Kardipryl 10

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku KARDIPRYL 2,5 KARDIPRYL 5 KARDIPRYL 10 (CARDIPRIL 2,5 CARDIPRIL 5 CARDIPRIL 10)

Skład:

substancja czynna: ramipril;

1 kapsułka zawiera 2,5 mg lub 5 mg lub 10 mg ramiprilu;

substancja pomocnicza: skrobia prażelatynizowana.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Kardipryl 2,5: kapsułki twarde żelatynowe rozmiar 2, niebiesko-białe, zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały;

Kardipryl 5: kapsułki twarde żelatynowe rozmiar 4, czerwono-brązowe-białe, zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały;

Kardipryl 10: kapsułki twarde żelatynowe rozmiar 4, niebiesko-białe, zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Inhibitory ACE o składzie jednoskładnikowym. Ramipril.

Kod ATC C09A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Ramiplilat, metabolit aktywny ramiplilu, hamuje enzym dipeptydylkarboksypeptydazę I (synonimy: enzym przekształcający angiotensynę (ACE); kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II – aktywną substancję zwężającą naczynia krwionośne (wazokonstryktor), a także hamuje rozpad aktywnego wazodylatacyjnego kininu. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II oraz hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, w wyniku działania ramiplilatu sekrecja aldosteronu zmniejsza się.

Inhibitory ACE są skuteczne nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stężenie reniny w osoczu jest niskie. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE u pacjentów rasy nieczarnej (zazwyczaj populacja z nadciśnieniem tętniczym i niskim stężeniem reniny) jest niższa niż u przedstawicieli innych ras.

Farmakodynamika.

Podawanie ramiplilu prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu tętnic obwodowych. Ogólnie przepływ osoczowy przez nerki i szybkość filtracji kłębuszkowej nie ulegają istotnym zmianom.

Podawanie ramiplilu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego we wleżeniu i w staniu, bez kompensacyjnego wzrostu częstości skurczów serca.

U większości pacjentów efekt przeciwciśnieniowy po jednorazowym doustnym podaniu dawki pojawia się po 1–2 godzinach. Maksymalny efekt jednorazowej dawki osiągany jest zazwyczaj po 3–6 godzinach i trwa zwykle 24 godziny.

Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy przy długotrwałym leczeniu ramiplilem obserwuje się ogólnie po 3–4 tygodniach. Stwierdzono, że podczas długotrwałej terapii utrzymuje się przez 2 lata.

Nie obserwuje się szybkiego i znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na nagłe przerwanie przyjmowania ramiplilu.

U pacjentów z wyraźną niefropatią niecukrzycową lub cukrzycową ramiplil zmniejsza tempo postępu niewydolności nerek i wystąpienia stadium końcowego niewydolności nerek, a tym samym – potrzebę przeprowadzenia dializy lub przeszczepienia nerki. U pacjentów z pierwszymi objawami niefropatii niecukrzycowej lub cukrzycowej ramiplil zmniejsza wydalanie albumin.

Przeprowadzone badania wykazały, że ramiplil istotnie statystycznie zmniejsza częstość wystąpienia zawału mięśnia sercowego (o 20%), udaru mózgu (o 32%) lub śmiertelności sercowo-naczyniowej (o 26%). Ponadto ramiplil zmniejsza całkowitą śmiertelność i wystąpienie potrzeby rewaskularyzacji, a także opóźnia pojawienie się i postęp niewydolności serca. Ramiplil zmniejsza ryzyko rozwoju niefropatii w ogólnej populacji i u chorych na cukrzycę. Ramiplil istotnie zmniejsza również częstość występowania mikroalbuminurii. Takie efekty obserwowano zarówno u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jak i z normotensją.

Farmakokinetyka.

W wątrobie zachodzi metabolizm przedsystemowy prolek – ramiplilu, w wyniku którego powstaje jeden aktywny metabolit – ramiplilat (w wyniku hydrolizy zachodzącej głównie w wątrobie). Oprócz takiej aktywacji z powstawaniem ramiplilatu, ramiplil ulega glukuronidacji i przekształca się w ramiplil diketopiperazynę (eter). Ramiplilat również ulega glukuronidacji i przekształca się w ramiplilat diketopiperazynę (kwas).

W wyniku tej aktywacji/metabolizmu prolek około 20% przyjętego doustnie ramiplilu jest biodostępne. Biodostępność ramiplilatu po doustnym przyjęciu 2,5 i 5 mg ramiplilu wynosi około 45% w porównaniu z jego dostępnością po dożylnej podaniu tych samych dawek.

Po doustnym przyjęciu 10 mg ramiplilu znakowanego radioaktywną znacznikiem około 40% całej znaczki wydala się z kałem, a około 60% – z moczem. Po doustnym podaniu 5 mg ramiplilu pacjentom z drenażem przewodów żółciowych z moczem i żółcią wydalało się w ciągu pierwszych 24 godzin mniej więcej takie same ilości ramiplilu i jego metabolitów.

Około 80–90% metabolitów w moczu i żółci przypada na ramiplilat lub metabolity ramiplilatu. Ramiplil glukuronid i ramiplil diketopiperazyna stanowią około 10–20% całkowitej ilości, a niemetabolizowany ramiplil – około 2%.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że ramiplil wydzielany jest z mlekiem.

Ramiplil szybko wchłania się po doustnym przyjęciu. Jak stwierdzono na podstawie pomiaru ilości radioaktywnej znaczki w moczu, która odzwierciedla tylko jedną z dróg eliminacji, wchłanianie ramiplilu wynosi nie mniej niż 56%. Podawanie ramiplilu razem z posiłkiem nie wykazywało istotnego wpływu na wchłanianie.

Stężenie szczytowe ramiplilu w osoczu osiągane jest po 1 godzinie od doustnego przyjęcia. Okres półtrwania ramiplilu wynosi około 1 godziny. Stężenie szczytowe ramiplilatu w osoczu krwi obserwuje się między 2 a 4 godzinami po doustnym przyjęciu ramiplilu.

Spadek stężenia ramiplilatu w osoczu krwi odbywa się w kilku fazach. Okres półtrwania początkowej fazy rozprzestrzeniania i eliminacji wynosi około 3 godziny. Następnie następuje faza przejściowa (z okresem półtrwania około 15 godzin), a potem faza końcowa, podczas której stężenia plazmatyczne ramiplilatu są bardzo niskie, z okresem półtrwania około 4–5 dni.

Obecność fazy końcowej wynika z powolnej dysocjacji ramiplilatu z bliskiego, ale nasycenego wiązania z ACE.

Mimo długiego okresu końcowego eliminacji, po jednorazowym przyjęciu ramiplilu w dawce 2,5 mg i wyższej stan stacjonarny – w którym stężenia plazmatyczne ramiplilatu pozostają stałe – osiągany jest już po około 4 dniach. Po przyjęciu wielokrotnych dawek „efektywny” okres półtrwania, w zależności od dawki, wynosi 13–17 godzin.

Badania in vitro wykazały, że stała hamowania ramiplilatu wynosi 7 mmol/l, a czas półrozpadu dysocjacji ramiplilatu z ACE – 10,7 godziny, co świadczy o jego wysokiej aktywności.

Łączenie ramiplilu i ramiplilatu z białkami osocza krwi wynosi odpowiednio około 73% i 56%.

U osób zdrowych w wieku od 65 do 76 lat kinetyka ramiplilu i ramiplilatu jest podobna do kinetyki u młodych osób zdrowych.

Przy pogorszonej funkcji nerek wydalanie ramiplilatu przez nerki zmniejsza się, klirens nerkowy ramiplilatu zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Powoduje to wzrost stężenia plazmatycznego ramiplilatu, które obniża się znacznie wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Przy podawaniu wysokich dawek (10 mg) przy pogorszonej funkcji wątroby przekształcanie ramiplilu w ramiplilat zachodzi później, stężenia plazmatyczne ramiplilu rosną, a eliminacja ramiplilatu zwalnia.

Tak jak u osób zdrowych i pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, po doustnym przyjęciu 5 mg ramiplilu 1 raz na dobę przez 2 tygodnie u pacjentów z niewydolnością serca nie zaobserwowano istotnej akumulacji ramiplilu i ramiplilatu.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie nadciśnienia tętniczego.
• Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych: zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej u pacjentów z:
  • istotnymi chorobami sercowo-naczyniowymi o etiologii aterotrombotycznej (w wywiadzie choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych);
  • cukrzycą, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego.
• Leczenie choroby nerek:
  • wczesna, kłębuszkowa cukrzycowa nefropatia, o czym świadczy występowanie mikroalbuminurii;
  • zaawansowana, kłębuszkowa cukrzycowa nefropatia, o czym świadczy występowanie makroproteinurii, u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego;
  • zaawansowana, kłębuszkowa niecukrzycowa nefropatia, o czym świadczy występowanie makroproteinurii ≥ 3 g na dobę.
• Leczenie niewydolności serca towarzyszącej objawom klinicznym.
• Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałcie mięśnia sercowego: zmniejszenie śmiertelności w ostrym okresie zawału mięśnia sercowego u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, pod warunkiem rozpoczęcia leczenia ponad 48 godzin po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego.

Przeciwwskazania.

Leku nie należy stosować u dzieci (do 18. roku życia).

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku, lub na inne inhibitory ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) (patrz sekcja „Skład”); obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wcześniej występujący na tle stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II); znaczne zwężenie tętnicy nerkowej (zwężenie obustronne lub zwężenie tętnicy jedynki nerki); stany hipotensyjne lub hemodynamicznie niestabilne, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina (zwiększony ryzyko wystąpienia neutropenii lub agranulocytozy); zahamowanie krwiotworzenia szpiku kostnego; hiperkaliemia, przeszczep nerki, niewydolność nerek, hiponatremia (ryzyko odwodnienia, hipotensji tętniczej, niewydolności nerek), niewydolność wątroby, pierwotny hiperaldosteronizm.

Kobiety w ciąży lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Nie należy stosować razem z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (eGFR < 60 ml/min).

Należy unikać stosowania ramiprylu lub innych inhibitorów ACE w połączeniu z metodami terapii ekstrakorowej, które mogą prowadzić do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych, które czasem mogą prowadzić do ciężkiego szoku anafilaktycznego. W związku z tym, podczas przyjmowania ramiprylu nie można przeprowadzać zabiegu dializy lub hemofiltraции z zastosowaniem membran poliakrylonitrylowych, sodu-2-metylosulfonianowych o wysokiej aktywności ultrafiltracyjnej (np. „AN 69”) oraz zabiegu aferezy LPNŻ (lipoprotein o niskiej gęstości) z zastosowaniem dekstranu siarczanu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane kombinacje.

Metody terapii ekstrakorowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltraция z zastosowaniem pewnych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membrany z poliakrylonitrylu) i afereza LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanu – ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć możliwość użycia innej membrany dializacyjnej lub zastosowanie leków z innej klasy przeciwnadciśnieniowej.

Kombinowane stosowanie ramiprylu z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek i nie jest zalecane innym grupom pacjentów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Kombinacje wymagające środków ostrożności.

Niezalecane kombinacje.

Sole potasu, heparyna, oszczędzające potas diuretyki oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu we krwi (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprym, tarkolimus, cyklosporyna): należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu w osoczu. W trakcie jednoczesnego leczenia ramiprylem z oszczędzającymi potas diuretykami (np. spironolaktonem) lub solami potasu konieczna jest staranna kontrola stężenia potasu w osoczu.

Stosować z ostrożnością.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) oraz inne leki zdolne do obniżania ciśnienia tętniczego (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, alkohol, baklofen, alfuzozyna, doksazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna): należy spodziewać się nasilenia hipotensyjnego działania ramiprylu. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w osoczu u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie diuretykami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” dotyczące diuretyków).

Wazopresoryczne sympatykomimetyki i inne substancje (np. izoprenol, dobutamina, dopamina, adrenalina). Mogą osłabiać efekt obniżania ciśnienia tętniczego. Zaleca się szczególnie staranne monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytotoksyczne oraz inne leki mogące powodować zmiany w hemogramie mogą zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych przy jednoczesnym stosowaniu z ramiprylem.

Sole litu. Wydalanie litu pod wpływem inhibitorów ACE może się zmniejszać. Takie zmniejszenie może prowadzić do wzrostu stężenia litu w osoczu i zwiększenia toksyczności litu. W związku z tym konieczna jest staranna kontrola stężenia litu.

Leki przeciwcukrzycowe (np. insulinę i pochodne sulfoniliomocznika).

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie insuliny. W pojedynczych przypadkach może to prowadzić do wystąpienia reakcji hipoglikemicznej u pacjentów jednoczesnie stosujących leki przeciwcukrzycowe. Na początku leczenia zaleca się szczególnie staranne monitorowanie poziomu glukozy we krwi.

