Cardipril 10

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO

CARDIPRIL 2,5
CARDIPRIL 5
CARDIPRIL 10
(CARDIPRIL 2,5, CARDIPRIL 5, CARDIPRIL 10)

Composición:

Principio activo: ramipril;

1 cápsula contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg de ramipril;

Sustancia auxiliar: almidón pregelatinizado.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales:

Cardipril 2,5: cápsulas duras de gelatina tamaño 2, de color azul/blanco, contenido de la cápsula: polvo de color blanco o casi blanco;

Cardipril 5: cápsulas duras de gelatina tamaño 4, de color rojo-marrón/blanco, contenido de la cápsula: polvo de color blanco o casi blanco;

Cardipril 10: cápsulas duras de gelatina tamaño 4, de color azul/blanco, contenido de la cápsula: polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA).
Inhibidores de la ECA de componente único. Ramipril.

Código ATC C09AA05.

Propiedades farmacológicas.

Ramiprilato, el metabolito activo del ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina (ECA); cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora activa, y también bloquea la degradación del vasodilatador activo bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de bradiquinina provocan la dilatación de los vasos sanguíneos. Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, como consecuencia de la acción del ramiprilato, la secreción de aldosterona disminuye.

Los inhibidores de la ECA son eficaces incluso en pacientes con hipertensión arterial cuya concentración de renina en plasma es baja. La respuesta media a la monoterapia con un inhibidor de la ECA en pacientes de raza negra (generalmente en la población con hipertensión arterial y baja concentración de renina) es menor que en representantes de otras razas.

Farmacodinámica.

La administración de ramipril provoca una reducción notable de la resistencia arterial periférica. En general, el flujo plasmático renal y la velocidad de filtración glomerular no cambian significativamente.

La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial conduce a una reducción de la presión arterial en posición supina y ortostática, sin aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo tras la administración oral de una dosis única se manifiesta tras 1-2 horas. El efecto máximo de una dosis única se alcanza generalmente entre las 3 y 6 horas y suele durar 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo durante el tratamiento prolongado con ramipril generalmente se observa tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que este efecto se mantiene durante 2 años con terapia prolongada.

No se produce un aumento rápido y significativo de la presión arterial tras la interrupción brusca del tratamiento con ramipril.

En pacientes con nefropatía diabética o no diabética significativa, el ramipril reduce la velocidad de progresión de la insuficiencia renal y el inicio de la fase terminal de la insuficiencia renal, y por lo tanto, la necesidad de diálisis o trasplante renal. En pacientes con los primeros signos de nefropatía diabética o no diabética, el ramipril reduce la excreción de albúmina.

Estudios realizados han demostrado que el ramipril reduce estadísticamente de forma significativa la frecuencia de infarto de miocardio (en un 20 %), accidente cerebrovascular (en un 32 %) o mortalidad cardiovascular (en un 26 %). Además, el ramipril reduce la mortalidad total y la aparición de necesidad de revascularización, así como retrasa el desarrollo y progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. El ramipril reduce el riesgo de desarrollo de nefropatía tanto en la población general como en pacientes con diabetes mellitus. El ramipril también reduce significativamente la frecuencia de microalbuminuria. Estos efectos se observaron tanto en pacientes con hipertensión arterial como en aquellos con tensión normal.

Farmacocinética.

En el hígado tiene lugar el metabolismo presistémico de los profármacos: ramipril, que se transforma en su único metabolito activo, ramiprilato (mediante hidrólisis, que ocurre principalmente en el hígado). Además de esta activación que conduce a la formación de ramiprilato, el ramipril se glucuroniza y se transforma en ramipril dicetopiperazina (éter). El ramiprilato también se glucuroniza y se transforma en ramiprilato dicetopiperazina (ácido).

Como resultado de esta activación/metabolismo de los profármacos, aproximadamente el 20 % del ramipril administrado por vía oral es biodisponible. La biodisponibilidad del ramiprilato tras la administración oral de 2,5 y 5 mg de ramipril es aproximadamente del 45 %, en comparación con su disponibilidad tras la administración intravenosa de las mismas dosis.

Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado con radioisótopos, aproximadamente el 40 % de la marca se excreta por heces y aproximadamente el 60 % por orina. Tras la administración oral de 5 mg de ramipril a pacientes con drenaje biliar, se excretó aproximadamente la misma cantidad de ramipril y sus metabolitos por orina y bilis durante las primeras 24 horas.

Aproximadamente el 80-90 % de los metabolitos en orina y bilis corresponde al ramiprilato o a sus metabolitos. El glucurónido de ramipril y la ramipril dicetopiperazina representan aproximadamente el 10-20 % del total, y el ramipril no metabolizado representa aproximadamente el 2 %.

Estudios en animales han demostrado que el ramipril se excreta en la leche materna.

El ramipril se absorbe rápidamente tras la administración oral. Según mediciones de la cantidad de marca radiactiva en orina, que refleja solo una de las vías de eliminación, la absorción del ramipril es de al menos el 56 %. La administración de ramipril junto con alimentos no tuvo un efecto significativo sobre la absorción.

La concentración plasmática máxima de ramipril se alcanza tras 1 hora tras la administración oral. El período de semivida del ramipril es de aproximadamente 1 hora. La concentración máxima de ramiprilato en plasma se observa entre las 2 y 4 horas tras la administración oral de ramipril.

La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma ocurre en varias fases. El período de semivida de la fase inicial de distribución y eliminación es de aproximadamente 3 horas. Tras esto, sigue una fase transitoria (con un período de semivida de aproximadamente 15 horas) y luego una fase final, durante la cual las concentraciones plasmáticas de ramiprilato son muy bajas, con un período de semivida de aproximadamente 4-5 días.

La presencia de esta fase final se debe a la disociación lenta del ramiprilato tras unión estrecha, pero saturada, con la ECA.

A pesar de la larga fase final de eliminación, tras una dosis única de ramipril de 2,5 mg o más, el estado de equilibrio –cuando las concentraciones plasmáticas de ramiprilato permanecen constantes– se alcanza ya tras aproximadamente 4 días. Tras la administración de dosis múltiples, el período de semivida «efectivo» dependiendo de la dosis oscila entre 13 y 17 horas.

Estudios in vitro mostraron que la constante de inhibición del ramiprilato es de 7 mmol/l y el tiempo de semidisociación del ramiprilato de la ECA es de 10,7 horas, lo que indica su alta actividad.

La unión del ramipril y del ramiprilato a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 73 % y el 56 %, respectivamente.

En individuos sanos de 65 a 76 años de edad, la cinética del ramipril y del ramiprilato es similar a la de individuos jóvenes sanos.

En caso de deterioro de la función renal, la excreción renal de ramiprilato disminuye, y el aclaramiento renal del ramiprilato se reduce proporcionalmente al aclaramiento de creatinina. Esto provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de ramiprilato, que disminuyen mucho más lentamente que en personas con función renal normal.

Con la administración de dosis altas (10 mg) en caso de deterioro de la función hepática, la transformación del ramipril en ramiprilato ocurre más tarde, las concentraciones plasmáticas de ramipril aumentan y la excreción del ramiprilato se ralentiza.

Al igual que en individuos sanos y pacientes con hipertensión, tras la administración oral de 5 mg de ramipril una vez al día durante 2 semanas en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, no se observó una acumulación significativa de ramipril y ramiprilato.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la hipertensión arterial.
• Prevención de enfermedades cardiovasculares: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con:
  • enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica);
  • diabetes mellitus con al menos un factor de riesgo cardiovascular.
• Tratamiento de enfermedad renal:
  • nefropatía diabética glomerular incipiente, indicada por la presencia de microalbuminuria;
  • nefropatía diabética glomerular manifiesta, indicada por la presencia de macroproteinuria, en pacientes con al menos un factor de riesgo cardiovascular;
  • nefropatía no diabética glomerular manifiesta, indicada por la presencia de macroproteinuria ≥ 3 g por día.
• Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.
• Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad en la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardíaca, siempre que el tratamiento se inicie más de 48 horas después del inicio del infarto agudo de miocardio.

