Keppra®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE KEPPRA® (Keppra®)

Composizione:

Principio attivo: levetiracetam;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di levetiracetam;

Eccipienti: acido citrico monoidrato, ammonio glicirrizinato, citrato di sodio, metilparabene (E 218), propilparabene (E 216), glicerolo 85 % (E 422), maltitolo liquido (E 965), acetosulfame potassico (E 950), aroma di uva Firmenich 501040A, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Levetiracetam.

Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levetiracetam, sostanza attiva, derivato della pirrolidone (S-enantiomero dell’alfa-etil-2-ossopirrolidin-acetammide), differisce strutturalmente dagli altri farmaci antiepilettici noti.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione del levetiracetam non è completamente chiarito. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si ritiene che il levetiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali delle cellule nervose né la normale neurotrasmissione. Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l'inibizione del flusso mediato da GABA e glicina indotta da zinco e β-carboline. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che il levetiracetam si lega a specifici siti nei tessuti cerebrali dei roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A (SV2A), coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levetiracetam e dei suoi analoghi per la proteina SV2A correlava con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogenica nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levetiracetam e la proteina SV2A potrebbe in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettico del farmaco.

Effetti farmacodinamici

Il levetiracetam protegge contro le convulsioni in un'ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti proconvulsivanti. Il metabolita principale è inattivo.

Nell'uomo, l'attività del farmaco è stata confermata sia nei confronti delle crisi parziali che di quelle generalizzate (manifestazioni epilettiformi/fotoparossismi), indicando un ampio spettro di profilo farmacologico del levetiracetam.

Farmacocinetica.

Il levetiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare e caratterizzata da bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, il farmaco non altera il suo clearance. Non sono state osservate evidenze di effetti del sesso, della razza o del ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all'assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici del farmaco possono essere predetti sulla base della dose orale di levetiracetam espressa in mg/kg di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una significativa correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazione saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e 4 ore dopo l’assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento.

Il levetiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è vicina al 100%. Le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) vengono raggiunte entro 1,3 ore dall’assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con somministrazione due volte al giorno. Le concentrazioni massime (Cmax) sono generalmente pari a 31 e 43 mcg/ml dopo una dose singola di 1000 mg e dopo una dose ripetuta di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non viene modificato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione.

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levetiracetam né il suo metabolita principale si legano significativamente alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levetiracetam è di circa 0,5-0,7 l/kg, valore approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo.

Il metabolismo del levetiracetam nell'uomo è trascurabile. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l'idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoforme del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L'idrolisi del gruppo acetammide è stata osservata in numerosi tessuti, inclusi i globuli rossi. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti secondari: uno formato per idrossilazione dell'anello pirrolidonico (1,6% della dose), l'altro per apertura dell'anello pirrolidonico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentavano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione in vivo degli enantiomeri del levetiracetam o del suo metabolita principale.

Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l'attività delle principali isoforme del citocromo P450 umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell'epossidoidrossilasi. Inoltre, il levetiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell'acido valproico.

In colture di epatociti umani, il levetiracetam ha mostrato un debole effetto o nessun effetto su CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levetiracetam induce debolmente CYP2B6 e CYP3A4. I dati in vitro e in vivo riguardanti l'interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non ci si aspetta un'induzione clinicamente significativa degli enzimi. Pertanto, interazioni tra levetiracetam e altre sostanze, o viceversa, sono improbabili.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco negli adulti è di 7±1 ore e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione o dalla somministrazione ripetuta. Il clearance totale medio è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene eliminata attraverso le urine (circa il 93% della dose entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato attraverso le feci.

L'eliminazione cumulativa del levetiracetam e del suo metabolita principale nelle urine è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. Il clearance renale del levetiracetam e di ucb L057 è di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, rispettivamente, indicando che il levetiracetam viene eliminato mediante filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche eliminato mediante secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L'eliminazione del levetiracetam correla con il clearance della creatinina.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (10-11 ore). Ciò è correlato al deterioramento della funzionalità renale in questa popolazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale.

Il clearance apparente del levetiracetam e del suo metabolita principale correla con il clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di aggiustare la dose di mantenimento giornaliera di levetiracetam in base al clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con anuria in stadio terminale di malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta di dialisi frazionata di 4 ore, il 51% del levetiracetam viene eliminato.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non sono state osservate variazioni significative del clearance del levetiracetam. Nella maggior parte dei pazienti con grave compromissione epatica, il clearance del levetiracetam è ridotto di oltre il 50% a causa della compromissione renale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica.