Żywność.

Żywność istotnie nie wpływa na wchłanianie ramiprylu.

Wziąć pod uwagę.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID), np. indometacyna i kwas acetylosalicylowy. Możliwe osłabienie efektu obniżania ciśnienia krwi przez ramipryl. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NSAID może zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji nerek oraz podwyższenia stężenia potasu w osoczu krwi.

Heparyna. Możliwe podwyższenie stężenia potasu w osoczu krwi.

Alkohol. Zwiększa rozszerzenie naczyń. Ramipryl może nasilać działanie alkoholu.

Sól. Zwiększone spożycie soli może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe Kardiprylu 2,5.

Specyficzna hiposensybilizacja. Wskutek hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktycznych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również występować wobec innych alergenów.

Szczególne środki ostrożności.

Ramipryl należy stosować pod stałą kontrolą lekarza.

Szczególne grupy pacjentów.

Podwójna blokada układu renyna-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą leków zawierających aliskiren.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ramiprylu i aliskirenu, ponieważ istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek.

W przypadku pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min) jednoczesne stosowanie ramiprylu i aliskirenu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, krtani lub gardła. W przypadku wystąpienia grożącego życiu obrzęku naczynioruchowego wymagane jest natychmiastowe podanie adrenaliny (podskórnie lub powoli dożylnie), jednocześnie należy monitorować EKG i ciśnienie tętnicze. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast przerwać przyjmowanie ramiprylu i rozpocząć leczenie objawowe. Zaleca się hospitalizację, obserwację pacjenta przez co najmniej 12–24 godziny i wypisanie dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji. Stosowanie inhibitorów ACE zwiększa częstość i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów oraz inne alergeny. Przed przeprowadzeniem desensytyzacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie ramiprylu.

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano przypadki obrzęku jelitowego. Pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z lub bez nudności lub wymiotów); w niektórych przypadkach występował również obrzęk naczynioruchowy twarzy. Objawy obrzęku jelitowego ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE.

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania ramiprylu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min na 1,73 m² powierzchni ciała).

Pacjenci z zwiększoną aktywnością układu renyna-angiotensyna.

Należy zachować szczególną ostrożność przy leczeniu pacjentów z zwiększoną aktywnością układu renyna-angiotensyna. Pacjenci ci są narażeni na nagłe i znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego oraz pogorszenie czynności nerek w wyniku hamowania ACE, szczególnie gdy inhibitor ACE lub lek wspomagający (np. diuretyk) jest stosowany po raz pierwszy lub w wyższej dawce. Na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze, dopóki istnieje ryzyko jego gwałtownego spadku.

Zwiększona aktywność układu renyna-angiotensyna, wymagająca medycznego nadzoru, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, może występować w szczególności:

• u pacjentów z ciężką, a zwłaszcza złośliwą nadciśnieniową chorobą serca. W wczesnym okresie leczenia wymagana jest szczególna opieka medyczna;
• u pacjentów z niewydolnością serca, szczególnie z ciężką niewydolnością lub taką, która była leczona innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze. W przypadku ciężkiej niewydolności serca w wczesnym okresie leczenia wymagana jest szczególna opieka medyczna;
• u pacjentów z hemodynamicznie istotnymi zaburzeniami przepływu krwi do lub z lewej komory serca (np. z powodu zwężenia aorty, zwężenia zastawki mitralnej lub przerostowej kardiomiopatii). W wczesnym okresie leczenia wymagana jest szczególna opieka medyczna;
• u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem tętnicy nerkowej. W wczesnym okresie leczenia wymagana jest ścisła opieka medyczna. Może być konieczne odstawienie diuretyków;
• u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali diuretyki. Jeśli nie można odstawić lub zmniejszyć dawki diuretyku, w wczesnym okresie leczenia wymagana jest szczególna opieka medyczna;
• u pacjentów z istniejącym lub potencjalnym niedoborem płynów lub soli (w wyniku niewystarczającego przyjmowania płynów lub soli, np. z powodu biegunki, wymiotów lub nadmiernej utraty potu, gdy kompensacja niedoboru płynów i soli jest niewystarczająca);
• u pacjentów, którzy poddawani są dużym zabiegom chirurgicznym lub podczas znieczulenia z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą.

Ogólnie zaleca się korektę stanów odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli przed rozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy dokładnie ocenić pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego). W przypadkach klinicznie istotnych leczenie można rozpocząć lub kontynuować tylko wtedy, gdy jednocześnie podejmowane są odpowiednie środki zapobiegające nadmiernemu obniżeniu ciśnienia tętniczego i pogorszeniu czynności nerek.

Pacjenci z chorobami wątroby.

U pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby odpowiedź na leczenie może być zwiększone lub zmniejszone. Ponadto u pacjentów z ciężkim marskością wątroby z obrzękami i/lub wodobrzuszem aktywność układu renyna-angiotensyna może być znacząco zwiększona; dlatego leczenie tych pacjentów wymaga szczególnej ostrożności.

Pacjenci z istotnym obniżeniem ciśnienia tętniczego są narażeni na szczególne ryzyko. Pacjentom, u których istotne obniżenie ciśnienia tętniczego stanowi szczególne zagrożenie (np. pacjentom z hemodynamicznie istotnym zwężeniem tętnic wieńcowych lub naczyń doprowadzających krew do mózgu), w wczesnym okresie leczenia wymagana jest szczególna opieka medyczna.

Osoby starsze.

U osób starszych reakcja na inhibitory ACE może być bardziej wyrażona. Na początku leczenia zaleca się ocenę czynności nerek.

Zabiegi chirurgiczne. Jeśli to możliwe, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, takimi jak ramipryl, należy przerwać jeden dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

Monitorowanie czynności nerek.

Zaleca się monitorowanie czynności nerek przed i podczas leczenia oraz dostosowanie dawki, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii inhibitorem ACE. Szczególnie dokładna kontrola jest wymagana u pacjentów z:

• niewydolnością serca;
• chorobą wazorenalną, w tym pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. U tej grupy pacjentów nawet niewielki wzrost stężenia kreatyniny w surowicy może wskazywać na jednostronne pogorszenie czynności nerek;
• obniżoną czynnością nerek;
• przeszczepioną nerką.

Monitorowanie równowagi elektrolitowej.

Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Częstsze badanie poziomu potasu w surowicy jest wskazane u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano wystąpienie hiperkaliemii. Do grupy ryzyka hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą, pacjenci przyjmujący sole potasu, retencyjne potasem diuretyki oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu we krwi, a także pacjenci z takimi stanami jak odwodnienie, ostre dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie powyższych leków jest uzasadnione, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiponatremia. U niektórych pacjentów przyjmujących ramipryl obserwowano zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego z późniejszym rozwojem hiponatremii. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u osób starszych oraz u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza. Rzadko obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii. Zgłaszano również zahamowanie funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolę liczby białych krwinek. Częstsze badania zaleca się na początku leczenia oraz u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem rumieniowatym układowym lub stwardnieniem układowym) lub przyjmujących inne leki mogące powodować zmiany w obrazie krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Efekty niepożądane”).

Monitorowanie hematologiczne.

Zaleca się monitorowanie liczby białych krwinek w celu wczesnego wykrycia możliwej leukopenii. Częstsze badania zaleca się na początku leczenia u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, z współistniejącą chorobą kolagenową (np. toczeniem rumieniowatym układowym lub stwardnieniem układowym) lub przyjmujących inne leki mogące powodować zmiany w obrazie krwi. Rzadko obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. Zgłaszano również zahamowanie funkcji szpiku kostnego.

Różnice etniczne. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u innych grup etnicznych. Jak w przypadku innych inhibitorów ACE, działanie hipotensyjne ramiprylu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z innymi grupami etnicznymi. Może to wynikać z częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reniny u pacjentów rasy czarnej.

Kaszel. Stosowanie inhibitorów ACE może powodować kaszel. Typowy kaszel jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W różnicowaniu diagnostycznym kaszlu należy pamiętać o możliwości jego wystąpienia w wyniku stosowania inhibitorów ACE.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Preparat jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona w trakcie leczenia, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i, jeśli konieczne, zastąpić go innym lekiem dopuszczonym do stosowania w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią.

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmienia piersią nie zaleca się przepisywania tego leku kobietom karmiącym piersią. Zaleca się stosowanie innych leków, które są bezpieczniejsze w okresie laktacji, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i spowalniać reakcje, co stanowi zagrożenie w sytuacjach, gdy te cechy są szczególnie ważne (np. przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi maszynami).

Zjawisko to zazwyczaj występuje na początku leczenia lub po przejściu z innej terapii na leczenie tym lekiem. Po przyjęciu pierwszej dawki lub po dalszym zwiększeniu dawki nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki.

Lek do stosowania doustnego.

Preparat zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze. Preparat można przyjmować przed, podczas lub po posiłku, ponieważ przyjmowanie posiłku nie wpływa na biodostępność leku. Kapsułki należy połykać całe, popijając wodą. Nie wolno ich żuć ani miażdżyć.

Dorośli.

Pacjenci stosujący diuretyki. Na początku leczenia preparatem może wystąpić hipotensja tętnicza, której rozwój jest bardziej prawdopodobny u pacjentów jednocześnie przyjmujących diuretyki. W takich przypadkach zaleca się zachowanie ostrożności, ponieważ u tych pacjentów możliwe jest obniżenie OVZ i/lub stężenia elektrolitów.

Zaleca się zaprzestanie stosowania diuretyku 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia ramiprylem, jeśli jest to możliwe (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których niemożliwe jest odstawienie diuretyku, leczenie preparatem należy rozpocząć od dawki 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu). Należy dokładnie kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu we krwi. Dalsze dozowanie preparatu należy dostosować w zależności od docelowego poziomu ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze.

Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od cech stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”) oraz wyników kontrolnych pomiarów ciśnienia tętniczego. Ramipryl można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych.

Dawka początkowa. Leczenie preparatem należy rozpoczynać stopniowo, od zalecanej dawki początkowej 2,5 mg na dobę.

U pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-alosteron po przyjęciu dawki początkowej może wystąpić istotne obniżenie ciśnienia tętniczego. Dla takich pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu), a leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem medycznym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dozowanie i dawka utrzymująca. Dawkę można podwajać co 2–4 tygodnie, aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka ramiprylu wynosi 10 mg na dobę. Zwykle preparat należy przyjmować 1 raz na dobę.

(Odwołanie do powyższej informacji dotyczącej dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwojenie dawki po 1–2 tygodniach leczenia, a następnie po kolejnych 2–3 tygodniach – zwiększenie jej do docelowej dawki utrzymującej 10 mg 1 raz na dobę.

(Odwołanie do powyższej informacji dotyczącej dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

Leczenie choroby nerek

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa preparatu wynosi 1,25 mg 1 raz na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg, a następnie po kolejnych 2 tygodniach leczenia – do 5 mg.

(Odwołanie do powyższej informacji dotyczącej dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

U pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 1–2 tygodniach leczenia dawkę dobową preparatu zaleca się podwoić do 5 mg, a następnie po kolejnych 2–3 tygodniach leczenia – do 10 mg. Docelowa dawka dobową wynosi 10 mg.

(Odwołanie do powyższej informacji dotyczącej dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

U pacjentów z nieprzyczynioną cukrzycą nefropatią, o której świadczy obecność makroproteinurii ≥ 3 g/na dobę.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 1,25 mg 1 raz na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta lek w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki dobowej do 2,5 mg, a następnie po kolejnych 2 tygodniach leczenia – do 5 mg.

Niewydolność serca z objawami klinicznymi.

Dawka początkowa. U pacjentów, których stan ustabilizował się po leczeniu diuretykami, zalecana dawka początkowa preparatu wynosi 1,25 mg na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dozowanie i dawka utrzymująca. Dawkę ramiprylu należy dobrać przez jej podwajanie co 1–2 tygodnie aż do osiągnięcia maksymalnej dawki dobowej 10 mg. Zaleca się podzielenie dawki na 2 dawki.

(Odwołanie do powyższej informacji dotyczącej dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałcie mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca.

Dawka początkowa. Pacjentom, których stan jest klinicznie i hemodynamicznie stabilny, 48 godzin po wystąpieniu zawału mięśnia sercowego, należy podać dawkę początkową 2,5 mg 2 razy na dobę przez 3 dni. Jeśli dawka początkowa 2,5 mg jest źle tolerowana, należy stosować dawkę 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu) 2 razy na dobę przez 2 dni, a następnie stopniowo zwiększyć do 2,5 mg i 5 mg 2 razy na dobę. Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg 2 razy na dobę, leczenie należy przerwać.

(Odwołanie do powyższej informacji dotyczącej dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

Dozowanie i dawka utrzymująca. Następnie dawkę dobową należy zwiększać przez jej podwajanie co 1–3 dni aż do osiągnięcia docelowej dawki utrzymującej 5 mg 2 razy na dobę.

