Keppra®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KEPRA® (Keppra®)

Composición:

Principio activo: levetiracetam;

1 ml de solución contiene 100 mg de levitiracetam;

Excipientes: ácido cítrico monohidrato, glicirrizinato amónico, citrato sódico, metilparabeno (E 218), propilparabeno (E 216), glicerol al 85 % (E 422), maltitol líquido (E 965), acetulsulfamato potásico (E 950), aroma de uva Firmenich 501040A, agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiepilépticos. Levitiracetam.

Código ATC N03A X14.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Levetiracetam, sustancia activa, es un derivado del pirrolidón (el enantiómero S de alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), cuya estructura química difiere de la de los medicamentos antiepilépticos conocidos.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de levetiracetam no está completamente elucidado. Según estudios realizados in vitro e in vivo, se considera que levetiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro han demostrado que levetiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca²⁺ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca²⁺ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo mediado por GABA y glicina inducida por el zinc y los β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, levetiracetam se une a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A, que participa en la fusión de vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de magnitud) de levetiracetam y sus análogos por la proteína de las vesículas sinápticas 2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivante en modelos de epilepsia audiogénica en ratones. Estos resultados sugieren que la interacción entre levetiracetam y la proteína de las vesículas sinápticas 2A podría explicar, en parte,

el mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.

Efectos farmacodinámicos

Levetiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia variedad de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin provocar efecto proconvulsivante. El metabolito principal no es activo.

En humanos, la actividad del fármaco ha sido confirmada tanto en crisis parciales como en crisis epilépticas generalizadas (manifestaciones epiléptiformes/fotoparoxismia), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico de levetiracetam.

Farmacocinética.

Levetiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal y presenta baja variabilidad inter- e intra-individual. Tras la administración repetida del fármaco, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos del sexo, la raza ni del ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes epilépticos.

Debido a la absorción completa y lineal, los niveles plasmáticos del fármaco pueden predecirse a partir de la dosis oral de levetiracetam expresada en mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, no es necesario realizar seguimiento de los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración del fármaco en saliva y en plasma (la relación de concentraciones saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la toma de tabletas para administración oral y a las 4 horas tras la toma de solución oral).

Adultos y adolescentes

Absorción.

Levetiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. Las concentraciones máximas en plasma sanguíneo (C_máx) se alcanzan a las 1,3 horas tras la ingestión del fármaco. El estado de equilibrio se alcanza a los 2 días de tratamiento con dosis dos veces al día. Las concentraciones máximas (C_máx) suelen ser de 31 y 43 μg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras una dosis repetida de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica con la ingestión de alimentos.

Distribución.

No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni levetiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución de levetiracetam es aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.

Metabolismo.

El metabolismo de levetiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal – ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observa en numerosos tejidos, incluyendo las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 no es farmacológicamente activo.

También se han identificado dos metabolitos secundarios. Uno se forma por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis), y el otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis).

Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.

No se observó interconversión de los enantiómeros de levetiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.

En estudios in vitro, levetiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), ni la glucuroniltransferasa (UGT1A1 y UGT1A6), ni la epóxido hidrolasa. Asimismo, levetiracetam no inhibe in vitro la glucuronidación del ácido valproico.

En cultivos de hepatocitos humanos, levetiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam provocó una ligera inducción de CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro y in vivo sobre la interacción con anticonceptivos orales, digoxina

y warfarina indican que in vivo no se espera una inducción enzimática clínicamente significativa. Por lo tanto, la interacción entre levetiracetam y otras sustancias, o viceversa, es poco probable.

Eliminación.

El periodo de semivida de eliminación del fármaco en plasma en adultos fue de 7±1 horas y no dependió de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.

La mayor parte del fármaco, en promedio el 95 % de la dosis, se excreta por orina (aproximadamente el 93 % de la dosis se elimina en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se excreta por heces.

La excreción acumulada en orina de levetiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, durante las primeras 48 horas. El aclaramiento renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0,6 y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que la eliminación de levetiracetam se produce mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, y que el metabolito principal también se elimina mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam correlaciona con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada, el periodo de semivida aumenta aproximadamente un 40 % (10–11 horas). Esto se relaciona con el deterioro de la función renal en esta población (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteración de la función renal.

