazwyczaj na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Dzieci.

Ogółem 190 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat otrzymywało leczenie lewetiracetamem w trakcie badań placebo-kontrolowanych i otwartych badań uzupełniających. 60 z tych pacjentów otrzymywało leczenie lewetiracetamem w trakcie badań placebo-kontrolowanych. Ogółem 645 pacjentów w wieku 4–16 lat otrzymywało leczenie lewetiracetamem w trakcie badań placebo-kontrolowanych i otwartych badań uzupełniających. 233 z tych pacjentów otrzymywało leczenie lewetiracetamem w trakcie badań placebo-kontrolowanych. W obu wymienionych grupach wiekowych dane te uzupełnione zostały danymi dotyczącymi stosowania lewetiracetamu w okresie pozarejestracyjnym.

Dodatkowo, w trakcie badania pozarejestracyjnego oceny bezpieczeństwa leczenia lekiem objęto 101 niemowląt w wieku do 12 miesięcy. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lewetiracetamu niemowlętom z padaczką w wieku do 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetiracetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych oraz przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach w padaczkę. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych odpowiadały profilowi bezpieczeństwa lewetiracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony zachowania i psychiki, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i nastolatków w wieku od 4 do 16 lat wymioty (bardzo często, 11,2 %), pobudzenie (często, 3,4 %), zmiana nastroju (często, 2,1 %), labilność afektywna (często, 1,7 %), agresywność (często, 8,2 %), zachowanie anormalne (często, 5,6 %) i letargia (często, 3,9 %) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat drażliwość (bardzo często, 11,7 %) oraz zaburzenia koordynacji (często, 3,3 %) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

W podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach oceny bezpieczeństwa u dzieci, przeprowadzonych w celu wykazania nie-inferiorności leku, oceniano wpływ lewetiracetamu na wskaźniki poznawcze i neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Preparat Keppra® nie różnił się (nie był mniej skuteczny) od placebo pod względem zmian od wartości wyjściowej uwagi i pamięci według skali Leiter-R, całkowitego wyniku testu pamięci w populacji zgodnej z protokołem. Wyniki związane z funkcjami zachowania i emocjonalnymi wskazywały na pogorszenie się zachowania agresywnego u pacjentów leczonych lewetiracetamem, co oceniano w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem walidowanych narzędzi (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Kwestionariusz Zachowania Dziecka Achenbacha). Jednak u pacjentów, którzy otrzymywali lewetiracetam w trakcie długoterminowego otwartego badania dalszego obserwowania, średnio nie obserwowano pogorszenia się funkcji zachowania i emocjonalnych, w szczególności wskaźniki zachowania agresywnego nie były gorsze niż wartości wyjściowe.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua».

Okres ważności. 3 lata.

Po pierwszym otwarciu opakowania: 7 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

300 ml w butelce; 1 butelka z plastikowym strzykawką dozującą w kartonie z oznakowaniem w języku ukraińskim.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

NekstFarma SAS, Francja /
NextPharma SAS, France.

Miejsce produkcji i adres siedziby zakładu.

17 Route de Meulan, 78520 Limay, Francja /
17 Route de Meulan, 78520 Limay, France.

Wnioskodawca.

UCB Pharma S.A., Belgia /
UCB Pharma S.A., Belgium.

Siedziba wnioskodawcy.

Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruksela – Belgia /
Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles – Belgium.