Jeśli jest to możliwe, dawkę utrzymującą należy podzielić na 2 dawki.

Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg 2 razy na dobę, leczenie należy przerwać. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężką (klasa NYHA IV) niewydolnością serca bezpośrednio po zawałcie mięśnia sercowego jest nadal niewystarczające. Jeśli jednak podjęto decyzję o leczeniu takich pacjentów tym preparatem, zaleca się rozpoczęcie terapii od dawki 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu) 1 raz na dobę, a wszelkie jej zwiększanie należy prowadzić z nadzwyczajną ostrożnością.

Szczególne grupy pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Dawka dobową u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy dobrać w zależności od wartości klirensu kreatyniny:

• jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie ma potrzeby korygowania dawki początkowej (2,5 mg na dobę), a maksymalna dawka dobową wynosi 10 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie ma potrzeby korygowania dawki początkowej (2,5 mg na dobę), a maksymalna dawka dobową wynosi 5 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa dobową wynosi 1,25 mg na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu), a maksymalna dawka dobową – 5 mg;
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym poddawani hemodializie: ramipryl jest w niewielkim stopniu usuwany podczas hemodializy; dawka początkowa wynosi 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu), a maksymalna dawka dobową – 5 mg; preparat należy przyjmować kilka godzin po zakończeniu sesji hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Leczenie ramiprylem pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym, a maksymalna dawka dobową w takich przypadkach powinna wynosić 2,5 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku. Dawka początkowa powinna być niższa, a dalsze dozowanie należy prowadzić stopniowo ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u bardzo starszych i osłabionych pacjentów. W takich przypadkach należy zastosować niższą dawkę początkową – 1,25 mg ramiprylu (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania preparatu u dzieci (do 18. roku życia), ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tego preparatu u takich pacjentów są niewystarczające.

Przedawkowanie.

Objawy. Przedawkowanie może powodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z nasilonym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niewydolność nerek.

Leczenie. Należy dokładnie obserwować stan pacjenta oraz stosować leczenie objawowe i wspierające. Do proponowanych środków terapeutycznych należą detoksykacja wstępną (przemywanie żołądka, podanie sorbentów), a także środki skierowane na przywrócenie stabilnej hemodynamiki, w tym podanie agonistów receptora α-1-adrenergicznego lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, słabo usuwany jest z krwiobiegu ogólnoustrojowego podczas hemodializy.

Działania niepożądane.

Ponieważ ramipril jest lekiem przeciwciśnieniowym, wiele jego działań niepożądanych jest wtórnych w stosunku do jego zdolności obniżania ciśnienia tętniczego, co prowadzi do kompensacyjnej regulacji adrenergicznej lub hipoperfuzji narządów. Liczne inne efekty (np. wpływ na równowagę elektrolitów, pewne reakcje anafilaktyczne lub zapalne błon śluzowych) są spowodowane inhibicją ACE lub innymi działaniami farmakologicznymi tej klasy leków. Do poważnych działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy, trwały kaszel, hiperkaliemia, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Zaburzenia ze strony serca: niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego; tachykardia; arytmia; uczucie przyspieszonego tętna; obrzęki obwodowe.

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego: eozynofilia; zmniejszenie liczby leukocytów (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, obniżenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi; niedostateczność szpiku kostnego, pancytopenia, anemia hemolityczna.

Reakcje hematologiczne wywołane przez inhibitory ACE występują częściej u pacjentów z obniżoną funkcją nerek, u chorych z towarzyszącymi chorobami tkanki łącznej (np. toczeniem rumieniowym układowym lub twardziną), oraz u osób stosujących inne leki mogące powodować zmiany składu krwi.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy; uczucie wiru, parestezje, agewzja, dizeuzja; drżenie, zaburzenia równowagi; niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijające ataki niedokrwiennego przepływu krwi do mózgu; zaburzenia funkcji psychomotorycznych; uczucie pieczenia; parosmia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie; zapalenie spojówek.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i błędnika: zaburzenia słuchu, szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: niemodyfikujący kaszel drażniący, zapalenie oskrzeli, zatkanie nosa, duszność; skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy; zatkany nos.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: stan zapalny przewodu pokarmowego, zaburzenia trawienia, dyskomfort brzuszny, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty; zapalenie trzustki (w pojedynczych przypadkach donoszono o skutkach śmiertelnych przy stosowaniu inhibitorów ACE), podwyższenie stężenia enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w górnej części brzucha, w tym gastryt, zaparcia, suchość w ustach; zapalenie języka; aftowy zapalenie jamy ustnej.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek, w tym ostre niewydolność nerek; zwiększenie wydzielania moczu, pogorszenie przebiegu istniejącej proteinurii, podwyższenie stężenia mocznika we krwi; podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: wysypka, w tym makulopapularna; obrzęk naczynioruchowy; niedrożność dróg oddechowych spowodowana obrzękiem naczynioruchowym, który może mieć śmiertelny skutek; świąd, hiperhidroza; zapalenie skóry z odłuszczaniem, pokrzywka, onycholiza; reakcja fotouczulenia; toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, nasilenie przebiegu łuszczycy, zapalenie skóry typu łuszczycowego, egzantema lub egzantema typu pęcherzyca lub lihenoidalna, albo alopecia.

Zaburzenia ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej: skurcze mięśni, mialgia; artralgia.

Zaburzenia endokrynologiczne: zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHA).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze: podwyższenie stężenia potasu we krwi; anoreksja, spadek apetytu; obniżenie stężenia sodu we krwi.

Zaburzenia ze strony naczyń: hipotensja tętnicza, ortostatyczne obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenia; uczucie ciepła; zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń; zespół Raynauda.

Zaburzenia ogólnego stanu: ból w klatce piersiowej, zmęczenie; gorączka; osłabienie.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje anafilaktyczne i anafilaktydne, podwyższenie stężenia przeciwciał antyjądrowych.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych i/lub połączeń bilirubiny; żółtaczka cholesteryczna, uszkodzenie komórek wątroby; ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby typu cholesterycznego lub cytolitycznego (w wyjątkowych przypadkach – ze skutkiem śmiertelnym).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlecznych: przejściowa impotencja, obniżenie libidum; ginekomastia.

Zaburzenia psychiczne: obniżenie nastroju, lęk, pobudzenie, niepokój, zaburzenia snu, w tym senność; stan dezorientacji; zaburzenia uwagi.

Populacja pediatryczna. Charakter i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci były podobne do tych obserwowanych u dorosłych, jednak częstość występowania niektórych działań niepożądanych u dzieci była wyższa niż u dorosłych, a mianowicie:

Tachykardia, zatkany nos i katar: często (tj. od ≥ 1/100 do <1/10) w populacji pediatrycznej i rzadko (tj. od ≥ 1/1000 do <1/100) w populacji dorosłych.

Zapalenie spojówek: często (tj. od ≥ 1/100 do <1/10) w populacji pediatrycznej i rzadko (tj. od ≥ 1/10 000 do <1/1000) w populacji dorosłych.

Drżenie i pokrzywka: rzadko (tj. od ≥ 1/1000 do <1/100) w populacji pediatrycznej i bardzo rzadko (tj. od ≥ 1/10 000 do <1/1000) w populacji dorosłych.

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprilu u dzieci i dorosłych nie różni się istotnie.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.

Kardipryl 2,5: po 10 kapsułek w blistrze, 1 lub 3 blisterki w pudełku.

Kardipryl 5 lub Kardipryl 10: po 10 kapsułek w blistrze; 3 blisterki w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Flamingo Pharmaceuticals Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

E-28, Opp. Fire Brigade, M.I.D.C., Taloga, District Raigad, Maharashtra, IND– 410208, Indie.

Wniosek składający.

Ananta Medikare Ltd.

Adres wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Zjednoczone Królestwo.

ULOTKA

do użytku medycznego leku

KARDIPRYL 2,5

KARDIPRYL 5

KARDIPRYL 10

(CARDIPRIL 2,5

CARDIPRIL 5

CARDIPRIL 10)

Skład:

substancja czynna: ramipril;

1 kapsułka zawiera ramiprilu 2,5 mg lub 5 mg lub 10 mg;

substancja pomocnicza: skrobia prażelatynizowana.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Kardipryl 2,5: kapsułki twarde żelatynowe o rozmiarze 2, koloru niebiesko/białego, zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały;

Kardipryl 5: kapsułki twarde żelatynowe o rozmiarze 4, koloru czerwonobrązowego/białego, zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały;

Kardipryl 10: kapsułki twarde żelatynowe o rozmiarze 4, koloru niebiesko/białego, zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA). Inhibitory ECA jednoskładnikowe. Ramipril.

Kod ATC C09A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Ramiplilat, czynny metabolit ramiplilu, hamuje enzym dipeptydylkarboksypeptydazę I (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę (ACE); kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przemianę angiotensyny I w angiotensynę II – aktywną substancję zwężającą naczynia krwionośne (wazokonstryktor), a także hamuje rozpad aktywnego wazodylatacyjnego kininu – bradykininy. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II oraz hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, działanie ramiplilatu powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu.

Inhibitory ACE są skuteczne nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stężenie reniny w osoczu jest niskie. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitory ACE u pacjentów rasy czarnej (zazwyczaj populacja z nadciśnieniem tętniczym i niskim stężeniem reniny) jest niższa niż u przedstawicieli innych ras.

Farmakodynamika.

Podawanie ramiplilu powoduje istotne obniżenie oporu obwodowych tętnic. Ogólnie przepływ osoczowy przez nerki i szybkość filtracji kłębuszkowej nie ulegają istotnym zmianom.

Podawanie ramiplilu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej, bez kompensacyjnego wzrostu częstości skurczów serca.

U większości pacjentów działanie przeciwhipertensyjne po jednorazowym doustnym podaniu dawki pojawia się po 1–2 godzinach. Maksymalny efekt jednorazowej dawki osiąga się zazwyczaj po 3–6 godzinach i trwa zwykle 24 godziny.

Maksymalne działanie przeciwhipertensyjne przy długotrwałym leczeniu ramiplilem obserwuje się ogólnie po 3–4 tygodniach. Stwierdzono, że podczas długotrwałej terapii utrzymuje się przez okres 2 lat.

Nie obserwuje się szybkiego i znaczącego wzrostu ciśnienia tętniczego po nagłym zaprzestaniu przyjmowania ramiplilu.

U pacjentów z wyraźną nienadnerkową lub cukrzycową chorobą nerek ramiplil zmniejsza tempo postępowania niewydolności nerek i osiągnięcia terminalnego stadium niewydolności nerek, a tym samym – potrzebę przeprowadzenia dializy lub przeszczepienia nerki. U pacjentów z pierwszymi objawami nienadnerkowej lub cukrzycowej choroby nerek ramiplil zmniejsza wydalanie albumin.

Przeprowadzone badania wykazały, że ramiplil istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego (o 20%), udaru mózgu (o 32%) lub śmiertelności sercowo-naczyniowej (o 26%). Ponadto ramiplil zmniejsza ogólną śmiertelność i występowanie potrzeby rewaskularyzacji, a także opóźnia pojawienie się i postępowanie niewydolności serca. Ramiplil zmniejsza ryzyko rozwoju choroby nerek w populacji ogólnej i u chorych na cukrzycę. Ramiplil znacząco zmniejsza również częstość występowania mikroalbuminurii. Takie efekty obserwowano zarówno u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jak i z normotensją.

Farmakokinetyka.

W wątrobie zachodzi metabolizm presystemowy prolek – ramiplilu, w wyniku którego powstaje jeden czynny metabolit – ramiplilat (poprzez hydrolizę, która zachodzi głównie w wątrobie). Oprócz takiej aktywacji z powstawaniem ramiplilatu, ramiplil ulega glukuronidacji i przekształca się w ramiplil diketopiperazyn (eter). Ramiplilat również ulega glukuronidacji i przekształca się w ramiplilat diketopiperazyn (kwas).

W wyniku tej aktywacji/metabolizmu prolek około 20% doustnie przyjętego ramiplilu jest biodostępne. Biodostępność ramiplilatu po doustnym przyjęciu 2,5 i 5 mg ramiplilu wynosi około 45% w porównaniu z jego dostępnością po dożylnej podaniu tych samych dawek.

Po doustnym przyjęciu 10 mg ramiplilu znakowanego radioaktywną znacznikową, około 40% całej znacznikowej aktywności wydala się z kałem, a około 60% – z moczem. Po doustnym podaniu 5 mg ramiplilu pacjentom z drenażem przewodów żółciowych, w ciągu pierwszych 24 godzin z moczem i żółcią wydalało się mniej więcej równa ilość ramiplilu i jego metabolitów.