Contraindicaciones.

El medicamento no se recomienda para niños (menores de 18 años).

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a otros inhibidores de la ECA (enzima convertidora de la angiotensina) (véase la sección «Composición»); angioedema en antecedentes (hereditario, idiopático o previamente ocurrido con el uso de inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II); estenosis significativa de la arteria renal (estenosis bilateral o estenosis de la arteria de un único riñón); estados hipotensivos o hemodinámicamente inestables; lupus eritematoso sistémico; esclerodermia (riesgo aumentado de neutropenia o agranulocitosis); supresión de la hematopoyesis medular; hiperkalemia; trasplante renal; insuficiencia renal; hiponatremia (riesgo de deshidratación, hipotensión arterial e insuficiencia renal); insuficiencia hepática; hiperaldosteronismo primario.

Mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas (véase la sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

No debe administrarse junto con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada o grave (TFG < 60 ml/min).

Debe evitarse el uso de ramiprilo u otros inhibidores de la ECA en combinación con procedimientos de terapia extracorpórea que impliquen contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, ya que existe riesgo de reacciones anafilactoides graves, que en ocasiones pueden conducir a un shock anafiláctico severo. Por lo tanto, durante el tratamiento con ramiprilo no deben realizarse procedimientos de diálisis o hemofiltración con membranas de poliacrilonitrilo, membranas de sodio-2-metil-sulfonato con alta actividad de ultrafiltración (por ejemplo, «AN 69»), ni procedimientos de aféresis de LDL (lipoproteínas de baja densidad) con dextrano sulfato.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Combinaciones contraindicadas.

Procedimientos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de LDL con dextrano sulfato – debido al riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, debe considerarse el uso de una membrana de diálisis diferente o de otro grupo de fármacos antihipertensivos.

La combinación de ramiprilo con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones renales moderadas a graves, y no se recomienda en otras categorías de pacientes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precauciones.

Combinaciones no recomendadas.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprima, tacrolimus, ciclosporina): se espera un aumento de la concentración de potasio en suero. Durante el tratamiento simultáneo con ramiprilo y diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona) o sales de potasio, es necesario un monitoreo cuidadoso de la concentración sérica de potasio.

Uso con precaución.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otros fármacos que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): se espera un efecto hipotensor potenciado con ramiprilo. Se recomienda un control regular de la concentración sérica de sodio en pacientes que reciben tratamiento simultáneo con diuréticos (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoconstrictores y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina). Pueden atenuar el efecto de reducción de la presión arterial. Se recomienda un control especialmente riguroso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otros medicamentos que pueden provocar alteraciones en el hemograma pueden aumentar la probabilidad de reacciones hematológicas cuando se administran conjuntamente con ramiprilo.

Sales de litio. La excreción de litio puede reducirse con los inhibidores de la ECA. Esta reducción puede provocar un aumento de la concentración sérica de litio y un incremento de la toxicidad del litio. Por ello, es necesario un control cuidadoso de la concentración de litio.

Medicamentos antidiabéticos (por ejemplo, insulina y derivados de las sulfonilureas).

Los inhibidores de la ECA pueden aumentar el efecto de la insulina. En algunos casos, esto puede provocar reacciones hipoglucémicas en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos antidiabéticos. Al inicio del tratamiento, se recomienda un monitoreo especialmente riguroso de los niveles de glucosa en sangre.

Alimentos.

Los alimentos no alteran significativamente la absorción de ramiprilo.

A tener en cuenta.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por ejemplo, indometacina y ácido acetilsalicílico. Puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo de ramiprilo. Además, el tratamiento simultáneo con inhibidores de la ECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y de elevación del nivel sérico de potasio.

Heparina. Puede producirse un aumento de la concentración de potasio en suero.

Alcohol. Aumenta la vasodilatación. Ramiprilo puede potenciar el efecto del alcohol.

Sal. Un consumo elevado de sal puede atenuar el efecto antihipertensivo de Cardipril.

Hipoalergenización específica. Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y la gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides frente al veneno de insectos. Se considera que este efecto también puede observarse con otros alérgenos.

Características de uso.

Ramipril debe administrarse bajo supervisión médica constante.

Categorías especiales de pacientes.

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con medicamentos que contienen aliskiren.

No se recomienda el bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la combinación de ramipril con aliskiren, ya que existe un mayor riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y alteraciones de la función renal.

La combinación de ramipril con aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han observado casos de angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis o faringe. El tratamiento de urgencia del angioedema que pone en peligro la vida requiere la administración inmediata de epinefrina (por vía subcutánea o intravenosa lenta), al tiempo que se debe realizar un control continuo del ECG y de la presión arterial. Si se desarrolla angioedema, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con ramipril. Se debe iniciar un tratamiento de urgencia inmediato. Se recomienda la hospitalización y la observación del paciente durante un mínimo de 12-24 horas, y solo se podrá dar el alta tras la desaparición completa de los síntomas.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. El uso de inhibidores de la ECA aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides frente a veneno de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, se debe suspender temporalmente el tratamiento con ramipril.

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han observado casos de angioedema intestinal. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos también se desarrolló angioedema facial. Los síntomas de angioedema intestinal desaparecieron tras la interrupción del inhibidor de la ECA.

No existe experiencia terapéutica adecuada y suficiente en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina inferior a 20 ml/min por 1,73 m² de superficie corporal).

Pacientes con actividad elevada del sistema renina-angiotensina.

Debe tenerse especial precaución al tratar a pacientes con actividad elevada del sistema renina-angiotensina. Estos pacientes tienen riesgo de hipotensión arterial repentina y significativa, así como de deterioro de la función renal tras la inhibición de la ECA, especialmente cuando el inhibidor de la ECA o un diurético concomitante se administra por primera vez o en dosis más altas. Al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis, debe realizarse un control cuidadoso de la presión arterial mientras exista riesgo de una caída brusca.

Una actividad elevada del sistema renina-angiotensina que requiere supervisión médica, incluyendo control continuo de la presión arterial, puede esperarse especialmente en:

• pacientes con hipertensión grave, especialmente hipertensión maligna. Se requiere supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento;
• pacientes con insuficiencia cardíaca, especialmente con insuficiencia grave o tratada previamente con otros fármacos que pueden disminuir la presión arterial. En caso de insuficiencia cardíaca grave, se requiere supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento;
• pacientes con obstrucción hemodinámicamente significativa del flujo hacia o desde el ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica, estenosis mitral o miocardiopatía hipertrófica). Se requiere supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento;
• pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa. Se requiere supervisión médica estrecha durante la fase inicial del tratamiento. Puede ser necesario suspender el tratamiento con diuréticos previamente iniciado;
• pacientes que previamente han recibido diuréticos. Si no es posible suspender o reducir la dosis del diurético, se requiere supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento;
• pacientes con déficit de volumen o de sal, o en los que pueda desarrollarse tal déficit (por consumo insuficiente de líquidos o sal, o por ejemplo, diarrea, vómitos o sudoración excesiva, cuando la compensación del déficit de líquidos y sal es insuficiente);
• pacientes sometidos a cirugías extensas o bajo anestesia con fármacos que provocan hipotensión arterial.

En general, se recomienda corregir previamente estados de deshidratación, hipovolemia o déficit de sal antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctoras deben evaluarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen). En estados clínicamente significativos, el tratamiento solo debe iniciarse o continuarse si simultáneamente se toman medidas adecuadas para prevenir una hipotensión excesiva y el deterioro de la función renal.

Pacientes con enfermedades hepáticas.

En pacientes con función hepática alterada, la respuesta al tratamiento puede estar aumentada o disminuida. Además, en pacientes con cirrosis hepática grave con edemas y/o ascitis, la actividad del sistema renina-angiotensina puede estar marcadamente elevada; por tanto, debe tenerse especial precaución durante el tratamiento de estos pacientes.