Bambini da 4 a 12 anni.

Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (6-12 anni), il tempo di dimezzamento del levetiracetam è stato di 6 ore. Il clearance apparente, corretto per il peso corporeo, era circa il 30% superiore rispetto a quello degli adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (4-12 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 0,5-1 ora dall’assunzione della dose. Le concentrazioni massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano linearmente e sono dose-dipendenti. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore; il clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Neonati e bambini da 1 mese a 4 anni.

Dopo una dose singola (20 mg/kg) di soluzione orale 100 mg/ml in bambini con epilessia (da 1 mese a 4 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito, con concentrazione massima nel plasma raggiunta circa 1 ora dopo l’assunzione. I parametri farmacocinetici indicano un tempo di dimezzamento più breve (5,3 ore) rispetto agli adulti (7,2 ore) e un clearance apparente più rapido (1,5 ml/min/kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/min/kg).

I risultati di un altro analisi farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti da 1 mese a 16 anni hanno mostrato una significativa correlazione tra il peso corporeo e il clearance apparente (il clearance aumenta con l'aumentare del peso) e il volume di distribuzione apparente. Anche l'età influisce su entrambi i parametri. Questo effetto è più pronunciato nei neonati più giovani, diminuisce con l'età e diventa trascurabile nei bambini di circa 4 anni.

I dati di entrambe le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano un aumento del circa 20% del clearance apparente del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente ad altri farmaci antiepilettici induttori enzimatici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima linea) nel trattamento:

• delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti a partire dai 16 anni di età, nei quali è stata recentemente diagnosticata l’epilessia.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento:

• delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire da 1 mese di età affetti da epilessia;
• delle crisi miocloniche negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici.

I dati pre-registrazione ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influenza le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone), né questi ultimi influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo a interazioni clinicamente significative del medicinale nei pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam.

Una valutazione retrospettiva dell’interazione farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti con epilessia (dai 4 ai 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam per via orale non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levetiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid.

La probenecid (500 mg 4 volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del principale metabolita, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse.

Metotrexato.

È stato riportato che l’assunzione contemporanea di levetiracetam e metotrexato riduce la clearance del metotrexato, portando ad aumenti o prolungamenti della concentrazione ematica del metotrexato fino a livelli potenzialmente tossici. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente i due farmaci, i livelli ematici di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci.

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli dell’ormone luteinizzante e del progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina, a loro volta, non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando assunti contemporaneamente.

Lassativi.

In singoli casi è stato riportato un ridotto effetto del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente a un lassativo osmotico (macrogol) per via orale. Pertanto, non si deve assumere macrogol per via orale un’ora prima e un’ora dopo l’assunzione del levetiracetam.

Cibo e alcol.

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall’assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto con i pasti. Non sono disponibili dati sull’interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di impiego.

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta.

L’uso di levetiracetam è stato raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Emocromo completo.

Sono stati riportati rari casi di riduzione del numero di cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all’uso di levetiracetam, di solito all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o alterazioni della coagulazione (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio.

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi di meta-analisi degli studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione e/o pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (o i loro tutori) devono essere informati della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione e/o pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo.

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici che indichino cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tali comportamenti, si raccomanda di modificare il trattamento o di interromperlo gradualmente. Per informazioni sull’interruzione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Peggioramento delle crisi.

Come con altri farmaci antiepilettici, l’uso di levetiracetam può raramente aumentare la frequenza o la gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato più spesso riportato durante il primo mese di trattamento o in seguito a un aumento della dose. L’effetto è risultato reversibile dopo l’interruzione del farmaco o la riduzione della dose. Ai pazienti deve essere consigliato di consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell’epilessia. Ad esempio, sono stati riportati casi di insufficiente efficacia del trattamento o peggioramento delle crisi in pazienti con epilessia associata a mutazioni della subunità alfa dei canali del sodio voltaggio-dipendenti.

Prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma (ECG).

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati rari casi di prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT, in quelli che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l’intervallo QT, e nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o squilibri elettrolitici.

Bambini.

I dati disponibili nei bambini non indicano un effetto sullo sviluppo della crescita e della maturazione sessuale. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sulle capacità di apprendimento, intelligenza, crescita, funzioni endocrine, maturazione sessuale e potenziale riproduttivo nei bambini non sono stati studiati.

Sostanze ausiliarie.