El aclaramiento total aparente de levetiracetam y su metabolito principal correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, en pacientes con alteración renal moderada o grave se recomienda ajustar la dosis de mantenimiento diaria de levetiracetam según el aclaramiento de creatinina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes con anuria en estadio terminal de insuficiencia renal, el periodo de semivida fue de aproximadamente 25 y 3,1 horas, respectivamente, entre sesiones de diálisis y durante la diálisis. Durante una sesión fraccionada de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % de levetiracetam.

Alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración hepática leve o moderada no se observaron cambios relevantes en el aclaramiento de levetiracetam. En la mayoría de los pacientes con alteración hepática grave, el aclaramiento de levetiracetam se redujo en más del 50 % debido a la alteración concomitante de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Población pediátrica.

Niños de 4 a 12 años.

Tras la administración de una dosis única (20 mg/kg) en niños epilépticos (de 6 a 12 años), el periodo de semivida de levetiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente, corregido por peso corporal, fue aproximadamente un 30 % mayor que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20–60 mg/kg/día) en niños epilépticos (de 4 a 12 años), levetiracetam se absorbió rápidamente. Las concentraciones máximas en plasma sanguíneo se alcanzaron entre 0,5 y 1 hora tras la ingestión. Las concentraciones máximas y el área bajo la curva de concentración-tiempo aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El periodo de semivida fue de aproximadamente 5 horas; el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Lactantes y niños de 1 mes a 4 años.

Tras una dosis única (20 mg/kg) de solución oral de 100 mg/ml en niños epilépticos (de 1 mes a 4 años), levetiracetam se absorbió rápidamente, alcanzándose la concentración máxima en plasma sanguíneo aproximadamente a la 1 hora tras la ingestión. Los parámetros farmacocinéticos indicaron que el periodo de semivida fue más corto (5,3 horas) que en adultos (7,2 horas), y que el aclaramiento aparente fue más rápido (1,5 ml/min/kg) que en adultos (0,96 ml/min/kg).

Los resultados de otro análisis poblacional farmacocinético realizado en pacientes de 1 mes a 16 años mostraron una fuerte correlación entre el peso corporal y el aclaramiento aparente (el aclaramiento aumenta con el aumento del peso) y el volumen de distribución aparente. La edad también influyó en ambos parámetros. Este efecto fue más pronunciado en lactantes más jóvenes, disminuyó con la edad y fue casi despreciable en niños de aproximadamente 4 años.

Los datos de ambos análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron un aumento del aclaramiento aparente de levetiracetam de aproximadamente un 20 % cuando se administra conjuntamente con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad con epilepsia recién diagnosticada.

Como terapia adyuvante en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de 1 mes de edad con epilepsia;
• Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil;
• Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levitiracetam o a otros derivados de la pirrolidona, así como a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Fármacos antiepilépticos.

Los datos precomerciales obtenidos en estudios clínicos con participación de pacientes adultos indican que el levitiracetam no influye sobre las concentraciones séricas de otros fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni estos últimos afectan a la farmacocinética del levitiracetam.

No existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes del medicamento en pacientes pediátricos, ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levitiracetam.

Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años) confirmó que la terapia adyuvante con levitiracetam por vía oral no influyó sobre las concentraciones séricas en estado de equilibrio del carbamazepino y del valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levitiracetam es un 20 % más alto en niños que toman fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de dosis.

Probenecida.

La probenecida (500 mg 4 veces al día), un fármaco que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del principal metabolito, pero no del propio levitiracetam. Sin embargo, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas.

Metotrexato.

Se ha informado que la administración concomitante de levitiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento o prolongación de la concentración de metotrexato en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Los niveles de metotrexato y levitiracetam en sangre deben vigilarse cuidadosamente en pacientes que reciben tratamiento con ambos fármacos simultáneamente.

Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos.

El levitiracetam en una dosis diaria de 1000 mg no modifica la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de hormona luteinizante y progesterona) no se modificaron. El levitiracetam en una dosis diaria de 2000 mg no altera la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. La digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina, a su vez, no afectan la farmacocinética del levitiracetam cuando se administran simultáneamente.

Laxantes.

En casos aislados se ha notificado una disminución de la eficacia del levitiracetam cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico (macrogol) por vía oral junto con levitiracetam oral. Por lo tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral una hora antes ni una hora después de la ingestión de levitiracetam.