Los pacientes con una disminución significativa de la presión arterial están expuestos a un riesgo especial. Los pacientes en los que una disminución importante de la presión arterial conlleva un riesgo especial (por ejemplo, pacientes con estenosis hemodinámicamente significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro) requieren supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada, la respuesta a los inhibidores de la ECA puede ser más pronunciada. Al iniciar el tratamiento, se recomienda evaluar la función renal.

Intervenciones quirúrgicas. Siempre que sea posible, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), como ramipril, debe suspenderse un día antes de una intervención quirúrgica.

Monitorización de la función renal.

Se recomienda realizar un seguimiento de la función renal antes y durante el tratamiento, y ajustar la dosis, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento con un inhibidor de la ECA. Un control especialmente riguroso es necesario en pacientes con:

• insuficiencia cardíaca;
• enfermedad vasorrenal, incluyendo pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal hemodinámicamente significativa. En este grupo de pacientes, incluso un ligero aumento en los niveles séricos de creatinina puede indicar un deterioro unilateral de la función renal;
• disminución de la función renal;
• trasplante renal.

Monitorización del equilibrio electrolítico.

Se recomienda realizar un control regular de la concentración sérica de potasio. Un control más frecuente del nivel sérico de potasio es necesario en pacientes con función renal disminuida.

Hiperkalemia. En algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada, pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, u otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma, o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuado el uso combinado de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia. En algunos pacientes tratados con ramipril, se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, con el subsiguiente desarrollo de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en pacientes de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de desarrollar hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis. Rara vez se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posibles casos de leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Es recomendable un control más frecuente al inicio del tratamiento y en pacientes con función renal alterada, enfermedad colágena concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o aquellos que toman otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el hemograma (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Monitorización hematológica.

Se recomienda realizar un seguimiento del recuento de leucocitos para detectar precozmente una posible leucopenia. Se recomienda un control más frecuente durante la fase inicial del tratamiento en pacientes con función renal disminuida, enfermedad colágena concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o aquellos tratados con otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el hemograma. Rara vez se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea.

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan angioedema con mayor frecuencia en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Al igual que con otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor de ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otros grupos raciales. Esto puede deberse a que en pacientes de raza negra con hipertensión arterial es más frecuente la hipertensión con baja actividad de renina.

Tos. Con el uso de inhibidores de la ECA se ha notificado la aparición de tos. La tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras la interrupción del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse la posibilidad de que sea causada por el uso de inhibidores de la ECA.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o en aquellas que planean quedarse embarazadas. Si se diagnostica un embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento y, si es necesario, sustituirlo por otro fármaco autorizado para su uso durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia.

Debido a la falta de información sobre el uso de ramipril durante la lactancia, no se recomienda su administración a mujeres que amamantan. Es preferible utilizar otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente si se amamanta a recién nacidos o prematuros.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión como mareo) pueden afectar la capacidad de concentración del paciente y reducir su velocidad de reacción, lo que representa un riesgo en situaciones donde estas habilidades son particularmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto generalmente puede ocurrir al inicio del tratamiento o al cambiar del tratamiento con otros medicamentos al tratamiento con este fármaco. Tras la toma de la primera dosis o tras un aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir vehículos ni trabajar con maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

Medicamento para administración oral.

Se recomienda tomar el medicamento diariamente a la misma hora. Puede administrarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del medicamento. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse.

Adultos.

Pacientes que toman diuréticos. Al iniciar el tratamiento con este medicamento puede presentarse hipotensión arterial, cuya aparición es más probable en pacientes que reciben diuréticos concomitantes. En tales casos se recomienda precaución, ya que en estos pacientes puede existir una reducción del volumen sanguíneo circulante (VSC) y/o de la cantidad de electrolitos.

Se recomienda suspender el uso del diurético 2-3 días antes del inicio del tratamiento con ramipril, si es posible (véase la sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a quienes no se puede suspender el diurético, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente). Debe controlarse cuidadosamente la función renal y los niveles séricos de potasio. La dosis posterior debe ajustarse según el nivel objetivo de presión arterial.

Hipertensión arterial.

La dosis debe individualizarse según las características del paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y los resultados de las mediciones controladas de la presión arterial. Ramipril puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos de diferentes clases.

Dosis inicial. El tratamiento debe iniciarse gradualmente, comenzando con la dosis inicial recomendada de 2,5 mg una vez al día.

En pacientes con una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tras la administración de la dosis inicial puede producirse una disminución significativa de la presión arterial. Para estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente), y el inicio del tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. La dosis puede duplicarse cada 2-4 semanas hasta alcanzar el nivel objetivo de presión arterial; la dosis máxima de ramipril es de 10 mg al día. Habitualmente, el medicamento debe administrarse una vez al día.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramipril es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Según la tolerancia individual al medicamento, la dosis debe aumentarse progresivamente. Se recomienda duplicar la dosis tras 1-2 semanas de tratamiento y, posteriormente, aumentarla a la dosis de mantenimiento objetivo de 10 mg una vez al día tras otras 2-3 semanas.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Tratamiento de enfermedad renal

En pacientes con diabetes mellitus y microalbuminuria.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada del medicamento es de 1,25 mg una vez al día (utilizar la presentación correspondiente).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Según la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria a 2,5 mg y, tras otras 2 semanas, aumentarla a 5 mg.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

En pacientes con diabetes mellitus y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramipril es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Según la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 1-2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria a 5 mg y, tras otras 2-3 semanas, aumentarla a 10 mg. La dosis diaria objetivo es de 10 mg.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

En pacientes con nefropatía no diabética, caracterizada por la presencia de macroproteinuria ≥ 3 g/día.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramipril es de 1,25 mg una vez al día (utilizar la presentación correspondiente).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Según la tolerancia individual del paciente al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria a 2,5 mg y, tras otras 2 semanas, aumentarla a 5 mg.

Insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Dosis inicial. En pacientes cuyo estado se ha estabilizado tras el tratamiento con diuréticos, la dosis inicial recomendada del medicamento es de 1,25 mg al día (utilizar la presentación correspondiente).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. La dosis de ramipril debe ajustarse duplicándola cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 10 mg. Se recomienda fraccionar la dosis en dos tomas.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio con insuficiencia cardíaca.

Dosis inicial. A las 48 horas después del infarto de miocardio, a los pacientes cuyo estado sea clínica y hemodinámicamente estable se les debe administrar una dosis inicial de 2,5 mg dos veces al día durante 3 días. Si la dosis inicial de 2,5 mg no es bien tolerada, debe administrarse 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente) dos veces al día durante 2 días, seguido de un aumento a 2,5 mg y posteriormente a 5 mg dos veces al día. Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Posteriormente, la dosis diaria debe aumentarse mediante duplicaciones sucesivas cada 1-3 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 5 mg dos veces al día.

Siempre que sea posible, la dosis diaria de mantenimiento debe dividirse en dos tomas.

Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse. La experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV según la clasificación NYHA) inmediatamente tras un infarto de miocardio aún es limitada. Si, a pesar de ello, se decide tratar a estos pacientes con este medicamento, se recomienda iniciar la terapia con una dosis de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente) una vez al día y aumentarla con extrema precaución.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal. La dosis diaria en pacientes con alteración de la función renal depende del aclaramiento de creatinina:

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg al día), y la dosis diaria máxima es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg al día), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 10-30 ml/min, la dosis diaria inicial es de 1,25 mg al día (utilizar la presentación correspondiente), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• pacientes con hipertensión arterial en hemodiálisis: ramipril se elimina en escasa medida durante la hemodiálisis; la dosis inicial es de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente), y la dosis diaria máxima es de 5 mg; el medicamento debe administrarse varias horas después de la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con alteración de la función hepática. El tratamiento con ramipril en pacientes con alteración de la función hepática debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, y la dosis diaria máxima en estos casos debe ser de 2,5 mg.