Il medicinale contiene metilparabene (E 218) e propilparabene (E 216), che possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate). Contiene inoltre maltitolo liquido; pertanto, l’uso di questo medicinale è controindicato nei pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna pianifica una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi epilettiche, con conseguenze potenzialmente gravi per la donna e per il feto. Ove possibile, si raccomanda la terapia monodrug, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può comportare un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza.

Un ampio numero di dati post-marketing provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite significative. Esiste solo un numero limitato di dati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti in utero alla monoterapia con Keppra®. Tuttavia, gli studi epidemiologici disponibili (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardi nello sviluppo del sistema nervoso. Il levetiracetam può essere utilizzato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare la concentrazione plasmatica di levetiracetam. Durante la gravidanza si è osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto ai livelli basali pre-gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono ricevere un adeguato monitoraggio clinico.

Allattamento.

Il levetiracetam passa nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se l’uso di levetiracetam è necessario durante l’allattamento, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l’importanza dell’allattamento.

Effetto sulla funzione riproduttiva.
Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva. Il potenziale rischio nell’uomo non è noto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il levetiracetam ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nell’eseguire attività che richiedono un’elevata concentrazione, come la guida di veicoli o l’uso di macchinari. Si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari finché non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e posologia.

Il medicinale deve essere assunto per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La soluzione orale può essere assunta dopo diluizione in un bicchiere d'acqua o in un biberon. Dopo l'assunzione orale può essere percepito un sapore amaro del levetiracetam.

Attacchi parziali

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e viene indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, una dose iniziale più bassa di 250 mg due volte al giorno può essere prescritta dal medico sulla base di una valutazione del rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi ed effetti indesiderati potenziali. Questa dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere aumentata o ridotta di 500 mg due volte al giorno ogni 2–4 settimane.

Adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg e bambini di età superiore a 1 mese

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in funzione del peso corporeo, si veda la sezione «Bambini».

Interruzione del trattamento

Se necessario interrompere il trattamento, si raccomanda di sospendere il levetiracetam gradualmente (ad esempio, negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg, ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2–4 settimane; nei neonati da 6 mesi di età, nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg, ridurre la dose di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; nei neonati sotto i 6 mesi di età, ridurre la dose di non più di 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti anziani, salvo in caso di compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Pazienti con compromissione della funzionalità renale» di seguito).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

La dose giornaliera di levetiracetam deve essere adattata individualmente.

Negli adulti, la dose del medicinale deve essere aggiustata come indicato nella tabella 1 riportata di seguito. Per l'aggiustamento della dose è necessario determinare la clearance della creatinina (CrCl) del paziente in ml/min.

Negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo di 50 kg o superiore, la CrCl in ml/min può essere calcolata a partire dal livello di creatinina sierica (mg/dl) mediante la seguente formula:

[140 ─ età (in anni)] × peso corporeo (kg)

CrCl (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatinina sierica (mg/dl)

Successivamente, la CrCl deve essere corretta in base alla superficie corporea (BSA), come indicato di seguito:

CrCl (ml/min)

CrCl (ml/min/1,73m²) = --------------------------- ×1,73.

BSA del paziente (m²)

Tabella 1

Raccomandazioni per l'aggiustamento del dosaggio negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg

con compromissione della funzionalità renale

Grado di gravità dell'insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²)	Regime posologico
Funzionalità renale normale	≥ 80	da 500 a 1500 mg 2 volte al giorno
Leggero	50–79	da 500 a 1000 mg 2 volte al giorno
Moderato	30–49	da 250 a 750 mg 2 volte al giorno
Grave	< 30	da 250 a 500 mg 2 volte al giorno
Fase terminale (pazienti in dialisi(1))		da 500 a 1000 mg 1 volta al giorno(2)

(1) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levetiracetam di 750 mg.

(2) Dopo l’emodialisi si raccomanda una dose supplementare di 250–500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché il clearan ce del levetiracetam è correlato alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con compromissione della funzionalità renale.

Per adolescenti, bambini e neonati, la clearance renale (CLcr) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata a partire dalla creatinina sierica (mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

altezza (cm) × ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .

creatinina sierica (mg/dl)

Nei neonati a termine di età inferiore a 1 anno, ks = 0,45; nei bambini fino ai 13 anni e nelle adolescenti femmine, ks = 0,55; negli adolescenti maschi, ks = 0,7.