Około 80–90% metabolitów w moczu i żółci przypada na ramiplilat lub metabolity ramiplilatu. Glukuronid ramiplilu i ramiplil diketopiperazyn stanowią około 10–20% całkowitej ilości, a niemetabolizowany ramiplil – około 2%.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że ramiplil wydostaje się z mlekiem.

Ramiplil szybko ulega absorpcji po doustnym przyjęciu. Jak stwierdzono na podstawie pomiaru ilości radioaktywnej znacznikowej aktywności w moczu, która odzwierciedla tylko jedną z dróg eliminacji, absorpcja ramiplilu wynosi nie mniej niż 56%. Podawanie ramiplilu razem z posiłkiem nie wywierało istotnego wpływu na absorpcję.

Pikowe stężenie ramiplilu w osoczu osiąga się po 1 godzinie od doustnego przyjęcia. Okres półtrwania ramiplilu wynosi około 1 godziny. Pikowe stężenie ramiplilatu w osoczu krwi obserwuje się między 2 a 4 godzinami po doustnym przyjęciu ramiplilu.

Obniżenie stężenia ramiplilatu w osoczu krwi zachodzi w kilku fazach. Okres półtrwania początkowej fazy rozprowadzenia i eliminacji wynosi około 3 godziny. Następnie następuje faza przejściowa (z okresem półtrwania około 15 godzin), a potem – faza końcowa, w której stężenia ramiplilatu w osoczu są bardzo niskie, z okresem półtrwania około 4–5 dni.

Obecność fazy końcowej wynika z powolnej dysocjacji ramiplilatu z bliskiego, ale nasycenia wiązania z ACE.

Mimo długiego okresu półtrwania końcowego, po jednorazowym przyjęciu ramiplilu w dawce 2,5 mg i wyższej, stan stacjonarny – w którym stężenia ramiplilatu w osoczu pozostają stałe – osiągany jest już po około 4 dniach. Po wielokrotnym podawaniu dawek „efektywny” okres półtrwania, zależnie od dawki, wynosi 13–17 godzin.

Badania in vitro wykazały, że stała hamowania ramiplilatu wynosi 7 mmol/l, a czas półdysocjacji ramiplilatu z ACE – 10,7 godziny, co świadczy o jego wysokiej aktywności.

Łączenie ramiplilu i ramiplilatu z białkami osocza krwi wynosi odpowiednio około 73% i 56%.

U osób zdrowych w wieku od 65 do 76 lat kinetyka ramiplilu i ramiplilatu jest podobna do kinetyki u młodych osób zdrowych.

W przypadku zaburzonej funkcji nerek wydalanie ramiplilatu przez nerki zmniejsza się, klirens nerkowy ramiplilatu zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Powoduje to wzrost stężenia ramiplilatu w osoczu, które obniża się znacznie wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Po podaniu wysokich dawek (10 mg) przy zaburzonej funkcji wątroby przekształcanie ramiplilu w ramiplilat zachodzi później, stężenia ramiplilu w osoczu rosną, a wydalanie ramiplilatu zwalnia.

Tak jak u osób zdrowych i pacjentów z nadciśnieniem, po doustnym przyjęciu 5 mg ramiplilu 1 raz dziennie przez 2 tygodnie u pacjentów z niewydolnością serca nie obserwowano istotnej akumulacji ramiplilu i ramiplilatu.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie nadciśnienia tętniczego.
• Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: obniżenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:
  • istotnymi chorobami sercowo-naczyniowymi o podłożu aterotrombotycznym (w wywiadzie choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych);
  • cukrzycą, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego.
• Leczenie choroby nerek:
  • wczesna cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa, o czym świadczy występowanie mikroalbuminurii;
  • zaawansowana cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa, o czym świadczy występowanie makroproteinurii, u pacjentów, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego;
  • zaawansowana niecukrzycowa nefropatia kłębuszkowa, o czym świadczy występowanie makroproteinurii ≥ 3 g na dobę.
• Leczenie niewydolności serca towarzyszącej objawom klinicznym.
• Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałach mięśnia serca: zmniejszenie śmiertelności w ostrym okresie zawału mięśnia serca u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, pod warunkiem rozpoczęcia leczenia ponad 48 godzin po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia serca.

Przeciwwskazania.

Lek nie jest zalecany dla dzieci (do 18 roku życia).

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wchodzących w skład leku, lub na inne inhibitory ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) (patrz sekcja „Skład”); obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wcześniej występujący na tle stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II); znaczne zwężenie tętnicy nerkowej (zwężenie obustronne lub zwężenie tętnicy jedynego nerki); stany hipotensyjne lub hemodynamicznie niestabilne, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina (zwiększony ryzyko neutropenii lub agranulocytozy); zahamowanie krwiotworzenia szpiku kostnego; hiperkaliemia, przeszczep nerki, niewydolność nerek, hiponatremia (ryzyko odwodnienia, nadciśnienia tętniczego, niewydolności nerek), niewydolność wątroby, pierwotny hiperaldosteronizm.

Kobiety w ciąży lub kobiety planujące zajść w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Nie należy stosować razem z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (eGFR < 60 ml/min).

Należy unikać stosowania ramiprylu lub innych inhibitorów ACE w połączeniu z metodami terapii ekstrakorpowej, które mogą prowadzić do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych, które mogą czasem prowadzić do ciężkiego szoku anafilaktycznego. W związku z tym, podczas przyjmowania ramiprylu nie można przeprowadzać procedury dializy lub hemofiltraции z zastosowaniem membran poliakrylonitrylowych, sodu-2-metylosulfonianowych o wysokiej aktywności ultrafiltracyjnej (np. „AN 69”) oraz procedury aferezy LPNŻ (lipoprotein o niskiej gęstości) z zastosowaniem dekstranu siarczanu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje przeciwwskazane.

Metody terapii ekstrakorpowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltraция z zastosowaniem pewnych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membrany z poliakrylonitrylu) i afereza LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanu – ze względu na zwiększony ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć możliwość zastosowania innej membrany dializacyjnej lub innego leku przeciwnadciśnieniowego.

Połączone stosowanie ramiprylu z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek i nie jest zalecane innym grupom pacjentów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje wymagające środków ostrożności.

Niezalecane połączenia.

Sole potasu, heparyna, oszczędzające potas diuretyki oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetopryna, tarkolimus, cyklosporyna): należy spodziewać się wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi. W trakcie jednoczesnego leczenia ramiprylem z oszczędzającymi potas diuretykami (np. spironolaktonem) lub solami potasu konieczna jest staranna kontrola stężenia potasu w surowicy.

Stosować z ostrożnością.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) oraz inne leki zdolne do obniżania ciśnienia tętniczego (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, środki znieczulające, alkohol, baklofen, alfuzozyna, doksyazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna): należy spodziewać się nasilenia hipotensyjnego działania ramiprylu. Zalecana jest regularna kontrola stężenia sodu w surowicy u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie diuretykami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” dotyczące diuretyków).

Wazopresyjne sympatykomimetyki i inne substancje (np. izoprotenerol, dobutamina, dopamina, adrenalina). Mogą osłabiać działanie obniżające ciśnienie tętnicze. Zalecana jest szczególnie staranna kontrola ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytotoksyczne oraz inne leki mogące powodować zmiany w hemogramie mogą zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji hematologicznych przy jednoczesnym stosowaniu z ramiprylem.

Sole litu. Wydalanie litu pod wpływem inhibitorów ACE może się zmniejszać. Takie zmniejszenie może prowadzić do wzrostu stężenia litu w surowicy krwi i zwiększenia toksyczności litu. W związku z tym konieczna jest staranna kontrola stężenia litu.

Leki przeciwdiabetyczne (np. insulina i pochodne sulfoniliomocznika).

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie insuliny. W pojedynczych przypadkach może to prowadzić do wystąpienia reakcji hipoglikemicznej u pacjentów jednoczesnie stosujących leki przeciwdiabetyczne. Na początku leczenia zalecana jest szczególnie staranna kontrola poziomu glukozy we krwi.

Żywność.

Żywność istotnie nie wpływa na wchłanianie ramiprylu.

Wziąć pod uwagę.

Nieprzeciwzapalne leki przeciwzapalne (NLPZ), np. indometacyna i kwas acetylosalicylowy. Możliwe osłabienie działania obniżającego ciśnienie krwi pod wpływem ramiprylu. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do wzrostu ryzyka pogorszenia funkcji nerek i podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Heparyna. Możliwe podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi.

Alkohol. Zwiększa się rozszerzenie naczyń. Ramipryl może nasilać działanie alkoholu.

Sól. Zwiększone spożycie soli może osłabiać działanie antyhipertensyjne Kardiprylu 2,5.

Specyficzna hiposensytyzacja. W wyniku hamowania ACE wzrasta prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktycznych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również występować w odniesieniu do innych alergenów.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ramipril należy stosować pod stałym nadzorem lekarza.

O szczególne kategorie pacjentów.

Podwójna blokada układu renyna-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą leków zawierających aliskiren.

Podwójna blokada układu renyna-angiotensyna-aldosteron przez jednoczesne stosowanie ramiprilu i aliskirenu nie jest zalecana, ponieważ wiąże się z zwiększonego ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek.

W połączeniu ramiprilu i aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, krtani lub gardła. W przypadku obrzęku naczynioruchowego zagrażającego życiu natychmiastowe leczenie obejmuje natychmiastowe podanie adrenaliny (dożylne lub podskórne); jednocześnie należy monitorować EKG i ciśnienie tętnicze. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego stosowanie ramiprilu należy natychmiast przerwać. Należy rozpocząć natychmiastową terapię. Zalecana jest hospitalizacja i obserwacja pacjenta przez co najmniej 12–24 godziny, a wypis pacjenta możliwy jest dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

Reakcje anafilaktyczne podczas dezynfekcji. Stosowanie inhibitorów ACE zwiększa częstość i ciężkość reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidealnych na jad owadów oraz inne alergeny. Przed przeprowadzeniem dezynfekcji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie ramiprilu.

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego przewodu pokarmowego. Pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z lub bez nudności lub wymiotów); w niektórych przypadkach występował również obrzęk naczynioruchowy twarzy. Objawy obrzęku naczynioruchowego przewodu pokarmowego ustępowały po przerwaniu leczenia inhibitory ACE.

Brak wystarczającej i odpowiedniej terapeutycznej wiedzy o stosowaniu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min na 1,73 m² powierzchni ciała).

Pacjenci z zwiększoną aktywnością układu renina-angiotensyna.

Należy zachować szczególną ostrożność przy leczeniu pacjentów z zwiększoną aktywnością układu renina-angiotensyna. Takie osoby są narażone na nagłe i znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego oraz pogorszenie czynności nerek w wyniku hamowania ACE, szczególnie gdy inhibitor ACE lub lek towarzyszący diuretyk są stosowane po raz pierwszy lub po raz pierwszy w wyższej dawce. Na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze, dopóki istnieje ryzyko jego gwałtownego obniżenia.

Zwiększona aktywność układu renina-angiotensyna, wymagająca nadzoru medycznego, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, może występować, w szczególności:

• u pacjentów z ciężką, a zwłaszcza złośliwą nadciśnieniem. W wczesnym okresie leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny;
• u pacjentów z niewydolnością serca, szczególnie z ciężką lub taką, która była leczona innymi lekami mogącymi obniżać ciśnienie tętnicze. W przypadku ciężkiej niewydolności serca w wczesnym okresie leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny;
• u pacjentów z hemodynamicznie istotnymi trudnościami przepływu krwi do lub z lewej komory serca (np. z powodu zwężenia aorty, zwężenia zastawki mitralnej lub przerostowej kardiomiopatii). W wczesnym okresie leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny;
• u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem tętnicy nerkowej. W wczesnym okresie leczenia wymagany jest ścisły nadzór medyczny. Może być konieczne przerwanie leczenia diuretykiem;
• u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali diuretyki. Jeśli przerwanie lub zmniejszenie dawki diuretyku nie jest możliwe, w wczesnym okresie leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny;
• u pacjentów, u których występuje lub może się rozwinąć niedobór płynów lub soli (w wyniku niewystarczającego spożycia płynów lub soli, np. z powodu biegunki, wymiotów lub nadmiernego pocenia się, w przypadkach, gdy kompensacja niedoboru płynów i soli jest niewystarczająca);
• u pacjentów, którzy poddawani są dużym zabiegom chirurgicznym lub podczas znieczulenia z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą.

Ogólnie zaleca się korektę stanów odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli przed rozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy dokładnie ocenić pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego). W przypadkach klinicznie istotnych leczenie można rozpocząć lub kontynuować tylko wtedy, gdy jednocześnie podejmowane są odpowiednie środki zapobiegające nadmiernemu obniżeniu ciśnienia tętniczego i pogorszeniu czynności nerek.