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja y el posterior ajuste de dosis debe realizarse de forma más gradual debido al mayor riesgo de efectos adversos, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles. En tales casos, debe administrarse una dosis inicial más baja: 1,25 mg de ramipril (utilizar la presentación correspondiente).

Niños.

No se recomienda el uso de este medicamento en niños (menores de 18 años), ya que no existen suficientes datos sobre su eficacia y seguridad en esta población.

Sobredosis.

Síntomas. La sobredosis puede provocar una vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, shock), bradicardia, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal.

Tratamiento. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente y administrarse tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas terapéuticas propuestas incluyen desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de agentes adsorbentes), así como medidas dirigidas a restablecer una hemodinamia estable, incluyendo la administración de agonistas de los receptores alfa-1 o angiotensina II (angiotensinamida). Ramiprilato, el metabolito activo de ramipril, se elimina mal del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Dado que ramipril es un agente antihipertensivo, muchos de sus efectos adversos son secundarios a su capacidad de reducir la presión arterial, lo que provoca una regulación adrenérgica compensatoria o hipoperfusión de órganos. Numerosos efectos adicionales (por ejemplo, alteraciones en el equilibrio electrolítico, ciertas reacciones anafilactoides o reacciones inflamatorias de las membranas mucosas) se deben a la inhibición de la ECA o a otros efectos farmacológicos propios de esta clase de medicamentos. Entre las reacciones adversas graves se incluyen angioedema, tos persistente, hiperkalemia, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones graves de la piel y neutropenia/agranulocitosis.

Cardíacas: isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio; taquicardia; arritmia; palpitaciones; edemas periféricos.

Sistema sanguíneo y linfático: eosinofilia; disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del número de plaquetas; insuficiencia medular, pancitopenia, anemia hemolítica.

Las reacciones hematológicas a los inhibidores de la ECA ocurren con mayor frecuencia en pacientes con función renal reducida, en aquellos con enfermedades colagenosas concomitantes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia), o en pacientes que toman otros fármacos que puedan provocar alteraciones en la composición sanguínea.

Sistema nervioso: cefalea, mareo; vértigo, parestesia, ageusia, disgeusia; temblor, alteración del equilibrio; isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio; alteración de la función psicomotora; sensación de ardor; parosmia.

Órganos de la visión: alteración de la visión, incluyendo visión borrosa; conjuntivitis.

Órganos auditivos y del laberinto: alteración de la audición, tinnitus.

Sistema respiratorio: tos no productiva e irritativa, bronquitis, sinusitis, disnea; broncoespasmo, incluyendo empeoramiento de asma; congestión nasal.

Tracto gastrointestinal: inflamación del tracto gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos; pancreatitis (en casos aislados se han notificado resultados fatales con el uso de inhibidores de la ECA), aumento de las enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, dolor abdominal superior, incluyendo gastritis, estreñimiento, sequedad bucal; glossitis; estomatitis aftosa.

Riñones y vías urinarias: alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la diuresis, empeoramiento de la proteinuria basal, aumento de la urea en sangre; aumento de la creatinina en sangre.

Piel y tejidos subcutáneos: erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares; angioedema; obstrucción de las vías respiratorias debida a angioedema, que puede tener consecuencias fatales; prurito, hiperhidrosis; dermatitis exfoliativa, urticaria, onicólisis; reacción de fotosensibilidad; necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento de la psoriasis, dermatitis psoriásica, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, alopecia.

Aparato locomotor y tejido conjuntivo: espasmos musculares, mialgia; artralgia.

Alteraciones endocrinas: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Alteraciones metabólicas y nutricionales: aumento del nivel de potasio en sangre; anorexia, disminución del apetito; disminución del nivel de sodio en sangre.

Vasculares: hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope; sensación de sofocos; estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis; fenómeno de Raynaud.

Alteraciones generales: dolor torácico, fatiga; pirexia; astenia.

Sistema inmunitario: reacciones anafilácticas y anafilactoides, aumento de anticuerpos antinucleares.

Sistema hepatobiliar: aumento de enzimas hepáticas y/o conjugados de bilirrubina; ictericia colestásica, daño hepático; insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos excepcionales con resultado fatal).

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: impotencia eréctil transitoria, disminución de la libido; ginecomastia.

Psiquis: depresión del estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, trastornos del sueño, incluyendo somnolencia; estado de confusión; alteración de la atención.

Población pediátrica. El tipo y grado de gravedad de las reacciones adversas en niños fueron similares a los observados en adultos, aunque la frecuencia de algunas reacciones fue mayor en niños que en adultos, específicamente:

Taquicardia, congestión nasal y rinitis: frecuentes (es decir, de ≥ 1/100 a <1/10) en la población pediátrica y poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a <1/100) en la población adulta.

Conjuntivitis: frecuentes (es decir, de ≥ 1/100 a <1/10) en la población pediátrica y raras (es decir, de ≥ 1/10 000 a <1/1000) en la población adulta.

Temblor y urticaria: poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a <1/100) en la población pediátrica y raras (es decir, de ≥ 1/10 000 a <1/1000) en la población adulta.

El perfil general de seguridad de ramipril en niños y adultos no difiere significativamente.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase.

Cardipril 2,5: 10 cápsulas por blíster, 1 o 3 blísteres por estuche.

Cardipril 5 o Cardipril 10: 10 cápsulas por blíster; 3 blísteres por estuche.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Flamingo Pharmaceuticals Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección de su lugar de actividad.

E-28, Opp. Fire Brigade, M.I.D.C., Taloda, Distrito Raigad, Maharashtra, IN– 410208, India.

Titular del medicamento.

Ananta Medikare Ltd.

Domicilio del titular y/o representante del titular.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

CARDIPRIL 2,5

CARDIPRIL 5

CARDIPRIL 10

(CARDIPRIL 2,5

CARDIPRIL 5

CARDIPRIL 10)

Composición:

Principio activo: ramipril;

1 cápsula contiene ramipril 2,5 mg o 5 mg o 10 mg;

Sustancia auxiliar: almidón pregelatinizado.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Principales propiedades físico-químicas:

Cardipril 2,5: cápsulas duras de gelatina tamaño 2, de color azul/blanco, contenido de la cápsula: polvo de color blanco o casi blanco;

Cardipril 5: cápsulas duras de gelatina tamaño 4, de color rojo-marrón/blanco, contenido de la cápsula: polvo de color blanco o casi blanco;

Cardipril 10: cápsulas duras de gelatina tamaño 4, de color azul/blanco, contenido de la cápsula: polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Inhibidores de la ECA de componente único. Ramipril.

Código ATC C09A A05.

Propiedades farmacológicas.

Ramiprilato, el metabolito activo del ramipril, inhibe la enzima dipéptido carboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina [ECA]; cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación del angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora activa, y también bloquea la degradación del vasodilatador activo, la bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina provocan la vasodilatación. Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, como consecuencia de la acción del ramiprilato, la secreción de aldosterona disminuye.

Los inhibidores de la ECA son eficaces incluso en pacientes con hipertensión arterial cuya concentración de renina en plasma es baja. La respuesta media a la monoterapia con un inhibidor de la ECA en pacientes de raza no caucásica (generalmente en poblaciones con hipertensión arterial y baja concentración de renina) es menor que en representantes de otras razas.

Farmacodinamia.

La administración de ramipril provoca una reducción notable de la resistencia arterial periférica. En general, el flujo plasmático renal y la velocidad de filtración glomerular no se modifican significativamente.

La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial conduce a una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie, sin aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo tras la administración oral de una dosis única se manifiesta en 1-2 horas. El efecto máximo de una dosis única generalmente se alcanza entre las 3 y 6 horas y suele durar 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo durante el tratamiento prolongado con ramipril generalmente se observa tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que este efecto se mantiene durante 2 años con terapia prolongada.

No se produce un aumento rápido y significativo de la presión arterial tras la interrupción brusca del tratamiento con ramipril.