Tabella 2

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei neonati, bambini e adolescenti di peso inferiore a 50 kg con compromissione della funzionalità renale

Grado di insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2)	Dosaggio e frequenza di somministrazione(1)
		Lattanti da 1 a < 6 mesi di età	Lattanti da 6 a 23 mesi, bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg
Funzionalità renale normale	≥ 80	7–21 mg/kg (0,07–0,21 ml/kg) due volte al giorno	10–30 mg/kg (0,1–0,3 ml/kg) due volte al giorno
Leggero	50–79	7–14 mg/kg (0,07–0,14 ml/kg) due volte al giorno	10–20 mg/kg (0,1–0,2 ml/kg) due volte al giorno
Moderato	30–49	3,5–10,5 mg/kg (0,035–0,105 ml/kg) due volte al giorno	5–15 mg/kg (0,05–0,15 ml/kg) due volte al giorno
Grave	< 30	3,5–7 mg/kg (0,035–0,07 ml/kg) due volte al giorno	5–10 mg/kg (0,05–0,1 ml/kg) due volte al giorno
Fase terminale (pazienti in dialisi)		7–14 mg/kg (0,07–0,14 ml/kg) una volta al giorno (2) (4)	10–20 mg/kg (0,1–0,2 ml/kg) una volta al giorno (3) (5)

(1) Per dosaggi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non sia possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, nonché per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare Keppra® soluzione orale.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda di somministrare una dose di carico di levetiracetam pari a 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda di somministrare una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Dopo emodialisi si raccomanda di somministrare una dose supplementare di 3,5–7 mg/kg (0,035–0,07 ml/kg).

(5) Dopo emodialisi si raccomanda di somministrare una dose supplementare di 5–10 mg/kg (0,05–0,1 ml/kg).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica la clearance della creatinina potrebbe non rispecchiare pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di mantenimento del 50%.

Pediatria

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose richiesta.

È preferibile somministrare Keppra® in forma di soluzione orale ai neonati e ai bambini di età inferiore ai 6 anni. Inoltre, le dosi disponibili in compresse non sono adatte per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per l'assunzione di dosi inferiori a 250 mg. In questi casi si deve utilizzare Keppra® in forma di soluzione orale.

Monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di Keppra® come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, con diagnosi recente di epilessia

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg».

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 6 e 23 mesi, bambini (2–11 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg.

La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno.

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. L'aumento o la riduzione della dose non deve superare 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Per tutte le indicazioni, si deve utilizzare la dose efficace più bassa possibile.

Ai bambini con peso corporeo pari o superiore a 50 kg devono essere somministrate le stesse dosi previste per gli adulti, per tutte le indicazioni.

Per informazioni sull'uso in tutte le indicazioni, vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg».

Tabella 3

Dosaggi raccomandati per neonati a partire dai 6 mesi, bambini e adolescenti

Massa corporea	Dose iniziale – 10 mg/kg due volte al giorno	Dose massima – 30 mg/kg due volte al giorno
6 kg(1)	60 mg (0,6 ml) due volte al giorno	180 mg (1,8 ml) due volte al giorno
10 kg(1)	100 mg (1 ml) due volte al giorno	300 mg (3 ml) due volte al giorno
15 kg(1)	150 mg (1,5 ml) due volte al giorno	450 mg (4,5 ml) due volte al giorno
20 kg(1)	200 mg (2 ml) due volte al giorno	600 mg (6 ml) due volte al giorno
25 kg	250 mg due volte al giorno	750 mg due volte al giorno
Da 50 kg(2)	500 mg due volte al giorno	1500 mg due volte al giorno

(1) Nei bambini con un peso corporeo pari o inferiore a 25 kg, il trattamento deve essere iniziato con Keppra®, 100 mg/ml, soluzione orale.

(2) Nei bambini con un peso corporeo di 50 kg o superiore, devono essere utilizzate le stesse dosi previste per gli adulti.

Terapia aggiuntiva per neonati da 1 a < 6 mesi di età

La dose terapeutica iniziale è di 7 mg/kg due volte al giorno.

A seconda della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 21 mg/kg due volte al giorno. L’aumento o la riduzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere utilizzata la dose più bassa efficace.

Nei neonati, il trattamento deve essere iniziato con Keppra®, 100 mg/ml, soluzione orale.