Alimentos y alcohol.

El grado de absorción del levitiracetam no depende de la ingesta de alimentos, aunque la velocidad de absorción es algo más lenta cuando se toma con alimentos. No existen datos sobre la interacción entre levitiracetam y alcohol.

Características de uso.

Insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levitiracetam. En pacientes con alteraciones hepáticas graves se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Lesión renal aguda.

Muy raramente, el uso de levitiracetam se ha asociado con lesión renal aguda, con un tiempo de aparición que oscila entre varios días y varios meses.

Análisis sanguíneo general.

Se han descrito casos raros de disminución de las células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) relacionados con el uso de levitiracetam, generalmente al comienzo del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo en pacientes que presenten debilidad marcada, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación (ver sección «Reacciones adversas»).

Suicidio.

En pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levitiracetam) se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas. Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no está aclarado. Debido a este riesgo, los pacientes deben ser monitorizados en busca de signos de depresión y/o pensamientos o comportamientos suicidas, y el tratamiento debe ajustarse si es necesario. Los pacientes (o sus cuidadores) deben ser informados de la necesidad de notificar a su médico cualquier síntoma de depresión y/o pensamientos o comportamientos suicidas.

Comportamiento inusual o agresivo.

Levitiracetam puede provocar síntomas psicóticos y alteraciones del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Se debe observar a los pacientes que toman levitiracetam en busca de signos psiquiátricos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o personalidad. Si aparece este tipo de comportamiento, se recomienda adaptar el tratamiento o suspenderlo progresivamente. En caso de suspensión del tratamiento, ver la información en la sección «Posología y forma de administración».

Empeoramiento de las crisis.

Como con otros medicamentos antiepilépticos, el uso de levitiracetam puede rara vez aumentar la frecuencia o severidad de las crisis. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes de tratamiento o tras un aumento de la dosis. Este efecto fue reversible tras la interrupción del medicamento o la reducción de la dosis. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si se produce un empeoramiento de la epilepsia. Por ejemplo, se han notificado falta de eficacia o empeoramiento de las crisis en pacientes con epilepsia asociada a mutaciones en el gen del canal de sodio dependiente del potencial de la subunidad alfa.

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG).

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG. Levitiracetam debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT, en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que afectan al intervalo QT, y en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o desequilibrio electrolítico.

Pacientes pediátricos.

Los datos disponibles en pacientes pediátricos no indican efectos sobre el crecimiento ni la maduración sexual. Sin embargo, no se han estudiado los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, la inteligencia, el crecimiento, las funciones endocrinas, la maduración sexual ni el potencial reproductivo en niños.

Sustancias auxiliares.

El medicamento contiene parabeno metílico (E 218) y parabeno propílico (E 216), que pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas). También contiene maltitol líquido, por lo que su uso está contraindicado en pacientes con enfermedades hereditarias raras relacionadas con la intolerancia a la fructosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Se deben dar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitiracetam debe reevaluarse si una mujer planea quedarse embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, se debe evitar la suspensión repentina de levitiracetam, ya que podría provocar crisis convulsivas, con consecuencias graves para la mujer y el feto. Siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos utilizada.

Embarazo.

Una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que han usado levitiracetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 lo usaron durante el primer trimestre) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas significativas. Existen únicamente datos limitados sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos al tratamiento con Keppra® in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos existentes (alrededor de 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo neurológico. Levitiracetam puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda usar la dosis más baja eficaz.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de levitiracetam. Se ha observado una disminución de las concentraciones plasmáticas de levitiracetam durante el embarazo, más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal previa al embarazo). Las mujeres embarazadas que reciben tratamiento con levitiracetam deben recibir un seguimiento clínico adecuado.

Lactancia.

Levitiracetam atraviesa la leche materna humana. Por tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario usar levitiracetam durante la lactancia, se debe sopesar cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente a los riesgos potenciales y la importancia de la lactancia.

Efecto sobre la función reproductiva.
No se ha observado efecto sobre la función reproductiva en estudios en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

Levitiracetam afecta ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por tanto, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir un automóvil o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos motorizados y de trabajar con maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se debe administrar por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. La solución oral puede tomarse después de diluirla en un vaso de agua o en un biberón. Tras la administración oral, puede percibirse un sabor amargo del levetiracetam.