En pacientes con nefropatía diabética o no diabética avanzada, el ramipril reduce la velocidad de progresión de la insuficiencia renal y el desarrollo de la insuficiencia renal terminal, y por tanto, la necesidad de diálisis o trasplante renal. En pacientes con signos iniciales de nefropatía diabética o no diabética, el ramipril reduce la excreción de albúmina.

Estudios realizados han demostrado que el ramipril reduce estadísticamente de forma significativa la frecuencia de infarto de miocardio (en un 20 %), accidente cerebrovascular (en un 32 %) o mortalidad cardiovascular (en un 26 %). Además, el ramipril reduce la mortalidad general, la aparición de necesidad de revascularización y retrasa el desarrollo y progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. El ramipril reduce el riesgo de desarrollar nefropatía tanto en la población general como en pacientes con diabetes mellitus. El ramipril también reduce significativamente la frecuencia de microalbuminuria. Estos efectos se observaron tanto en pacientes con hipertensión arterial como con tensión arterial normal.

Farmacocinética.

En el hígado tiene lugar el metabolismo presistémico del profármaco ramipril, resultando en la formación del único metabolito activo, ramiprilato (mediante hidrólisis, que ocurre principalmente en el hígado). Además de esta activación que genera ramiprilato, el ramipril se glucuroniza y se transforma en ramipril dicetopiperazina (éster). El ramiprilato también se glucuroniza y se transforma en ramiprilato dicetopiperazina (ácido).

Como resultado de esta activación/metabolismo del profármaco, aproximadamente el 20 % del ramipril administrado por vía oral es biodisponible. La biodisponibilidad del ramiprilato tras la administración oral de 2,5 y 5 mg de ramipril es aproximadamente del 45 %, en comparación con su disponibilidad tras la administración intravenosa de las mismas dosis.

Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado con radioisótopos, aproximadamente el 40 % de la marca se excreta por heces y aproximadamente el 60 % por orina. Tras la administración oral de 5 mg de ramipril a pacientes con drenaje biliar, se excretó una cantidad aproximadamente igual de ramipril y sus metabolitos en orina y bilis durante las primeras 24 horas.

Aproximadamente el 80-90 % de los metabolitos en orina y bilis corresponde a ramiprilato o metabolitos derivados del ramiprilato. El glucurónido de ramipril y la ramipril dicetopiperazina representan aproximadamente el 10-20 % del total, y el ramipril no metabolizado representa aproximadamente el 2 %.

En estudios con animales, se ha demostrado que el ramipril se excreta en la leche materna.

El ramipril se absorbe rápidamente tras la administración oral. Según mediciones de la cantidad de radioactividad en orina, que refleja solo una de las vías de eliminación, la absorción del ramipril es de al menos un 56 %. La administración conjunta de ramipril con alimentos no mostró un efecto significativo sobre la absorción.

La concentración plasmática máxima de ramipril se alcanza a la 1 hora tras la administración oral. El período de semivida de eliminación del ramipril es de aproximadamente 1 hora. La concentración máxima de ramiprilato en plasma se observa entre las 2 y 4 horas tras la administración oral de ramipril.

La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma ocurre en varias fases. El semiperíodo de la fase inicial de distribución y eliminación es de aproximadamente 3 horas. Posteriormente, se produce una fase transitoria (con semiperíodo de aproximadamente 15 horas) y luego una fase final, durante la cual las concentraciones plasmáticas de ramiprilato son muy bajas, con un semiperíodo de aproximadamente 4-5 días.

La existencia de esta fase final se debe a la lenta disociación del ramiprilato del enlace estrecho, aunque saturado, con la ECA.

A pesar del largo período de eliminación final, tras la administración única de ramipril en dosis de 2,5 mg o más, se alcanza el estado de equilibrio (donde las concentraciones plasmáticas de ramiprilato permanecen constantes) aproximadamente a los 4 días. Tras la administración de dosis múltiples, el período de semivida "efectivo", dependiendo de la dosis, es de 13-17 horas.

Estudios in vitro mostraron que la constante de inhibición del ramiprilato es de 7 mmol/l, y el tiempo de semidisociación del ramiprilato de la ECA es de 10,7 horas, lo que indica su alta actividad.

La unión del ramipril y del ramiprilato a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 73 % y 56 %, respectivamente.

En individuos sanos de 65 a 76 años de edad, la cinética del ramipril y del ramiprilato es similar a la de individuos jóvenes sanos.

En caso de deterioro de la función renal, la excreción renal de ramiprilato disminuye; el aclaramiento renal del ramiprilato se reduce proporcionalmente al aclaramiento de creatinina. Esto provoca concentraciones plasmáticas elevadas de ramiprilato que disminuyen mucho más lentamente que en personas con función renal normal.

Con la administración de dosis altas (10 mg) en caso de deterioro de la función hepática, la conversión de ramipril en ramiprilato se retrasa, las concentraciones plasmáticas de ramipril aumentan y la excreción del ramiprilato se ralentiza.

Al igual que en individuos sanos y pacientes con hipertensión, tras la administración oral de 5 mg de ramipril una vez al día durante 2 semanas en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, no se observó una acumulación significativa de ramipril y ramiprilato.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la hipertensión arterial.
• Prevención de enfermedades cardiovasculares: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en pacientes con:
  • enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica);
  • diabetes mellitus, que tengan al menos un factor de riesgo cardiovascular.
• Tratamiento de enfermedad renal:
  • nefropatía diabética glomerular inicial, evidenciada por microalbuminuria;
  • nefropatía diabética glomerular manifiesta, evidenciada por macroproteinuria, en pacientes con al menos un factor de riesgo cardiovascular;
  • nefropatía glomerular no diabética manifiesta, evidenciada por proteinuria ≥ 3 g/día.
• Tratamiento de la insuficiencia cardíaca que cursa con manifestaciones clínicas.
• Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad durante la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardíaca, siempre que el tratamiento se inicie más de 48 horas después del evento.

Contraindicaciones.

No se recomienda el uso del medicamento en niños (menores de 18 años).

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a otros inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) (véase la sección «Composición»); angioedema previo (hereditario, idiopático o inducido previamente por inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II); estenosis significativa de la arteria renal (estenosis bilateral o de la arteria de un solo riñón); estados hipotensivos o hemodinámicamente inestables; lupus eritematoso sistémico; esclerodermia (mayor riesgo de neutropenia o agranulocitosis); depresión de la hematopoyesis medular; hipercalcemia; trasplante renal; insuficiencia renal; hiponatremia (riesgo de deshidratación, hipotensión arterial e insuficiencia renal); insuficiencia hepática; hiperaldosteronismo primario.

Embarazo o mujeres que planeen quedar embarazadas (véase la sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

No debe usarse en combinación con medicamentos que contengan aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada o grave (TFG < 60 ml/min).

Debe evitarse el uso de ramiprilo u otros inhibidores de la ECA en combinación con procedimientos de terapia extracorpórea que impliquen contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, ya que existe riesgo de reacciones anafilactoides graves, que en ocasiones pueden provocar shock anafiláctico severo. Por lo tanto, durante el tratamiento con ramiprilo no deben realizarse procedimientos de diálisis o hemofiltración con membranas de poliacrilonitrilo, membranas de sodio-2-metilsulfonato con alta actividad de ultrafiltración (por ejemplo, «AN 69») ni procedimientos de aféresis de LDL (lipoproteínas de baja densidad) con dextrano sulfato.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Combinaciones contraindicadas.

Procedimientos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de LDL con dextrano sulfato, debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si se requiere este tratamiento, debe considerarse el uso de otra membrana de diálisis o de otro fármaco antihipertensivo de distinta clase.

La combinación de ramiprilo con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones moderadas a graves de la función renal, y no se recomienda en otras categorías de pacientes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precauciones.

Combinaciones no recomendadas.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): puede esperarse un aumento en la concentración sérica de potasio. Durante el tratamiento combinado con ramiprilo y diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona) o sales de potasio, es necesario un monitoreo cuidadoso de la concentración sérica de potasio.