Tabella 4

Dosaggi raccomandati per neonati da 1 a 6 mesi di età

Massa corporea	Dose iniziale – 7 mg/kg due volte al giorno	Dose massima – 21 mg/kg due volte al giorno
4 kg	28 mg (0,3 ml) due volte al giorno	84 mg (0,85 ml) due volte al giorno
5 kg	35 mg (0,35 ml) due volte al giorno	105 mg (1,05 ml) due volte al giorno
7 kg	49 mg (0,5 ml) due volte al giorno	147 mg (1,5 ml) due volte al giorno

Modalità di somministrazione della soluzione orale

La dose deve essere misurata con la siringa graduata|siringa dosatrice| in dotazione nella confezione.

Sono disponibili tre tipi di confezioni|capacità|:

• flacone da 300 ml con siringa orale da 10 ml (corrisponde a 1000 mg di levetiracetam) con divisione di 0,25 ml (corrisponde a 25 mg) – per bambini a partire dai 4 anni, adolescenti e adulti;
• flacone da 150 ml con siringa orale da 3 ml| (corrisponde a 300 mg|milligrammi-equivalenti| di levetiracetam) con divisione di 0,1 ml| (corrisponde a 10 mg|milligrammi-equivalenti|) – per neonati e bambini di età compresa tra i 6 mesi e < 4 anni;
• flacone da 150 ml con siringa orale da 1 ml (corrisponde a 100 mg di levetiracetam) con divisione di 0,05 ml (corrisponde a 5 mg) – per neonati di età compresa tra 1 e < 6 mesi.

La dose misurata deve essere diluita in un bicchiere d’acqua o in un biberon.

Dosaggio della soluzione con la siringa graduata|siringa dosatrice|:

• aprire|aprire| il flacone premendo|premere| sul tappo e ruotandolo in senso antiorario (fig. 1);
• staccare il connettore dalla siringa (fig. 2); inserire il connettore nel collo del flacone (fig. 3). Assicurarsi che sia fissato saldamente;
• inserire la siringa|siringa dosatrice| nel connettore aperto (fig. 4); capovolgere|capovolgere| il flacone con il fondo verso l’alto (fig. 5);
• aspirare una piccola quantità di soluzione nella siringa|siringa dosatrice| tirando il pistone verso il basso (fig. 5A), quindi premere il pistone per eliminare|rimuovere| eventuali bolle d’aria (fig. 5B);
• riempire la siringa|siringa dosatrice| con la soluzione tirando il pistone fino alla tacca corrispondente alla quantità necessaria di soluzione in millilitri (ml) prescritta dal medico|medica| (fig. 5C);
• capovolgere|capovolgere| il flacone con il fondo verso il basso (fig. 6A). Estrarre la siringa|siringa dosatrice| dal connettore (fig. 6B);
• somministrare|introdurre| il contenuto della siringa|siringa dosatrice| in un bicchiere d’acqua o in un biberon, premendo il pistone fino in fondo alla siringa (fig. 7);
• bere completamente|totalmente| il contenuto del bicchiere/biberon;|bicchiere|
• richiudere il flacone con il tappo di plastica;
• risciacquare la siringa|siringa dosatrice| con acqua (fig. 8).

Bambini.

Il medicinale Keppra®, soluzione orale, può essere somministrato a bambini a partire da 1 mese di età. Il medico sceglie la forma farmaceutica e la concentrazione più adatta in base all’età, al peso corporeo e alla dose prescritta. L’uso del medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 1 mese a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Si deve tenere presente che non è possibile utilizzare le compresse per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg quando sono richieste dosi elevate; nei pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse; per dosi inferiori a 250 mg; in questi casi deve essere utilizzata la forma soluzione orale.

La sicurezza dell’uso del medicinale come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non è stata stabilita.

Sovradosaggio .

Sintomi .

In caso di sovradosaggio con Keppra® sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione del livello di coscienza, coma.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare lo svuotamento gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico per il levetiracetam. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, anche con l’uso dell’emodialisi (viene eliminato il 60% del levetiracetam e il 74% del suo metabolita principale).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo degli effetti indesiderati riportato si basa su un'analisi complessiva dei dati degli studi clinici controllati con placebo, nei quali hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati dall'utilizzo del levetiracetam in studi aperti estesi e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza del levetiracetam è generalmente simile nei diversi gruppi di età (adulti e bambini) quando utilizzato per le diverse indicazioni approvate nell'epilessia.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (riguardanti adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella seguente tabella per classi di sistemi organici, con indicazione della loro frequenza. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).