Pacjenci z chorobami wątroby.

U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby odpowiedź na leczenie może być zwiększoną lub zmniejszoną. Ponadto u pacjentów z ciężkim marskością wątroby z obrzękami i/lub wodobrzuszem aktywność układu renina-angiotensyna może być istotnie zwiększona; dlatego leczenie tych pacjentów wymaga szczególnej ostrożności.

Pacjenci z istotnym obniżeniem ciśnienia tętniczego są narażeni na szczególny ryzyko. Pacjentom, u których istotne obniżenie ciśnienia tętniczego stanowi szczególne ryzyko (np. pacjentom z hemodynamicznie istotnym zwężeniem tętnic wieńcowych lub naczyń krwionośnych zaopatrujących mózg), w wczesnym okresie leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny.

Osoby starsze.

U osób starszych reakcja na inhibitory ACE może być bardziej wyrażona. Na początku leczenia zaleca się ocenę czynności nerek.

Zabiegi chirurgiczne. Jeśli to możliwe, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), takimi jak ramipril, należy przerwać jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Monitorowanie czynności nerek.

Zaleca się monitorowanie czynności nerek przed i podczas leczenia oraz dostosowanie dawki, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia inhibitory ACE. Szczególnie dokładny nadzór jest wymagany u pacjentów z:

• niewydolnością serca;
• chorobą wazorenalną, w tym pacjentami z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. U pacjentów z tej grupy nawet niewielki wzrost stężenia kreatyniny w surowicy może wskazywać na jednostronne pogorszenie czynności nerek;
• obniżoną czynnością nerek;
• przeszczepioną nerką.

Monitorowanie równowagi elektrolitowej.

Zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy. Częstsze monitorowanie poziomu potasu w surowicy jest wskazane u pacjentów z obniżoną czynnością nerek.

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów stosujących inhibitory ACE, w tym ramipril, obserwowano wystąpienie hiperkaliemii. Do grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą, pacjenci przyjmujący sole potasu, oszczędzające potas diuretyki, a także inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu we krwi, lub pacjenci z takimi stanami jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie powyższych leków jest uznawane za uzasadnione, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiponatremia. U niektórych pacjentów stosujących ramipril obserwowano zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego z późniejszym rozwojem hiponatremii. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u osób starszych oraz u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza. Rzadko obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii. Zgłaszano również hamowanie funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolę liczby leukocytów we krwi. Częstsze badania zaleca się na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem rumieniowatym układowym lub twardziną) lub przyjmujących inne leki mogące powodować zmiany w obrazie krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Monitorowanie hematologiczne.

Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów w celu wczesnego wykrycia możliwej leukopenii. Częstsze badania zaleca się na początku leczenia u pacjentów z obniżoną czynnością nerek, współistniejącą chorobą kolagenową (np. toczeniem rumieniowatym układowym lub twardziną) lub u pacjentów leczonych innymi lekami mogących powodować zmiany w obrazie krwi. Rzadko obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii. Zgłaszano również hamowanie funkcji szpiku kostnego.

Różnice etniczne. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Jak w przypadku innych inhibitorów ACE, działanie hipotensyjne ramiprilu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Może to wynikać z częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reniny u pacjentów rasy czarnej.

Kaszel. Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Charakterystyczny jest nieproduktywny, trwały kaszel, który ustępuje po przerwaniu terapii. W różnicowaniu diagnostycznym kaszlu należy pamiętać o możliwości jego wystąpienia w wyniku stosowania inhibitorów ACE.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Preparatu nie należy stosować u kobiet w ciąży ani u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona w trakcie leczenia, stosowanie leku należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią.

Ze względu na brak informacji dotyczących stosowania ramiprilu w okresie karmienia piersią nie zaleca się przepisywania tego leku kobietom karmiącym piersią. Wskazane jest stosowanie innych leków, których stosowanie w okresie laktacji jest bezpieczniejsze, szczególnie podczas karmienia noworodków lub niemowląt przedwczesnych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i zmniejszać szybkość reakcji pacjenta, co stanowi ryzyko w sytuacjach, gdy te cechy mają szczególne znaczenie (np. podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami).

Zjawisko to zazwyczaj występuje na początku leczenia lub po przejściu z innych leków na leczenie tym lekiem. Po przyjęciu pierwszej dawki lub po dalszym zwiększeniu dawki nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi maszynami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki.

Lek do stosowania doustnego.

Zaleca się przyjmowanie leku codziennie o tej samej porze. Lek można przyjmować przed, podczas lub po posiłku, ponieważ jedzenie nie wpływa na jego biodostępność. Kapсуłki należy połykać całe, wypijając wodę. Nie wolno ich żuć ani rozdrabniać.

Dorośli.

Pacjenci stosujący diuretyki. Na początku leczenia ramiprylem może wystąpić hipotensja tętnicza, której rozwój jest bardziej prawdopodobny u pacjentów jednoczesnie przyjmujących diuretyki. W takich przypadkach należy zachować ostrożność, ponieważ u tych pacjentów może dojść do obniżenia OVZ i/lub stężenia elektrolitów.

Zaleca się przerwanie stosowania diuretyku 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia ramiprylem, jeśli jest to możliwe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie można odstawić diuretyku, leczenie lekiem należy rozpocząć od dawki 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu). Należy starannie monitorować funkcję nerek oraz stężenie potasu we krwi. Dalsze dozowanie leku należy dostosować w zależności od docelowego poziomu ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze.

Dawkę należy dobierać indywidualnie, w zależności od cech stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”) oraz wyników kontrolnych pomiarów ciśnienia tętniczego. Ramipryl można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych.

Dawka początkowa. Leczenie lekiem należy rozpoczynać stopniowo, od zalecanej dawki początkowej 2,5 mg na dobę.

U pacjentów z wyraźnie zwiększoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron może po przyjęciu dawki początkowej dojść do znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego. U takich pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu), a leczenie należy rozpoczynać pod opieką medyczną (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dozowanie i dawka utrzymująca. Dawkę można podwajać co 2–4 tygodnie aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka ramiprylu wynosi 10 mg na dobę. Ogólnie lek należy przyjmować 1 raz na dobę.

(Odnośnie dozowania leku u pacjentów przyjmujących diuretyki patrz powyższa informacja.)

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwojenie dawki po 1–2 tygodniach leczenia, a następnie – po kolejnych 2–3 tygodniach – zwiększenie jej do docelowej dawki utrzymującej 10 mg 1 raz na dobę.

(Odnośnie dozowania leku u pacjentów przyjmujących diuretyki patrz powyższa informacja.)

Leczenie chorób nerek

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa leku wynosi 1,25 mg 1 raz na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg, a następnie po kolejnych 2 tygodniach – do 5 mg.

(Odnośnie dozowania leku u pacjentów przyjmujących diuretyki patrz powyższa informacja.)

U pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 1–2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 5 mg, a następnie po kolejnych 2–3 tygodniach – do 10 mg. Docelowa dawka dobową wynosi 10 mg.

(Odnośnie dozowania leku u pacjentów przyjmujących diuretyki patrz powyższa informacja.)

U pacjentów z niecukrzycową nefropatią, o której świadczy występowanie makroproteinurii ≥ 3 g/na dobę.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 1,25 mg 1 raz na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta leku w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg, a następnie po kolejnych 2 tygodniach – do 5 mg.

Niewydolność serca z objawami klinicznymi.

Dawka początkowa. U pacjentów, których stan ustabilizował się po leczeniu diuretykami, zalecana dawka początkowa leku wynosi 1,25 mg na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dozowanie i dawka utrzymująca. Dawkę ramiprylu należy dozować poprzez jej podwajanie co 1–2 tygodnie aż do osiągnięcia maksymalnej dawki dobowej 10 mg. Dawkę zaleca się podzielić na 2 dawki.

(Odnośnie dozowania leku u pacjentów przyjmujących diuretyki patrz powyższa informacja.)

Wtórna profilaktyka po przebytym ostrym zawałcie mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca.

Dawka początkowa. Pacjentom, których stan jest klinicznie i hemodynamicznie stabilny, 48 godzin po wystąpieniu zawału mięśnia sercowego należy podać dawkę początkową 2,5 mg 2 razy na dobę przez 3 dni. Jeśli dawka początkowa 2,5 mg jest źle tolerowana, należy stosować dawkę 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu) 2 razy na dobę przez 2 dni, a następnie stopniowo zwiększać do 2,5 mg i 5 mg 2 razy na dobę. Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg 2 razy na dobę, leczenie należy odstawić.

(Odnośnie dozowania leku u pacjentów przyjmujących diuretyki patrz powyższa informacja.)

Dozowanie i dawka utrzymująca. Następnie dawkę dobową należy zwiększać poprzez jej podwajanie co 1–3 dni aż do osiągnięcia docelowej dawki utrzymującej 5 mg 2 razy na dobę.

Jeśli jest to możliwe, zalecane jest podzielenie dawki utrzymującej na 2 dawki.

Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg 2 razy na dobę, leczenie należy odstawić. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężką (klasa IV wg klasyfikacji NYHA) niewydolnością serca bezpośrednio po zawałcie mięśnia sercowego jest nadal ograniczone. Jeśli jednak podjęto decyzję o leczeniu takich pacjentów tym lekiem, zaleca się rozpoczęcie terapii od dawki 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu) 1 raz na dobę, a wszelkie zwiększenia dawki należy prowadzić z nadzwyczajną ostrożnością.

Szczególne grupy pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Dawka dobową u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny:

• jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie ma potrzeby korygowania dawki początkowej (2,5 mg na dobę), a maksymalna dawka dobową wynosi 10 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie ma potrzeby korygowania dawki początkowej (2,5 mg na dobę), a maksymalna dawka dobową wynosi 5 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu), a maksymalna dawka dobową – 5 mg;
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym poddawani hemodializie: ramipryl jest w niewielkim stopniu usuwany podczas hemodializy; dawka początkowa wynosi 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu), a maksymalna dawka dobową – 5 mg; lek należy przyjmować kilka godzin po sesji hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Leczenie ramiprylem u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać pod ścisłą opieką medyczną, a maksymalna dawka dobową w takich przypadkach powinna wynosić 2,5 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym. Dawka początkowa powinna być niższa, a dalsze dozowanie należy prowadzić bardziej stopniowo ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u bardzo starych i osłabionych pacjentów. W takich przypadkach należy zastosować niższą dawkę początkową – 1,25 mg ramiprylu (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dzieci.

Leku nie zaleca się stosować dzieciom (do 18. roku życia), ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tego leku u takich pacjentów są niewystarczające.

Przedawkowanie.

Objawy. Przedawkowanie może powodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją tętniczą, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niewydolność nerek.

Leczenie. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta oraz stosować leczenie objawowe i wspierające. Do proponowanych działań terapeutycznych należą wstępną detoksykacja (przemywanie żołądka, podawanie adsorbentów), a także działania skierowane na przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podawanie agonistów receptora α-1-adrenergicznego lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, słabo usuwany jest z krwiobiegu ogólnoustrojowego podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Ponieważ ramipryl jest lekiem przeciwhypertensyjnym, wiele jego działań niepożądanych jest wtórnych w stosunku do jego zdolności obniżania ciśnienia tętniczego, co prowadzi do kompensacyjnej regulacji adrenergicznej lub hipoperfuzji narządów. Liczne inne efekty (np. wpływ na równowagę elektrolitów, pewne reakcje anafilaktoidealne lub zapalenia błon śluzowych) są spowodowane inhibicją ACE lub innymi efektami farmakologicznymi tej klasy leków. Do poważnych działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy, trwały kaszel, hiperkaliemia, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Ze strony serca: niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego; tachykardia; arytmia; uczucie przyspieszonego akcji serca; obrzęki obwodowe.

Ze strony krwi i układu chłonnego: eozynofilia; zmniejszenie liczby leukocytów (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, obniżenie poziomu hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi; niedostateczność szpiku kostnego, pancytopenia, anemia hemolityczna.

Reakcje hematologiczne wywołane przez inhibitory ACE występują częściej u pacjentów z obniżoną funkcją nerek, u osób z towarzyszącą chorobą tkanki łącznej (np. toczeniem układowym lub twardziną) lub u tych, którzy stosują inne leki mogące powodować zmiany składu krwi.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy; uczucie wiru, parestezje, agewzja, dizeuzja; drżenie, zaburzenia równowagi; niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przejściowy zespół niedokrwienny; zaburzenia funkcji psychomotorycznych; uczucie pieczenia; parosmia.

Ze strony narządów wzroku: zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie; zapalenie spojówek.

Ze strony narządów słuchu i błędnika: zaburzenia słuchu, szumy w uszach.

Ze strony układu oddechowego: nieproduktywny drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zatkanie nosa, duszność; skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy; uczucie zatkania nosa.