Uso con precaución.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otros fármacos que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): puede esperarse un efecto hipotensor potenciado con ramiprilo. Se recomienda un control regular de la concentración sérica de sodio en pacientes que reciben tratamiento simultáneo con diuréticos (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina). Pueden disminuir el efecto hipotensor. Se recomienda un control especialmente riguroso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otros medicamentos que pueden provocar alteraciones en el hemograma pueden aumentar la probabilidad de reacciones hematológicas cuando se usan simultáneamente con ramiprilo.

Sales de litio. La excreción de litio puede reducirse bajo la acción de los inhibidores de la ECA. Esta reducción puede provocar un aumento de la concentración sérica de litio y un incremento de su toxicidad. Por ello, es necesario un control cuidadoso de la concentración de litio.

Medicamentos antidiabéticos (por ejemplo, insulina y derivados de las sulfonilureas).

Los inhibidores de la ECA pueden aumentar el efecto de la insulina. En algunos casos, esto puede provocar reacciones hipoglucémicas en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos antidiabéticos. Al iniciar el tratamiento, se recomienda un monitoreo especialmente riguroso de la glucemia.

Alimentos.

Los alimentos no alteran significativamente la absorción de ramiprilo.

A tener en cuenta.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por ejemplo, indometacina y ácido acetilsalicílico. Puede producirse una disminución del efecto hipotensor de ramiprilo. Además, el tratamiento combinado con inhibidores de la ECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y elevar el nivel sérico de potasio.

Heparina. Puede producirse un aumento de la concentración sérica de potasio.

Alcohol. Aumenta la vasodilatación. Ramiprilo puede potenciar el efecto del alcohol.

Sal. Un consumo elevado de sal puede disminuir el efecto antihipertensivo de Kardepri.

Inmunoterapia específica (hiposensibilización). Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides tras picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Características de uso.

Ramipril debe administrarse bajo supervisión médica constante.

Categorías especiales de pacientes.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con medicamentos que contienen aliskirina.

No se recomienda el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la combinación de ramipril con aliskirina, ya que existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial, hiperkalemia y alteraciones de la función renal.

La combinación de ramipril con aliskirina está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han observado casos de angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis o faringe. El tratamiento de urgencia del angioedema que pone en riesgo la vida incluye la administración inmediata de epinefrina (por vía subcutánea o intravenosa lenta), al mismo tiempo que se debe realizar un control continuo del ECG y de la presión arterial. Si se desarrolla angioedema, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con ramipril. Se debe iniciar un tratamiento de urgencia inmediato. Se recomienda la hospitalización y la observación del paciente durante un mínimo de 12-24 horas, y solo se puede dar el alta tras la desaparición completa de los síntomas.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. El uso de inhibidores de la ECA aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a picaduras de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, se debe suspender temporalmente el tratamiento con ramipril.

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han observado casos de angioedema intestinal. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos también se desarrolló angioedema de la cara. Los síntomas de angioedema intestinal desaparecieron tras la interrupción del inhibidor de la ECA.

No existe experiencia terapéutica adecuada y suficiente en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina inferior a 20 ml/min por 1,73 m² de superficie corporal).

Pacientes con actividad elevada del sistema renina-angiotensina.

Debe tenerse especial precaución al tratar a pacientes con actividad elevada del sistema renina-angiotensina. Estos pacientes tienen riesgo de hipotensión arterial repentina y significativa, así como de deterioro de la función renal tras la inhibición de la ECA, especialmente cuando se administra por primera vez o en dosis más altas un inhibidor de la ECA o un diurético concomitante. Al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis, debe realizarse un control cuidadoso de la presión arterial mientras exista riesgo de una caída brusca.

Una actividad elevada del sistema renina-angiotensina que requiere supervisión médica, incluyendo control continuo de la presión arterial, puede esperarse especialmente en:

• pacientes con hipertensión grave, especialmente maligna;
• pacientes con insuficiencia cardíaca, especialmente si es grave o ha sido tratada previamente con otros medicamentos que pueden reducir la presión arterial. En casos de insuficiencia cardíaca grave, se requiere supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento;
• pacientes con obstrucción hemodinámicamente significativa del flujo hacia o desde el ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica, estenosis mitral o miocardiopatía hipertrófica). Se requiere supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento;
• pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa. Se requiere supervisión médica estrecha durante la fase inicial del tratamiento. Puede ser necesario suspender el tratamiento con diuréticos previamente iniciado;
• pacientes que previamente han recibido diuréticos. Si no es posible suspender o reducir la dosis del diurético, se requiere supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento;
• pacientes con déficit de volumen o de sal, o que puedan desarrollarlo (por ejemplo, debido a ingesta insuficiente de líquidos o sal, diarrea, vómitos o sudoración excesiva, cuando la compensación del déficit es insuficiente);
• pacientes sometidos a cirugías extensas o bajo anestesia con fármacos que pueden causar hipotensión arterial.

En general, se recomienda corregir previamente estados de deshidratación, hipovolemia o déficit de sal antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen). En casos clínicamente significativos, el tratamiento solo debe iniciarse o continuarse si simultáneamente se adoptan medidas adecuadas para prevenir una caída excesiva de la presión arterial y el deterioro de la función renal.

Pacientes con enfermedad hepática.

En pacientes con función hepática alterada, la respuesta al tratamiento puede estar aumentada o disminuida. Además, en pacientes con cirrosis hepática grave con edemas y/o ascitis, la actividad del sistema renina-angiotensina puede estar marcadamente elevada; por lo tanto, debe tenerse especial precaución durante el tratamiento de estos pacientes.

Los pacientes con una reducción significativa de la presión arterial están especialmente expuestos a riesgos. Se requiere supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento en pacientes para quienes una reducción marcada de la presión arterial representa un riesgo especial (por ejemplo, pacientes con estenosis coronaria hemodinámicamente significativa o estenosis de vasos que irrigan el cerebro).

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes ancianos, la respuesta a los inhibidores de la ECA puede ser más pronunciada. Al iniciar el tratamiento, se recomienda evaluar la función renal.

Intervención quirúrgica. Siempre que sea posible, debe suspenderse el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como ramipril, un día antes de una intervención quirúrgica.

Monitorización de la función renal.

Se recomienda realizar monitorización de la función renal antes y durante el tratamiento, y ajustar la dosis, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento con un inhibidor de la ECA. Un control especialmente riguroso es necesario en pacientes con:

• insuficiencia cardíaca;
• enfermedad vasorrenal, incluyendo pacientes con estenosis renal unilateral hemodinámicamente significativa. En este grupo de pacientes, incluso un ligero aumento en los niveles séricos de creatinina puede indicar deterioro unilateral de la función renal;
• disminución de la función renal;
• riñón trasplantado.

Monitorización del equilibrio electrolítico.

Se recomienda realizar controles regulares de la concentración sérica de potasio. Un control más frecuente del nivel sérico de potasio es necesario en pacientes con función renal reducida.

Hiperkalemia. En algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus descontrolada, pacientes que toman suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio u otras sustancias activas que aumentan los niveles de potasio plasmático, así como pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración combinada de los medicamentos mencionados anteriormente, se recomienda realizar controles regulares de los niveles de potasio en plasma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia. En algunos pacientes tratados con ramipril se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, seguido de hiponatremia. Se recomienda realizar controles regulares de los niveles séricos de sodio en pacientes ancianos y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis. Rara vez se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posibles casos de leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Se recomienda un control más frecuente al inicio del tratamiento y en pacientes con disfunción renal, enfermedad colágena concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o que estén tomando otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Monitorización hematológica.

Se recomienda realizar monitorización del recuento de leucocitos para detectar precozmente posibles casos de leucopenia. Se recomienda un control más frecuente durante la fase inicial del tratamiento en pacientes con disminución de la función renal, enfermedad colágena concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o que estén siendo tratados con otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo. Rara vez se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea.

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia angioedema en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Al igual que con otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor de ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otros grupos raciales. Esto puede deberse al hecho de que en pacientes de raza negra con hipertensión arterial, esta suele estar asociada con una actividad baja de renina.