Crisis parciales

La dosis recomendada para monoterapia (pacientes a partir de 16 años de edad) y para terapia adyuvante es la misma y se indica a continuación.

Todas las indicaciones

Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede iniciarse desde el primer día del tratamiento. Sin embargo, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, en función de la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y los posibles efectos adversos. Esta dosis puede aumentarse a 500 mg dos veces al día tras dos semanas.

Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis diaria puede aumentarse hasta 1500 mg dos veces al día. La dosis puede aumentarse o reducirse en 500 mg dos veces al día cada 2–4 semanas.

Adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg y niños a partir de 1 mes de edad

El médico deberá elegir la forma farmacéutica, la dosificación y el tipo de presentación más adecuados en función del peso corporal, la edad y la dosis requerida. Para obtener información sobre el ajuste posológico según el peso corporal, véase la sección «Niños».

Interrupción del tratamiento

Si fuera necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda suspender el levetiracetam de forma gradual (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg, reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2–4 semanas; en lactantes a partir de 6 meses, niños y adolescentes con peso inferior a 50 kg, reducir la dosis no más de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas; en lactantes menores de 6 meses, reducir la dosis no más de 7 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se requiere ajuste posológico en pacientes de edad avanzada, salvo que exista alteración de la función renal (véase la sección «Pacientes con alteración de la función renal» más adelante).

Pacientes con alteración de la función renal

La dosis diaria de levetiracetam debe ajustarse individualmente.

En adultos, la dosis del medicamento debe ajustarse según se indica en la tabla 1 más adelante. Para el ajuste posológico, es necesario determinar la depuración de creatinina (ClCr) del paciente en ml/min.

En adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg, la ClCr en ml/min puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina (mg/dl) mediante la siguiente fórmula:

[140 ─ edad (en años)] × peso corporal (kg)

ClCr (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres).

72 × creatinina sérica (mg/dl)

Posteriormente, la ClCr debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:

ClCr (ml/min)

ClCr (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paciente (m²)

Tabla 1

Recomendaciones para el ajuste posológico en adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg

con alteración de la función renal

(1) El primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levetiracetam de 750 mg.

(2) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 250–500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteración de la función renal.

En adolescentes, niños y lactantes, la CLcr en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir del nivel de creatinina en suero (mg/dl), aplicando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

altura (cm) × ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .
creatinina en suero (mg/dl)

En lactantes a término menores de 1 año de edad, ks = 0,45; en niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.

Tabla 2
Recomendaciones para el ajuste de la dosis en lactantes, niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg y disfunción renal

(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar Keppra® en forma de solución oral.

(2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levacetam 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levacetam 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Tras diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 3,5–7 mg/kg (0,035–0,07 ml/kg).

(5) Tras diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5–10 mg/kg (0,05–0,1 ml/kg).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En pacientes con alteración hepática grave, la depuración de creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por tanto, en pacientes con una depuración de creatinina < 60 ml/min/1,73 m² se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.

Niños

El médico deberá elegir la forma farmacéutica, la dosificación y el formato más adecuados según la edad, el peso corporal y la dosis requerida.

Se recomienda utilizar Keppra® en forma de solución oral en lactantes y niños menores de 6 años. Además, las presentaciones en tabletas disponibles no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con un peso inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar tabletas o para el uso de dosis inferiores a 250 mg. En estos casos, se debe utilizar Keppra® en forma de solución oral.

Monoterapia

La seguridad y eficacia del uso de Keppra® como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años no han sido establecidas.

No hay datos disponibles.

Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria, con epilepsia recién diagnosticada

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg».

Tratamiento adyuvante en lactantes de 6 a 23 meses, niños (2–11 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, la dosis puede aumentarse hasta 30 mg/kg dos veces al día. La dosis no debe aumentarse ni disminuirse en más de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la dosis más baja eficaz para todas las indicaciones.

En niños con un peso igual o superior a 50 kg, se deben utilizar las mismas dosis que en adultos para todas las indicaciones.

Para información sobre el uso en todas las indicaciones, véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg».