Ze strony przewodu pokarmowego: stan zapalny przewodu pokarmowego, zaburzenia trawienia, dyskomfort brzuszny, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty; zapalenie trzustki (w pojedynczych przypadkach zgłaszano skutki śmiertelne przy stosowaniu inhibitorów ACE), podwyższenie poziomu enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w górnej części brzucha, w tym zapalenie żołądka, zaparcia, suchość w ustach; glosyt; aftowy zapalenie jamy ustnej.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek, w tym ostra niewydolność nerek; zwiększenie wydzielania moczu, nasilenie istniejącej uprzednio proteinurii, podwyższenie poziomu mocznika we krwi; podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: wysypka, w tym makulopapularna; obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe spowodowane obrzękiem naczynioruchowym, które może mieć śmiertelny skutek; świąd, nadmierne pocenie; odłuszczeniowe zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza; reakcja fotouczulenia; toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, nasilenie przebiegu łuszczycy, zapalenie skóry łuszczycowe, rumień pęcherzykowy lub rumień błoniasty, łysienie.

Ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej: skurcze mięśni, mialgia; artralgia.

Zaburzenia endokrynologiczne: zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: podwyższenie poziomu potasu we krwi; anoreksja, obniżenie apetytu; obniżenie poziomu sodu we krwi.

Ze strony naczyń: hipotensja tętnicza, ortostatyczne obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenia; uczucie zarzucania; zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń; zespół Raynauda.

Zaburzenia ogólnego stanu: ból w klatce piersiowej, zmęczenie; gorączka; osłabienie.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidealne, podwyższenie poziomu przeciwciał antyjądrowych.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub poziomu bilirubiny sprzężonej; żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątrobowych; ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby typu cholestatycznego lub cytolitycznego (w wyjątkowych przypadkach – ze skutkiem śmiertelnym).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: przejściowa impotencja o charakterze erektilnym, obniżenie libidum; ginekomastia.

Ze strony psychiki: obniżenie nastroju, niepokój, pobudzenie, niespokojność, zaburzenia snu, w tym senność; stan zamazania świadomości; zaburzenia uwagi.

Populacja pediatryczna. Charakter i nasilenie działań niepożądanych u dzieci były podobne do tych obserwowanych u dorosłych, ale częstość występowania niektórych reakcji u dzieci była wyższa niż u dorosłych, a mianowicie:

Tachykardia, uczucie zatkania nosa i katar: często (tj. od ≥ 1/100 do <1/10) w populacji pediatrycznej oraz rzadko (tj. od ≥ 1/1000 do <1/100) w populacji dorosłych.

Zapalenie spojówek: często (tj. od ≥ 1/100 do <1/10) w populacji pediatrycznej oraz rzadko (tj. od ≥ 1/10 000 do <1/1000) w populacji dorosłych.

Drżenie i pokrzywka: rzadko (tj. od ≥ 1/1000 do <1/100) w populacji pediatrycznej oraz bardzo rzadko (tj. od ≥ 1/10 000 do <1/1000) w populacji dorosłych.

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i dorosłych nie różni się istotnie.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.

Kardipryl 2,5: po 10 kapsułek w blistrze, 1 lub 3 blisterów w pudełku.

Kardipryl 5 lub Kardipryl 10: po 10 kapsułek w blistrze; 3 blistery w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Arthura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sathyavedu Mandal, Chittoor District – 517 588, stan Andhra Pradesh, Indie.

Wnioskodawca.

Ananta Medikear Ltd.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Zjednoczone Królestwo.

INSTRUKCJA

do stosowania leku w medycynie

KARDIPRYL 2,5

KARDIPRYL 5

KARDIPRYL 10

(CARDIPRIL 2,5

CARDIPRIL 5

CARDIPRIL 10)

Skład:

substancja czynna: ramipril;

1 kapsułka zawiera 2,5 mg lub 5 mg lub 10 mg ramiprilu;

substancja pomocnicza: skrobia prażelatynizowana.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Kardipryl 2,5: kapsułki twarde żelatynowe rozmiar 2, niebiesko-białe, zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały;

Kardipryl 5: kapsułki twarde żelatynowe rozmiar 4, czerwono-brązowe/białe, zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały;

Kardipryl 10: kapsułki twarde żelatynowe rozmiar 4, niebiesko-białe, zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Inhibitory ACE jednoskładnikowe. Ramipril.

Kod ATC C09A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Ramiprylat, metabolit aktywny ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylkarboksypeptydazę I (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę (ECA); kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II – aktywną substancję zwężającą naczynia krwionośne (wazokonstryktor), a także hamuje rozpad aktywnego wazodylatacyjnego kininy. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II oraz hamowanie rozpadu kininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, działanie ramiprylatu powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu.

Inhibitory ECA są skuteczne nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stężenie reniny w osoczu jest niskie. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitory ECA u pacjentów rasy negroidalnej (zazwyczaj w populacji z nadciśnieniem tętniczym i niskim stężeniem reniny) jest niższa niż u przedstawicieli innych ras.

Farmakodynamika.

Podawanie ramiprylu powoduje wyraźne zmniejszenie oporu tętnic obwodowych. Ogólnie przepływ osocza przez nerki i szybkość filtracji kłębuszkowej nie zmieniają się istotnie.

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego wzrostu częstości skurczów serca.

U większości pacjentów działanie przeciw nadciśnieniowe po jednorazowej dawce doustnej pojawia się po 1–2 godzinach. Maksymalny efekt jednorazowej dawki osiągany jest zazwyczaj po 3–6 godzinach i trwa zwykle 24 godziny.

Maksymalne działanie przeciw nadciśnieniowe przy długotrwałym leczeniu ramiprylem obserwuje się ogólnie po 3–4 tygodniach. Stwierdzono, że podczas długotrwałej terapii utrzymuje się ono przez 2 lata.

Nie występuje szybki i znaczący wzrost ciśnienia tętniczego po nagłym przerwaniu przyjmowania ramiprylu.

U pacjentów z wyraźną niefropatią niecukrzycową lub cukrzycową ramipryl zmniejsza tempo postępu niewydolności nerek i osiągnięcie stadium końcowego niewydolności nerek, a tym samym potrzebę przeprowadzenia dializy lub przeszczepienia nerki. U pacjentów z pierwszymi objawami niefropatii niecukrzycowej lub cukrzycowej ramipryl zmniejsza wydalanie albumin.

Przeprowadzone badania wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość wystąpienia zawału mięśnia sercowego (o 20%), udaru mózgu (o 32%) lub śmiertelności sercowo-naczyniowej (o 26%). Ponadto ramipryl zmniejsza ogólne ryzyko śmiertelności oraz potrzebę rewalidoryzacji, a także opóźnia wystąpienie i postęp niewydolności serca. Ramipryl zmniejsza ryzyko rozwoju niefropatii u ogólnej populacji i u chorych na cukrzycę. Ramipryl znacząco zmniejsza również częstość występowania mikroalbuminurii. Takie efekty obserwowano zarówno u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jak i z normotensją.

Farmakokinetyka.

W wątrobie zachodzi metabolizm presystemowy prolek – ramiprylu, w wyniku którego powstaje jeden aktywny metabolit – ramiprylat (poprzez hydrolizę zachodzącą głównie w wątrobie). Oprócz takiej aktywacji z powstawaniem ramiprylatu, ramipryl ulega glukuronidacji i przekształca się w ramipryl diketopiperazyn (eter). Ramiprylat również ulega glukuronidacji i przekształca się w ramiprylat diketopiperazyn (kwas).

W wyniku tej aktywacji/metabolizmu prolek około 20% doustnie przyjętego ramiprylu jest bioudostępniane. Bio dostępność ramiprylatu po doustnym przyjęciu 2,5 i 5 mg ramiprylu wynosi około 45% w porównaniu z jego dostępnością po dożylnej podaniu tych samych dawek.

Po doustnym przyjęciu 10 mg ramiprylu znakowanego izotopem promieniotwórczym około 40% całej znaczki wydala się z kałem i około 60% – z moczem. Po doustnym podaniu 5 mg ramiprylu pacjentom z drenażem przewodów żółciowych, w ciągu pierwszych 24 godzin z moczem i żółcią wydalała się przybliżona taka sama ilość ramiprylu i jego metabolitów.

Około 80–90% metabolitów w moczu i żółci przypada na ramiprylat lub metabolity ramiprylatu. Glukuronid ramiprylu i ramipryl diketopiperazyn stanowią około 10–20% całkowitej ilości, a niemetabolizowany ramipryl – około 2%.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że ramipryl wydzielany jest z mlekiem.

Ramipryl szybko wchłania się po doustnym przyjęciu. Jak stwierdzono na podstawie pomiaru ilości promieniotwórczej znaczki w moczu, która odzwierciedla tylko jedną z dróg eliminacji, wchłanianie ramiprylu wynosi nie mniej niż 56%. Podawanie ramiprylu razem z posiłkiem nie wykazywało istotnego wpływu na wchłanianie.

Stężenie szczytowe ramiprylu w osoczu osiągane jest po 1 godzinie po doustnym przyjęciu. Okres półtrwania ramiprylu wynosi około 1 godziny. Stężenie szczytowe ramiprylatu w osoczu krwi obserwuje się między 2 a 4 godzinami po doustnym przyjęciu ramiprylu.

Spadek stężenia ramiprylatu w osoczu krwi zachodzi w kilku fazach. Okres półtrwania początkowej fazy rozkładu i eliminacji wynosi około 3 godziny. Następnie następuje faza przejściowa (z okresem półtrwania około 15 godzin), a potem faza końcowa, podczas której stężenia ramiprylatu w osoczu są bardzo niskie, z okresem półtrwania około 4–5 dni.

Istnienie fazy końcowej wynika z powolnej dysocjacji ramiprylatu z bliskiego, ale nasycenego wiązania z ECA.

Pomimo długiego okresu półtrwania końcowego fazy eliminacji, po jednorazowym przyjęciu ramiprylu w dawce 2,5 mg i wyższej stan stacjonarny – w którym stężenia ramiprylatu w osoczu pozostają stałe – osiągany jest już po około 4 dniach. Po wielokrotnym podaniu dawek „efektywny” okres półtrwania, zależnie od dawki, wynosi 13–17 godzin.

Badania in vitro wykazały, że stała hamowania ramiprylatu wynosi 7 mmol/l, a czas półdysocjacji ramiprylatu z ECA – 10,7 godziny, co świadczy o jego wysokiej aktywności.

Łączenie się ramiprylu i ramiprylatu z białkami osocza krwi wynosi odpowiednio około 73% i 56%.

U zdrowych osób w wieku od 65 do 76 lat kinetyka ramiprylu i ramiprylatu jest podobna do kinetyki u młodych zdrowych osób.

W przypadku zaburzonej funkcji nerek wydalanie ramiprylatu przez nerki zmniejsza się, klirens nerkowy ramiprylatu zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Powoduje to wzrost stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się znacznie wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Po podaniu wysokich dawek (10 mg) przy zaburzonej funkcji wątroby przekształcanie ramiprylu w ramiprylat zachodzi później, stężenia ramiprylu w osoczu rosną, a wydalanie ramiprylatu zwalnia.

Tak samo jak u zdrowych osób i pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, po doustnym przyjęciu 5 mg ramiprylu 1 raz dziennie przez 2 tygodnie u pacjentów z niewydolnością serca nie obserwowano istotnej akumulacji ramiprylu i ramiprylatu.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie nadciśnienia tętniczego.
• Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:
  • istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego o podłożu aterotrombotycznym (w wywiadzie choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych);
  • cukrzycą, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego.
• Leczenie chorób nerek:
  • wczesna, kłębuszkowa cukrzycowa neuropatia nerek, o czym świadczy występowanie mikroalbuminurii;
  • zaawansowana, kłębuszkowa cukrzycowa neuropatia nerek, o czym świadczy występowanie makroproteinurii, u pacjentów, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego;
  • zaawansowana, kłębuszkowa niecukrzycowa neuropatia nerek, o czym świadczy występowanie makroproteinurii ≥ 3 g na dobę.
• Leczenie niewydolności serca towarzyszącej objawom klinicznym.
• Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałcie mięśnia sercowego: zmniejszenie śmiertelności w ostrym okresie zawału mięśnia sercowego u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, pod warunkiem rozpoczęcia leczenia po upływie więcej niż 48 godzin od wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego.

Przeciwwskazania.

Lek nie jest zalecany dzieciom (do 18 roku życia).