Tos. Con el uso de inhibidores de la ECA se han notificado casos de tos. Esta tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras la interrupción del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse la posibilidad de que sea provocada por el uso de inhibidores de la ECA.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que planean quedar embarazadas. Si se diagnostica un embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia.

Debido a la falta de información sobre el uso de ramipril durante la lactancia, no se recomienda su administración a mujeres que amamantan. Se debe preferir el uso de otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente si se amamanta a recién nacidos o prematuros.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión como mareo) pueden afectar la capacidad de concentración y reducir la velocidad de reacción del paciente, lo cual representa un riesgo en situaciones donde estas habilidades son particularmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o manejar maquinaria).

Esto generalmente puede ocurrir al inicio del tratamiento o al cambiar de otro medicamento al tratamiento con este fármaco. Tras la administración de la primera dosis o tras un aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir vehículos ni trabajar con maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

Medicamento para administración oral.

Se recomienda tomar el medicamento diariamente a la misma hora. Puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del medicamento. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse.

Adultos.

Pacientes que toman diuréticos. Al iniciar el tratamiento con este medicamento puede presentarse hipotensión arterial, cuyo desarrollo es más probable en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente. En tales casos se recomienda precaución, ya que en estos pacientes es posible una reducción del volumen sanguíneo circulante (VSC) y/o de la cantidad de electrolitos.

Se recomienda suspender el uso del diurético 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con ramiprilo, si es posible (véase la sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a quienes no se puede suspender el diurético, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente). Se debe controlar cuidadosamente la función renal y los niveles séricos de potasio. La dosis posterior deberá ajustarse según el nivel objetivo de presión arterial.

Hipertensión arterial.

La dosis debe individualizarse según las características del paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y los resultados de las mediciones controladas de la presión arterial. Ramiprilo puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos de diferentes clases.

Dosis inicial. El tratamiento debe iniciarse gradualmente, comenzando con la dosis inicial recomendada de 2,5 mg una vez al día.

En pacientes con una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tras la administración de la dosis inicial puede presentarse una disminución importante de la presión arterial. Para estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 1,25 mg (utilizar la present游戏副本 correspondiente), y el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. La dosis puede duplicarse cada 2-4 semanas hasta alcanzar el nivel objetivo de presión arterial; la dosis máxima de ramiprilo es de 10 mg al día. Por lo general, el medicamento debe tomarse una vez al día.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramiprilo es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, la dosis debe aumentarse progresivamente. Se recomienda duplicar la dosis tras 1-2 semanas de tratamiento y, posteriormente, tras otras 2-3 semanas, aumentarla hasta la dosis de mantenimiento objetivo de 10 mg una vez al día.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Tratamiento de enfermedad renal

En pacientes con diabetes mellitus y microalbuminuria.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada del medicamento es de 1,25 mg una vez al día (utilizar la presentación correspondiente).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento durante el tratamiento posterior, la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria única a 2,5 mg, y posteriormente a 5 mg tras otras 2 semanas de tratamiento.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

En pacientes con diabetes mellitus y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramiprilo es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento durante el tratamiento posterior, la dosis debe aumentarse. Tras 1-2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria a 5 mg, y posteriormente a 10 mg tras otras 2-3 semanas de tratamiento. La dosis diaria objetivo es de 10 mg.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

En pacientes con nefropatía no diabética, caracterizada por la presencia de macroproteinuria ≥ 3 g/día.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramiprilo es de 1,25 mg una vez al día (utilizar la presentación correspondiente).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual del paciente al medicamento durante el tratamiento posterior, la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria única a 2,5 mg, y posteriormente a 5 mg tras otras 2 semanas de tratamiento.

Insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Dosis inicial. En pacientes cuyo estado se ha estabilizado tras tratamiento con diuréticos, la dosis inicial recomendada del medicamento es de 1,25 mg al día (utilizar la presentación correspondiente).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. La dosis de ramiprilo debe ajustarse duplicándola cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 10 mg. Se recomienda fraccionar la dosis en dos tomas.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio en presencia de insuficiencia cardíaca.

Dosis inicial. A las 48 horas del infarto de miocardio, a los pacientes cuyo estado sea clínica y hemodinámicamente estable, se les debe administrar una dosis inicial de 2,5 mg dos veces al día durante 3 días. Si la dosis inicial de 2,5 mg no es bien tolerada, se debe utilizar una dosis de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente) dos veces al día durante 2 días, seguida de un aumento a 2,5 mg y posteriormente a 5 mg dos veces al día. Si no es posible aumentar la dosis hasta 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Posteriormente, la dosis diaria debe aumentarse duplicándola cada 1-3 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 5 mg dos veces al día.

Cuando sea posible, la dosis diaria de mantenimiento debe fraccionarse en dos tomas.

Si no es posible aumentar la dosis hasta 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse. Aún es limitada la experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV según la clasificación NYHA) inmediatamente después del infarto de miocardio. Si aún así se decide tratar a estos pacientes con este medicamento, se recomienda iniciar la terapia con una dosis de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente) una vez al día, y cualquier aumento de la dosis debe realizarse con extrema precaución.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal. La dosis diaria en pacientes con alteración de la función renal depende del valor de aclaramiento de creatinina:

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, no es necesaria la corrección de la dosis inicial (2,5 mg al día), y la dosis diaria máxima es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, no es necesaria la corrección de la dosis inicial (2,5 mg al día), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 10-30 ml/min, la dosis diaria inicial es de 1,25 mg al día (utilizar la presentación correspondiente), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• pacientes con hipertensión arterial en hemodiálisis: durante la hemodiálisis, ramiprilo se elimina en escasa medida; la dosis inicial es de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente), y la dosis diaria máxima es de 5 mg; el medicamento debe tomarse varias horas después de la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con alteración de la función hepática. El tratamiento con ramiprilo en pacientes con alteración de la función hepática debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, y la dosis diaria máxima en estos casos debe ser de 2,5 mg.

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja y el posterior ajuste de la dosis debe realizarse de forma más gradual debido al mayor riesgo de efectos adversos, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles. En tales casos, debe administrarse una dosis inicial más baja: 1,25 mg de ramiprilo (utilizar la presentación correspondiente).

Niños.

No se recomienda el uso de este medicamento en niños (menores de 18 años), ya que no hay suficientes datos sobre su eficacia y seguridad en esta población.

Sobredosis.

Síntomas. La sobredosis puede provocar una excesiva dilatación de los vasos periféricos (con marcada hipotensión arterial, shock), bradicardia, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal.

Tratamiento. Se debe observar cuidadosamente al paciente y aplicar un tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas terapéuticas propuestas incluyen desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y otras dirigidas a restablecer una hemodinámica estable, incluyendo la administración de agonistas de los receptores alfa-1-adrenérgicos o de angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramiprilo, se elimina mal del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Dado que ramipril es un agente antihipertensivo, muchos de sus efectos adversos son secundarios a su capacidad de reducir la presión arterial, lo que provoca una regulación adrenérgica compensatoria o hipoperfusión de órganos. Muchos otros efectos (por ejemplo, alteraciones en el equilibrio electrolítico, ciertas reacciones anafilactoides o reacciones inflamatorias de las membranas mucosas) son causados por la inhibición de la ECA o por otros efectos farmacológicos de esta clase de medicamentos. Entre las reacciones adversas graves se incluyen angioedema, tos persistente, hiperkalemia, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

Del sistema cardiovascular: isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio; taquicardia; arritmia; palpitaciones; edemas periféricos.

Del sistema hematológico y linfático: eosinofilia; disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del número de plaquetas; insuficiencia medular, pancitopenia, anemia hemolítica.

Las reacciones hematológicas con inhibidores de la ECA ocurren con mayor frecuencia en pacientes con función renal disminuida, en aquellos con enfermedades colágenas concomitantes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o en aquellos que toman otros medicamentos que pueden provocar alteraciones en la composición sanguínea.