Tabla 3

Dosis recomendadas para lactantes a partir de 6 meses, niños y adolescentes

(1) En niños con un peso corporal de 25 kg o menos, el tratamiento debe iniciarse con Képpra®, 100 mg/ml, solución oral.

(2) En niños con un peso corporal de 50 kg o más, deben aplicarse las mismas dosis que en adultos.

Terapia adyuvante para lactantes de 1 a < 6 meses de edad

La dosis terapéutica inicial es de 7 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 21 mg/kg dos veces al día. La dosis no debe aumentarse ni disminuirse en más de 7 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la dosis eficaz más baja posible.

En lactantes, el tratamiento debe iniciarse con Képpra®, 100 mg/ml, solución oral.

Tabla 4

Dosis recomendadas para lactantes de 1 a 6 meses de edad

Método de administración de la solución oral

La dosificación debe realizarse con la jeringa medidora|jeringa dosificadora| suministrada en el envase.

Existen tres tipos de envases|capacidades|:

• frasco de 300 ml con jeringa oral de 10 ml (equivalente a 1000 mg de levitiracetam) con graduación de 0,25 ml (equivalente a 25 mg) – para niños a partir de 4 años, adolescentes y adultos;
• frasco de 150 ml con jeringa oral de 3 ml| (equivalente a 300 mg|miligramos-equivalentes| de levitiracetam) con graduación de 0,1 ml| (equivalente a 10 mg|miligramos-equivalentes|) – para lactantes y niños menores de 6 meses hasta < 4 años;
• frasco de 150 ml con jeringa oral de 1 ml (equivalente a 100 mg de levitiracetam) con graduación de 0,05 ml (equivalente a 5 mg) – para lactantes de 1 mes hasta < 6 meses.

La dosis medida debe diluirse en un vaso de agua o en un biberón.

Dosificación de la solución con la jeringa medidora|jeringa dosificadora|:

• abrir|abrir| el frasco presionando|presionar| la tapa y girándola en sentido contrario a las agujas del reloj (fig. 1);
• separar el adaptador de la jeringa (fig. 2); insertar el adaptador en el cuello del frasco (fig. 3). Asegurarse de que esté firmemente fijado;
• insertar la jeringa|jeringa dosificadora| en el adaptador abierto (fig. 4); dar la vuelta|dar vuelta| al frasco con el fondo hacia arriba (fig. 5);
• aspirar una pequeña cantidad de solución en la jeringa|jeringa dosificadora| tirando del émbolo hacia abajo (fig. 5A), luego presionar el émbolo para eliminar|eliminar| cualquier burbuja de aire (fig. 5B);
• llenar la jeringa|jeringa dosificadora| con la solución tirando del émbolo hasta la marca que corresponde a la cantidad necesaria de solución en mililitros (ml), según indicación médica|del médico| (fig. 5C);
• dar la vuelta|dar vuelta| al frasco con el fondo hacia abajo (fig. 6A). Retirar la jeringa|jeringa dosificadora| del adaptador (fig. 6B);
• introducir|introducir| el contenido de la jeringa|jeringa dosificadora| en un vaso de agua o en un biberón, presionando|presionar| el émbolo hasta el fondo de la jeringa (fig. 7);
• beber completamente|completamente| el contenido del vaso/biberón;|vaso|
• cerrar el frasco con la tapa de plástico;
• enjuagar la jeringa|jeringa dosificadora| con agua (fig. 8).

Niños.

El medicamento Képpra®, solución oral, puede administrarse a niños a partir de 1 mes de edad. El médico seleccionará la forma farmacéutica y la concentración más adecuadas según la edad, el peso corporal y la dosis prescrita. No se recomienda el uso del medicamento en niños menores de 1 mes debido a la falta de datos sobre la seguridad y eficacia en este grupo. Debe tenerse en cuenta que no debe administrarse el medicamento en forma de comprimidos para el tratamiento inicial de niños con peso corporal inferior a 25 kg cuando se requieren dosis altas; en pacientes que no pueden tragar comprimidos; ni para dosis inferiores a 250 mg. En estos casos, debe utilizarse la forma de solución oral.

La seguridad del medicamento como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años no ha sido establecida.

Sobredosificación .

Síntomas .

En caso de sobredosificación con Képpra®, se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia y coma.

Tratamiento.