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych wchodzących w skład leku, lub na inne inhibitory ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) (patrz sekcja „Skład”); obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (odziedziczony, idiopatyczny lub wcześniej występujący na tle stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II); istotne zwężenie tętnicy nerkowej (zwężenie obustronne lub zwężenie tętni jednej nerki); stany hipotensyjne lub hemodynamicznie niestabilne, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina (zwiększony ryzyko wystąpienia neutropenii lub agranulocytozy); zahamowanie krwiotworzenia szpiku kostnego; hiperkaliemia, przeszczep nerki, niewydolność nerek, hiponatremia (ryzyko odwodnienia, hipotensji tętniczej, niewydolności nerek), niewydolność wątroby, pierwotny hiperaldosteronizm.

Kobiety w ciąży lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Nie należy stosować razem z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min).

Należy unikać stosowania ramiprilu lub innych inhibitorów ACE w połączeniu z metodami terapii ekstrakorpowej, które mogą prowadzić do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych, które czasem mogą prowadzić do ciężkiego wstrząsu anafilaktycznego. W związku z tym, podczas przyjmowania ramiprilu nie można przeprowadzać procedury dializy lub hemofiltraции z zastosowaniem membran poliakrylonitrylowych, sodu-2-metylosulfonianowych o wysokiej aktywności ultrafiltracyjnej (np. „AN 69”) oraz procedury aferezy LPNŻ (lipoprotein o niskiej gęstości) z zastosowaniem dekstranu siarczanu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Połączenia przeciwwskazane.

Metody terapii ekstrakorpowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltraция z zastosowaniem niektórych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membrany z poliakrylonitrylu) i afereza LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanu – ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć możliwość zastosowania innej membrany dializacyjnej lub innego leku przeciw nadciśnieniu.

Połączone stosowanie ramiprilu z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek i nie jest zalecane innym grupom pacjentów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Połączenia wymagające środków ostrożności.

Niezalecane połączenia.

Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu we krwi (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprymina, tarkolimus, cyklosporyna): należy spodziewać się wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi. W trakcie jednoczesnego leczenia ramiprilem z diuretykami zatrzymującymi potas (np. spironolaktonem) lub solami potasu konieczny jest dokładny monitoring stężenia potasu w surowicy krwi.

Stosować z ostrożnością.

Leki przeciw nadciśnieniu (np. diuretyki) oraz inne leki zdolne do obniżania ciśnienia tętniczego (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, alkohol, baklofen, alfuzosyna, doksazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna): należy spodziewać się nasilenia hipotensyjnego działania ramiprilu. Zalecane jest regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy krwi u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie diuretykami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” dotyczące diuretyków).

Wazopresyjne sympatykomimetyki i inne substancje (np. izoprenol, dobutamina, dopamina, adrenalina). Mogą osłabiać działanie obniżające ciśnienie tętnicze. Zalecane jest szczególnie dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokaina, cyklofosfamid i inne leki mogące powodować zmiany w morfologii krwi mogą zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych przy jednoczesnym stosowaniu z ramiprilem.

Sole litu. Wydalanie litu pod wpływem inhibitorów ACE może się zmniejszać. Takie zmniejszenie może prowadzić do wzrostu stężenia litu w surowicy krwi i zwiększenia toksyczności litu. W związku z tym konieczny jest dokładny monitoring stężenia litu.

Leki przeciwcukrzycowe (np. insulina i pochodne sulfonowych amidów).

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie insuliny. W pojedynczych przypadkach może to prowadzić do wystąpienia reakcji hipoglikemicznej u pacjentów jednoczesnie stosujących leki przeciwcukrzycowe. Na początku leczenia zalecany jest szczególnie dokładny monitoring poziomu glukozy we krwi.

Leki przeciwcukrzycowe (np. insulina i pochodne sulfonowych amidów).

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie insuliny. W pojedynczych przypadkach może to prowadzić do wystąpienia reakcji hipoglikemicznej u pacjentów jednoczesnie stosujących leki przeciwcukrzycowe. Na początku leczenia zalecany jest szczególnie dokładny monitoring poziomu glukozy we krwi.

Żywność.

Żywność istotnie nie wpływa na wchłanianie ramiprilu.

Wziąć pod uwagę.

Nieprzeciwzapalne leki przeciwbólowe (NLPZ), np. indometacyna i kwas acetylosalicylowy. Możliwe osłabienie działania obniżającego ciśnienie krwi ramiprilu. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do wzrostu ryzyka pogorszenia funkcji nerek i podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Heparyna. Możliwe podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi.

Alkohol. Zwiększa się rozszerzenie naczyń. Ramipril może nasilać działanie alkoholu.

Sól. Zwiększone spożycie soli może osłabiać działanie przeciw nadciśnieniowe Kardiprylu 2,5.

Specyficzna hiposensybilizacja. W wyniku hamowania ACE wzrasta prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również występować w odniesieniu do innych alergenów.

Szczególne kwestie dotyczące stosowania.

Ramipril należy stosować pod stałą opieką lekarza.

Szczególne kategorie pacjentów.

Podwójna blokada układu renyna-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą leków zawierających aliskiren.

Podwójna blokada układu RAAS przez jednoczesne stosowanie ramiprilu i aliskirenu nie jest zalecana, ponieważ wiąże się z zwiększonego ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek.

Jednoczesne stosowanie ramiprilu i aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE opisywano przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, krtani lub gardła. W przypadku obrzęku naczynioruchowego zagrażającego życiu wymagane jest natychmiastowe leczenie, obejmujące szybkie podanie adrenaliny (podskórnie lub powoli dożylnie), jednocześnie należy monitorować EKG i ciśnienie tętnicze. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast przerwać stosowanie ramiprilu. Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie objawowe. Zaleca się hospitalizację i obserwację pacjenta przez co najmniej 12–24 godziny; wypisanie pacjenta jest możliwe dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji. Stosowanie inhibitorów ACE zwiększa częstość i ciężkość reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów oraz inne alergeny. Przed przeprowadzeniem desensytyzacji należy tymczasowo przerwać stosowanie ramiprilu.

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE opisywano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita. Pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z lub bez nudności lub wymiotów); w niektórych przypadkach występował również obrzęk naczynioruchowy twarzy. Objawy obrzęku naczynioruchowego jelita ustępowały po przerwaniu leczenia inhibitorem ACE.

Brak wystarczającej i odpowiedniej doświadczenia terapeutycznego w stosowaniu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min na 1,73 m² powierzchni ciała).

Pacjenci z zwiększoną aktywnością układu renyna-angiotensyna.

W leczeniu pacjentów z zwiększoną aktywnością układu renyna-angiotensyna należy zachować szczególną ostrożność. Pacjenci tacy są narażeni na nagłe i znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego oraz pogorszenie funkcji nerek w wyniku hamowania ACE, szczególnie gdy inhibitor ACE lub towarzyszący mu środek moczopędny jest stosowany po raz pierwszy lub po raz pierwszy w wyższej dawce. Na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze, dopóki istnieje ryzyko jego gwałtownego obniżenia.

Zwiększona aktywność układu renyna-angiotensyna, wymagająca opieki medycznej, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, może występować, w szczególności:

• u pacjentów z ciężką, a zwłaszcza złośliwą nadciśnieniową, gdzie na wstępie leczenia wymagana jest szczególna opieka medyczna;
• u pacjentów z niewydolnością serca, szczególnie z ciężką lub leczoną innymi lekami, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze. W przypadku ciężkiej niewydolności serca na początku leczenia wymagana jest szczególna opieka medyczna;
• u pacjentów z hemodynamicznie istotnymi trudnościami przepływu krwi do lub z lewej komory serca (np. z powodu zwężenia aorty, zwężenia zastawki mitralnej lub przerośniętej kardiomiopatii). Na początku leczenia wymagana jest szczególna opieka medyczna;
• u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Na początku leczenia wymagana jest ścisła opieka medyczna. Może być konieczne przerwanie leczenia środkami moczopędnymi;
• u pacjentów wcześniej leczonych środkami moczopędnymi. Jeśli przerwanie lub zmniejszenie dawki środka moczopędnego jest niemożliwe, na początku leczenia wymagana jest szczególna opieka medyczna;
• u pacjentów, u których występuje lub może się rozwinąć niedobór płynów lub soli (w wyniku niewystarczającego spożycia płynów lub soli, np. z powodu biegunki, wymiotów lub nadmiernego pocenia się, gdy kompensacja niedoboru płynów i soli jest niewystarczająca);
• u pacjentów, u których przeprowadza się rozległe zabiegi chirurgiczne lub podczas znieczulenia z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą.

Ogólnie zaleca się korekcję stanów odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli przed rozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy dokładnie ocenić pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego). W przypadkach klinicznie istotnych leczenie można rozpocząć lub kontynuować tylko wtedy, gdy jednocześnie podejmuje się odpowiednie środki zapobiegające nadmiernemu obniżeniu ciśnienia tętniczego i pogorszeniu funkcji nerek.

Pacjenci z chorobami wątroby.

U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby odpowiedź na leczenie może być zwiększoną lub zmniejszoną. Ponadto u pacjentów z ciężkim marskością wątroby z obrzękami i/lub wodobrzuszem aktywność układu renyna-angiotensyna może być znacznie zwiększona; dlatego leczenie tych pacjentów wymaga szczególnej ostrożności.

Pacjenci z istotnym obniżeniem ciśnienia tętniczego są narażeni na szczególne ryzyko. Pacjentom, u których istotne obniżenie ciśnienia tętniczego stanowi szczególne zagrożenie (np. pacjentom z hemodynamicznie istotnym zwężeniem tętnic wieńcowych lub naczyń doprowadzających krew do mózgu), na początku leczenia wymagana jest szczególna opieka medyczna.

Osoby starsze.

U osób starszych reakcja na inhibitory ACE może być bardziej nasilona. Na początku leczenia zaleca się ocenę funkcji nerek.

Zabiegi chirurgiczne. Jeśli to możliwe, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, takimi jak ramipril, należy przerwać jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Monitorowanie funkcji nerek.

Zaleca się monitorowanie funkcji nerek przed i podczas leczenia oraz dostosowanie dawki, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE. Szczególnie dokładna kontrola jest potrzebna u pacjentów z:

• niewydolnością serca;
• chorobą wazorenalną, w tym pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. U pacjentów z tej grupy nawet niewielki wzrost stężenia kreatyniny w surowicy może wskazywać na jednostronne pogorszenie funkcji nerek;
• obniżoną funkcją nerek;
• przeszczepioną nerką.

Monitorowanie równowagi elektrolitowej.

Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi. U pacjentów z obniżoną funkcją nerek wymagana jest częstsza kontrola poziomu potasu w surowicy.

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprilem, obserwowano wystąpienie hiperkaliemii. Do grupy ryzyka hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci powyżej 70. roku życia, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą, pacjenci przyjmujący sole potasu, środki moczopędne zatrzymujące potas, a także inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu krwi, lub pacjenci z takimi stanami jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie powyższych leków jest uznawane za uzasadnione, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiponatremia. U niektórych pacjentów leczonych ramiprilem obserwowano zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego z późniejszym rozwojem hiponatremii. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u osób starszych oraz u innych pacjentów z grupy ryzyka rozwoju hiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza. Rzadko obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii. Zgłaszano również zmniejszenie funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolę liczby leukocytów we krwi. Częstsza kontrola jest wskazana na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem rumieniowym układowym lub sclerodermią) lub przyjmujących inne leki mogące powodować zmiany w obrazie krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Monitorowanie hematologiczne.

Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów w celu wczesnego wykrycia możliwej leukopenii. Częstsza kontrola jest zalecana na początku leczenia u pacjentów z obniżoną funkcją nerek, z współistniejącą chorobą kolagenową (np. toczeniem rumieniowym lub sclerodermią) lub u tych, którzy leczą się innymi lekami mogące powodować zmiany w obrazie krwi. Rzadko obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii. Zgłaszano również zmniejszenie funkcji szpiku kostnego.

Różnice etniczne. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Jak w przypadku innych inhibitorów ACE, działanie hipotensyjne ramiprilu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy czarnej w porównaniu do innych ras. Może to wynikać z częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reniny u pacjentów rasy czarnej.

Kaszel. W trakcie stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu. Charakterystyczny jest nieproduktywny, długotrwały kaszel ustępujący po przerwaniu terapii. W trakcie różnicowania przyczyn kaszlu należy pamiętać o możliwości jego wystąpienia w wyniku stosowania inhibitorów ACE.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Preparat jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub kobietom planującym zajść w ciążę. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona w trakcie leczenia, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i, jeśli konieczne, zastąpić go innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią.

Ze względu na brak informacji dotyczących stosowania ramiprilu w czasie karmienia piersią nie zaleca się przepisywania tego leku kobietom karmiącym piersią. Należy preferować inne leki, których stosowanie w okresie laktacji jest bezpieczniejsze, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i zmniejszać szybkość reakcji pacjenta, co stanowi zagrożenie w sytuacjach, gdy te cechy są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami).