Tabella 5

Classi di sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza delle reazioni avverse
	molto comune (≥ 1/10)	comune (≥ 1/100 fino a < 1/10)	non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100)	raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000)	molto raro (< 1/10000)
Infezioni e infestazioni	Nasofaringite			Infezioni
Disturbi del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia, leucopenia	Neutropenia, pancitopenia, agranulocitosi
Disturbi del sistema immunitario				Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), ipersensibilità (inclusi angioedema e anafilassi)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Aumento di peso, diminuzione di peso	Iponatriemia
Disturbi psichici		Depressione, ostilità/ aggressività, ansia, insonnia, nervosismo/ irritabilità	Tentativi di suicidio, ideazione suicidaria, disturbi psicotici, comportamento anomalo, allucinazioni, collera, confusione mentale, attacchi di panico, labilità emotiva/ cambiamenti dell'umore, eccitazione	Suicidio, disturbi della personalità, pensiero anomalo, delirio	Disturbo ossessivo-compulsivo**
Disturbi del sistema nervoso	Sonnolenza, cefalea	Convulsioni, alterazione dell'equilibrio, vertigini, letargia, tremore	Amnesia, disturbo della memoria, atassia, alterazione della coordinazione, parestesia, disturbi dell'attenzione	Iperkinesia, discinesia, coreoatetosi, alterazione della deambulazione, encefalopatia, peggioramento delle convulsioni, sindrome neurolettica maligna
Disturbi della vista			Diplopia, visione offuscata
Disturbi dell'orecchio e del labirinto		Vertigini
Patologie cardiache				Prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico		Tosse
Disturbi gastrointestinali		Diarrhea, dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale		Pancreatite
Disturbi epatobiliari			Alterazioni degli esami di funzionalità epatica	Epatite, insufficienza epatica
Disturbi renali e urinari				Danno renale acuto
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea	Eczema, prurito, alopecia	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme
Disturbi del muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo			Mialgia, debolezza muscolare	Rabdomiolisi e aumento del livello ematico della creatinfosfocinasi*
Condizioni generali		Astenia/ affaticamento
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni procedurali			Lesioni

* Frequenza significativamente più alta nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

** Durante la sorveglianza post-commercializzazione, sono stati riportati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con anamnesi di DOC o disturbi psichici.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Il rischio di anoressia aumenta con l'uso concomitante di levetiracetam e topiramato.
Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l'interruzione del levetiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni pazienti si è osservata una soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia si sono generalmente verificati all'inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono stati reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Bambini.

Complessivamente, 190 pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni hanno ricevuto trattamento con levetiracetam in studi aggiuntivi controllati con placebo e in studi aperti. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo. Complessivamente, 645 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni hanno ricevuto trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi aggiuntivi aperti. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo. Per entrambe le fasce d'età sopra indicate, questi dati sono stati integrati con informazioni sull'uso del levetiracetam nel periodo post-registrazione.

Inoltre, in uno studio post-commercializzazione sulla sicurezza del farmaco, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il trattamento. Non sono emerse nuove informazioni sulla sicurezza dell'uso di levetiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo delle reazioni avverse del levetiracetam è generalmente simile in diverse fasce d'età e in tutte le indicazioni approvate per l'epilessia. I risultati sulla sicurezza dell'uso del farmaco nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti, ad eccezione degli effetti avversi comportamentali e psichiatrici, che nei bambini si sono verificati con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), agitazione (frequente, 3,4%), alterazione dell'umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d'età o rispetto al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d'età o rispetto al profilo generale di sicurezza.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla sicurezza nei bambini, condotto per dimostrare l'efficacia non inferiore del farmaco, è stato valutato l'effetto del levetiracetam sugli indicatori cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Il medicinale Keppra® non si è differenziato (non è stato meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento dal valore basale dell'attenzione e della memoria secondo la scala Leiter-R e il punteggio totale del test della memoria nella popolazione secondo il protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un peggioramento nei pazienti trattati con levetiracetam, in particolare per quanto riguarda il comportamento aggressivo, valutato in modo standardizzato, sistematico e con strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Scheda di valutazione del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto levetiracetam in uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non si è osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i parametri relativi al comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto ai valori basali.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua».

Durata della conservazione. 3 anni.

Dopo la prima apertura dell'imballaggio: 7 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

300 ml in un flacone; 1 flacone con siringa plastica graduata in una confezione di cartone con etichettatura in lingua ucraina.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

NextPharma SAS, Francia /
NextPharma SAS, France.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

17 Route de Meulan, 78520 Limay, Francia /
17 Route de Meulan, 78520 Limay, France.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

UCB Pharma S.A., Belgio /
UCB Pharma S.A., Belgium.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles - Belgio /
Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles - Belgium.