En caso de sobredosificación aguda, debe realizarse lavado gástrico o inducción del vómito. No existe antídoto específico para el levitiracetam. Si es necesario, se debe aplicar tratamiento sintomático, incluyendo la utilización de hemodiálisis (se elimina el 60 % del levitiracetam y el 74 % de su metabolito principal).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, astenia y mareo. El perfil de reacciones adversas que se indica a continuación se basa en un análisis agregado de datos de ensayos clínicos controlados con placebo, en los que participaron globalmente 3416 pacientes que recibieron levitiracetam. Estos datos se complementan con la experiencia del uso de levitiracetam en estudios abiertos ampliados adecuados, así como con la experiencia poscomercialización. El perfil de seguridad de levitiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad (adultos y niños) cuando se utiliza según las indicaciones establecidas para la epilepsia.

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se enumeran en la siguiente tabla por clasificación por órganos y sistemas, indicando su frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy rara (< 1/10000).

Tabla 5

* La prevalencia es significativamente más alta en pacientes japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.

** Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos muy raros de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátricos.

Descripción de reacciones adversas individuales.

El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levitiracetam y topiramato.
En casos de alopecia, en algunos pacientes se observó recuperación del cabello tras la interrupción del tratamiento con levitiracetam.

En casos de pancitopenia, en algunos pacientes se observó supresión de la médula ósea.

Los casos de encefalopatía generalmente ocurrieron al inicio del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Pacientes pediátricos.

En general, 190 pacientes de entre 1 mes y 4 años de edad recibieron tratamiento con levitiracetam en estudios complementarios controlados con placebo y abiertos. De estos, 60 pacientes recibieron levitiracetam en estudios controlados con placebo. En total, 645 pacientes de entre 4 y 16 años de edad recibieron tratamiento con levitiracetam en estudios complementarios controlados con placebo y abiertos, de los cuales 233 recibieron levitiracetam en estudios controlados con placebo. Para ambos grupos de edad mencionados, estos datos se complementan con información del uso poscomercialización.

Además, 101 lactantes menores de 12 meses participaron en un estudio poscomercialización de seguridad del medicamento. No se obtuvieron nuevos datos sobre la seguridad del uso de levitiracetam en lactantes con epilepsia menores de 12 meses.

El perfil de reacciones adversas de levitiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para la epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo son coherentes con el perfil de seguridad del levitiracetam en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que son más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad las siguientes reacciones: vómitos (muy frecuentes, 11,2 %), excitación (frecuentes, 3,4 %), alteración del estado de ánimo (frecuentes, 2,1 %), labilidad afectiva (frecuentes, 1,7 %), agresividad (frecuentes, 8,2 %), conducta anormal (frecuentes, 5,6 %) y letargia (frecuentes, 3,9 %). En lactantes y niños de 1 mes a 4 años, se observaron con mayor frecuencia irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y alteración de la coordinación (frecuente, 3,3 %) que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad.

En un estudio doble ciego controlado con placebo sobre la seguridad en niños, diseñado para demostrar la no inferioridad del medicamento, se evaluó el impacto del levitiracetam sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. El medicamento Képpra® no mostró diferencias (no fue inferior) respecto al placebo en cuanto al cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R, ni en el puntaje total de evaluación de la memoria en la población según protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un empeoramiento en los pacientes tratados con levitiracetam en cuanto a conducta agresiva, evaluada de forma estandarizada, sistemática y mediante herramientas validadas (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista de verificación de conducta infantil de Achenbach). Sin embargo, en los pacientes que recibieron levitiracetam durante un estudio abierto de seguimiento a largo plazo, no se observó un empeoramiento medio en las funciones conductuales y emocionales, y en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua».

Período de validez. 3 años.

Después de la primera apertura del envase: 7 meses.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

300 ml en frasco; 1 frasco con jeringa plástica graduada en caja de cartón con etiquetado en idioma ucraniano.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Nexpharma SAS, Francia /
Nexpharma SAS, France.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

17 Route de Meulan, 78520 Limay, Francia /
17 Route de Meulan, 78520 Limay, France.

Solicitante.

UCB Pharma S.A., Bélgica /
UCB Pharma S.A., Belgium.

Domicilio del solicitante.

Avenue de la Recherche 60, B-1070 Bruselas - Bélgica /
Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles - Belgium.