Zjawisko to zazwyczaj występuje na początku leczenia lub po przejściu z innej terapii na ten lek. Po przyjęciu pierwszej dawki lub po dalszym zwiększeniu dawki nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki.

Lek do stosowania doustnego.

Preparat zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze. Preparat można przyjmować przed, podczas lub po posiłku, ponieważ przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku. Kapсуłki należy połykać całe, popijając wodą. Nie wolno ich żuć ani miażdżyć.

Dorośli.

Pacjenci stosujący diuretyki. Na początku leczenia preparatem może wystąpić hipotensja tętnicza, której rozwój jest bardziej prawdopodobny u pacjentów jednoczesnie przyjmujących diuretyki. W takich przypadkach zaleca się zachowanie ostrożności, ponieważ u tych pacjentów możliwe jest obniżenie OVCK oraz/lub stężenia elektrolitów.

Zaleca się przerwanie stosowania diuretyku 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia ramiprylem, jeśli jest to możliwe (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie można odstawić diuretyku, leczenie preparatem należy rozpocząć od dawki 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu). Należy dokładnie kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu we krwi. Dalsze dozowanie preparatu należy dostosować w zależności od docelowego poziomu ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze.

Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od cech stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”) oraz wyników kontrolnych pomiarów ciśnienia tętniczego. Ramipryl można stosować jako monoterapię lub w kombinacji z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych.

Dawka początkowa. Leczenie preparatem należy rozpoczynać stopniowo, począwszy od zalecanej dawki początkowej 2,5 mg na dobę.

U pacjentów z wyraźnie zwiększoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron po przyjęciu dawki początkowej może wystąpić znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego. Dla takich pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu), a leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem medycznym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dozowanie dawki i dawka utrzymująca. Dawkę można podwajać co 2–4 tygodnie aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka ramiprylu wynosi 10 mg na dobę. Zwykle preparat należy przyjmować 1 raz na dobę.

(Zobacz również powyższe informacje dotyczące dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę.

Dozowanie dawki i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwojenie dawki po 1–2 tygodniach leczenia, a następnie – po kolejnych 2–3 tygodniach – zwiększenie jej do docelowej dawki utrzymującej 10 mg 1 raz na dobę.

(Zobacz również powyższe informacje dotyczące dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

Leczenie choroby nerek

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa preparatu wynosi 1,25 mg 1 raz na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dozowanie dawki i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki pojedynczej dobowej do 2,5 mg, a następnie – po kolejnych 2 tygodniach leczenia – do 5 mg.

(Zobacz również powyższe informacje dotyczące dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

U pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę.

Dozowanie dawki i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 1–2 tygodniach leczenia dawkę dobową zaleca się podwoić do 5 mg, a następnie – po kolejnych 2–3 tygodniach leczenia – do 10 mg. Docelowa dawka dobowa wynosi 10 mg.

(Zobacz również powyższe informacje dotyczące dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

U pacjentów z nefropatią niecukrzycową, o której świadczy występowanie makroproteinurii ≥ 3 g/na dobę.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 1,25 mg 1 raz na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dozowanie dawki i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta lek w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia dawkę pojedynczą dobową zaleca się podwoić do 2,5 mg, a następnie – po kolejnych 2 tygodniach leczenia – do 5 mg.

Niewydolność serca z objawami klinicznymi.

Dawka początkowa. U pacjentów, u których stan ustabilizował się po leczeniu diuretykami, zalecana dawka początkowa preparatu wynosi 1,25 mg na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dozowanie dawki i dawka utrzymująca. Dawkę ramiprylu należy dozować poprzez jej podwajanie co 1–2 tygodnie aż do osiągnięcia maksymalnej dawki dobowej 10 mg. Zaleca się podzielenie dawki na 2 dawki dziennie.

(Zobacz również powyższe informacje dotyczące dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałcie mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca.

Dawka początkowa. Pacjentom, u których stan jest klinicznie i hemodynamicznie stabilny, 48 godzin po wystąpieniu zawału mięśnia sercowego, należy podać dawkę początkową 2,5 mg 2 razy na dobę przez 3 dni. Jeśli dawka początkowa 2,5 mg jest źle tolerowana, należy stosować dawkę 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu) 2 razy na dobę przez 2 dni, a następnie stopniowo zwiększyć do 2,5 mg i 5 mg 2 razy na dobę. Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg 2 razy na dobę, leczenie należy przerwać.

(Zobacz również powyższe informacje dotyczące dozowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki.)

Dozowanie dawki i dawka utrzymująca. Następnie dawkę dobową należy zwiększać poprzez jej podwajanie w odstępach 1–3 dni aż do osiągnięcia docelowej dawki utrzymującej 5 mg 2 razy na dobę.

Jeśli jest to możliwe, dawkę utrzymującą należy podzielić na 2 dawki.

Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg 2 razy na dobę, leczenie należy przerwać. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężką (klasa IV wg NYHA) niewydolnością serca bezpośrednio po zawałcie mięśnia sercowego jest nadal ograniczone. Jeśli jednak podjęto decyzję o leczeniu takich pacjentów tym preparatem, zaleca się rozpoczęcie terapii od dawki 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu) 1 raz na dobę, a każdą jej zwiększenie należy prowadzić z nadzwyczajną ostrożnością.

Pacjenci z określonymi grupami ryzyka.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Dawkę dzienną u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy dostosować w zależności od wartości klirensu kreatyniny:

• jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie ma potrzeby korekty dawki początkowej (2,5 mg na dobę), a maksymalna dawka dzienna wynosi 10 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie ma potrzeby korekty dawki początkowej (2,5 mg na dobę), a maksymalna dawka dzienna wynosi 5 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa dzienna wynosi 1,25 mg na dobę (stosować w odpowiednim dozowaniu), a maksymalna dawka dzienna – 5 mg;
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym poddawani hemodializie: ramipryl jest w niewielkim stopniu usuwany podczas hemodializy; dawka początkowa wynosi 1,25 mg (stosować w odpowiednim dozowaniu), a maksymalna dawka dzienna – 5 mg; preparat należy przyjmować kilka godzin po sesji hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Leczenie ramiprylem pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym, a maksymalna dawka dzienna w takich przypadkach powinna wynosić 2,5 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym. Dawka początkowa powinna być niższa, a dalsze dozowanie dawki należy prowadzić stopniowo ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u bardzo starszych i osłabionych pacjentów. W takich przypadkach należy zastosować niższą dawkę początkową – 1,25 mg ramiprylu (stosować w odpowiednim dozowaniu).

Dzieci.

Preparatu nie zaleca się stosować dzieciom (do 18. roku życia), ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tego preparatu u takich pacjentów są niewystarczające.

Przedawkowanie.

Objawy. Przedawkowanie może powodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją tętniczą, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz niewydolność nerek.

Leczenie. Należy dokładnie obserwować stan pacjenta oraz prowadzić leczenie objawowe i wspierające. Do proponowanych środków terapeutycznych należą wstępną detoksykacja (przemywanie żołądka, podanie sorbentów), a także działania skierowane na przywrócenie stabilnej hemodynamiki, w tym podanie agonistów receptora alfa-1-adrenergicznego lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, słabo usuwany jest z krwiobiegu ogólnoustrojowego podczas hemodializy.

Niepożądane działania

Ponieważ ramipryl jest lekiem przeciwhypertensyjnym, wiele jego działań niepożądanych jest wtórnych w stosunku do jego zdolności obniżania ciśnienia tętniczego, co prowadzi do kompensacyjnej regulacji adrenergicznej lub hipoperfuzji narządów. Liczne inne efekty (np. wpływ na równowagę elektrolitów, pewne reakcje anafilaktoidealne lub zapalne błon śluzowych) są spowodowane hamowaniem ACE lub innymi efektami farmakologicznymi charakterystycznymi dla tej klasy leków. Do poważnych działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy, trwały kaszel, hiperkaliemia, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Ze strony serca: niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego; tachykardia; arytmia; uczucie przyspieszonego serca; obrzęki obwodowe.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: eozynofilia; zmniejszenie liczby leukocytów (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, obniżenie poziomu hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi; niedostateczność szpiku kostnego, pancytopenia, anemia hemolityczna.

Reakcje hematologiczne związane z lekami z grupy inhibitorów ACE występują częściej u pacjentów z obniżoną funkcją nerek, u osób z towarzyszącymi chorobami tkanki łącznej (np. toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina układowa) lub u tych, którzy stosują inne leki mogące powodować zmiany składu krwi.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy; uczucie wirowania (vertigo), parestezje, agewzja, dyszgezja; drżenie, zaburzenia równowagi; niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przejściowy zespół niedokrwienny mózgu (TIA); zaburzenia funkcji psychomotorycznych; uczucie pieczenia; parosmia.

Ze strony narządu wzroku: zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie; zapalenie spojówek.

Ze strony narządu słuchu i błędnika: zaburzenia słuchu, szumy w uszach.

Ze strony układu oddechowego: niemocywiczny, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zatoka błędnika, duszność; skurcz oskrzeli, w tym nasilenenie astmy; uczucie zatkania nosa.

Ze strony przewodu pokarmowego: stan zapalny przewodu pokarmowego, zaburzenia trawienia, dyskomfort brzuszny, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty; zapalenie trzustki (w pojedynczych przypadkach zgłaszano skutki śmiertelne podczas stosowania inhibitorów ACE), podwyższenie poziomu enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w górnej części brzucha, w tym zapalenie żołądka, zaparcia, suchość w ustach; zapalenie języka; aftowy zapalenie jamy ustnej.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek, w tym ostra niewydolność nerek; zwiększenie wydzielania moczu, pogorszenie przebiegu istniejącej proteinurii, podwyższenie poziomu mocznika we krwi; podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: wysypka, w tym makularna i grudkowa; obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia drożności dróg oddechowych spowodowane obrzękiem naczynioruchowym, które może mieć śmiertelny skutek; swędzenie, hiperhidroza; zapalenie skóry z odłamywaniem się nabłonka, pokrzywka, onycholiza; reakcja fotouczulenia; toksyczny nekroza nabłonka epidermy, zespół Stevensa–Johnsona, wielopostaciowa rumień, pęcherzyca, nasilenie przebiegu łuszczycy, zapalenie skóry łuszczycowe, rumień pęcherzykowy (pemfigoidny) lub rumień z rodzaju likenowatych, albo wyprysk (ekzantema) lub wyprysk błon śluzowych (enantema), łysienie.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni, mialgie; artralgie.

Zaburzenia endokrynologiczne: zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia: podwyższenie poziomu potasu we krwi; anoreksja, obniżenie apetytu; obniżenie poziomu sodu we krwi.

Ze strony naczyń: hipotensja tętnicza, ortostatyczne obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenia; uczucie ciepła; zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń; zespół Raynauda.

Zaburzenia ogólnego stanu: ból w klatce piersiowej, uczucie zmęczenia; gorączka; osłabienie.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidealne, podwyższenie poziomu przeciwciał antyjądrowych.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub poziomu bilirubiny sprzężonej; żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątroby; ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby typu cholestatycznego lub cytolitycznego (w wyjątkowych przypadkach – z końcem śmiertelnym).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: przejściowa impotencja obojętna, obniżenie libidum; ginekomastia.

Ze strony psychiki: obniżenie nastroju, niepokój, pobudzenie, niepokój psychiczny, zaburzenia snu, w tym senność; stan zamroczenia świadomości; zaburzenia uwagi.

Populacja pediatryczna. Charakter i nasilenie działań niepożądanych u dzieci były podobne do tych obserwowanych u dorosłych, jednak częstość występowania niektórych reakcji u dzieci była wyższa niż u dorosłych, a mianowicie:

Tachykardia, uczucie zatkania nosa i katar: często (tj. od ≥ 1/100 do <1/10) w populacji pediatrycznej i rzadko (tj. od ≥ 1/1000 do <1/100) w populacji dorosłych.

Zapalenie spojówek: często (tj. od ≥ 1/100 do <1/10) w populacji pediatrycznej i rzadko (tj. od ≥ 1/10 000 do <1/1000) w populacji dorosłych.

Drżenie i pokrzywka: rzadko (tj. od ≥ 1/1000 do <1/100) w populacji pediatrycznej i bardzo rzadko (tj. od ≥ 1/10 000 do <1/1000) w populacji dorosłych.

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i dorosłych nie różni się istotnie.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.

Kardipryl 2,5: po 10 kapsułek w blisterze, po 1 lub 3 blistry w opakowaniu.

Kardipryl 5 lub Kardipryl 10: po 10 kapsułek w blisterze; po 3 blistry w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Ananta Medikear Limited.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Chak 17 ML, Agro food park Road, RIICO Industrial Area, Udaipurwati, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), Indie.

Wniosek składający.

Ananta Medikear Ltd.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Zjednoczone Królestwo.