Del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareo; vértigo, parestesia, ageusia, disgeusia; temblor, alteración del equilibrio; isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio; alteración de la función psicomotora; sensación de ardor; parosmia.

De los órganos de la visión: alteración de la visión, incluyendo visión borrosa; conjuntivitis.

De los órganos auditivos y del laberinto: alteración de la audición, acúfenos.

Del sistema respiratorio: tos seca e irritativa, bronquitis, sinusitis, disnea; broncoespasmo, incluyendo empeoramiento de asma; congestión nasal.

Del tracto gastrointestinal: inflamación del tracto gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos; pancreatitis (en casos aislados se han notificado resultados fatales con inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, dolor abdominal superior, incluyendo gastritis, estreñimiento, sequedad de boca; glossitis; estomatitis aftosa.

De los riñones y las vías urinarias: alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la diuresis, empeoramiento de la proteinuria basal, aumento de la urea en sangre; aumento de la creatinina en sangre.

De la piel y tejidos subcutáneos: erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares; angioedema; obstrucción de las vías respiratorias debido a angioedema, que puede tener consecuencias fatales; prurito, hiperhidrosis; dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis; reacción de fotosensibilidad; necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento del curso de la psoriasis, dermatitis psoriásica, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, alopecia.

Del aparato locomotor y tejido conjuntivo: espasmos musculares, mialgia; artralgia.

Alteraciones endocrinas: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Alteraciones metabólicas y nutricionales: aumento del nivel de potasio en sangre; anorexia, disminución del apetito; disminución del nivel de sodio en sangre.

Del sistema vascular: hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope; sensación de sofocos; estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis; fenómeno de Raynaud.

Alteraciones generales: dolor torácico, fatiga; fiebre; astenia.

Del sistema inmunitario: reacciones anafilácticas y anafilactoides, aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares.

Del sistema hepatobiliar: aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada; ictericia colestásica, daño hepático celular; insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos excepcionales con resultado fatal).

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: impotencia eréctil transitoria, disminución de la libido; ginecomastia.

Del estado psíquico: disminución del estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia; estado de confusión; alteración de la atención.

Población pediátrica. El tipo y grado de gravedad de las reacciones adversas en niños fueron similares a los observados en adultos, pero la frecuencia de algunas reacciones fue mayor en niños que en adultos, específicamente:

Taquicardia, congestión nasal y rinitis: frecuentes (es decir, de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a < 1/100) en la población adulta.

Conjuntivitis: frecuentes (es decir, de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y raras (es decir, de ≥ 1/10 000 a < 1/1000) en la población adulta.

Temblor y urticaria: poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a < 1/100) en la población pediátrica y raras (es decir, de ≥ 1/10 000 a < 1/1000) en la población adulta.

El perfil general de seguridad de ramipril en niños y adultos no difiere significativamente.

Vida útil. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase.

Cardipril 2,5: 10 cápsulas por blíster, 1 o 3 blísteres por estuche.

Cardipril 5 o Cardipril 10: 10 cápsulas por blíster; 3 blísteres por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sedyavedu Mandal, Distrito Chittoor – 517 588, estado de Andhra Pradesh, India.

Solicitante.

Ananta Medikear Ltd.

Dirección del solicitante y/o representante del solicitante.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

CARDIPRIL 2,5

CARDIPRIL 5

CARDIPRIL 10

(CАRDIPRIL 2,5

CАRDIPRIL 5

CАRDIPRIL 10)

Composición:

Principio activo: ramipril;

1 cápsula contiene ramipril 2,5 mg o 5 mg o 10 mg;

Excipiente: almidón pregelatinizado.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales:

Cardipril 2,5: cápsulas duras de gelatina tamaño 2, de color azul/blanco, contenido de la cápsula: polvo de color blanco o casi blanco;

Cardipril 5: cápsulas duras de gelatina tamaño 4, de color rojo-marrón/blanco, contenido de la cápsula: polvo de color blanco o casi blanco;

Cardipril 10: cápsulas duras de gelatina tamaño 4, de color azul/blanco, contenido de la cápsula: polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Inhibidores de la ECA de componente único. Ramipril.

Código ATC C09A A05.

Propiedades farmacológicas.

Ramiprilato, el metabolito activo del ramipril, inhibe la enzima dipéptido carboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina (ECA); cininasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora activa, y también bloquea la degradación del vasodilatador activo, la bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina provocan la dilatación de los vasos sanguíneos. Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, como consecuencia de la acción del ramiprilato, la secreción de aldosterona disminuye.

Los inhibidores de la ECA son eficaces incluso en pacientes con hipertensión arterial cuya concentración plasmática de renina es baja. La respuesta media a la monoterapia con un inhibidor de la ECA en pacientes de raza no caucásica (habitualmente en poblaciones con hipertensión arterial y baja concentración de renina) es menor que en representantes de otras razas.

Farmacodinamia.

La administración de ramipril provoca una reducción notable de la resistencia de las arterias periféricas. En general, el flujo plasmático renal y la velocidad de filtración glomerular no se modifican significativamente.

La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial conduce a una reducción de la presión arterial tanto en posición supina como de pie, sin aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo tras la administración oral de una dosis única se manifiesta tras 1-2 horas. El efecto máximo de una dosis única generalmente se alcanza entre las 3-6 horas y suele durar 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo durante el tratamiento prolongado con ramipril generalmente se observa tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que este efecto se mantiene durante 2 años con terapia prolongada.

No se produce un aumento rápido y significativo de la presión arterial tras la interrupción brusca del tratamiento con ramipril.

En pacientes con nefropatía diabética o no diabética avanzada, el ramipril reduce la velocidad de progresión de la insuficiencia renal y el desarrollo de la etapa terminal de insuficiencia renal, y por tanto, la necesidad de diálisis o trasplante renal. En pacientes con los primeros signos de nefropatía diabética o no diabética, el ramipril disminuye la excreción de albúmina.

Estudios realizados han demostrado que el ramipril reduce estadísticamente de forma significativa la incidencia de infarto de miocardio (en un 20 %), accidente cerebrovascular (en un 32 %) o mortalidad cardiovascular (en un 26 %). Además, el ramipril reduce la mortalidad total, la aparición de necesidad de revascularización, y retrasa el desarrollo y progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. El ramipril reduce el riesgo de desarrollar nefropatía tanto en la población general como en pacientes con diabetes mellitus. El ramipril también reduce significativamente la frecuencia de aparición de microalbuminuria. Estos efectos se observaron tanto en pacientes con hipertensión arterial como con presión arterial normal.

Farmacocinética.

En el hígado tiene lugar el metabolismo presistémico de los profármacos: el ramipril, que se transforma en su único metabolito activo, el ramiprilato (mediante hidrólisis, que ocurre principalmente en el hígado). Además de esta activación que genera ramiprilato, el ramipril se glucuroniza y se transforma en ramipril diketopiperazina (éter). El ramiprilato también se glucuroniza y se transforma en ramiprilato diketopiperazina (ácido).

Como resultado de esta activación/metabolismo de los profármacos, aproximadamente un 20 % del ramipril administrado por vía oral es biodisponible. La biodisponibilidad del ramiprilato tras la administración oral de 2,5 y 5 mg de ramipril es aproximadamente del 45 %, en comparación con su disponibilidad tras la administración intravenosa de las mismas dosis.

Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado con un trazador radiactivo, aproximadamente el 40 % de la radioactividad se excreta por heces y aproximadamente el 60 % por orina. Tras la administración oral de 5 mg de ramipril a pacientes con drenaje biliar, se excretó una cantidad similar de ramipril y sus metabolitos por orina y bilis durante las primeras 24 horas.

Aproximadamente entre el 80 y el 90 % de los metabolitos en orina y bilis corresponden al ramiprilato o a sus metabolitos. El glucurónido de ramipril y la ramipril diketopiperazina representan aproximadamente entre el 10 y el 20 % del total, y el ramipril no metabolizado representa aproximadamente el 2 %.

Estudios en animales han demostrado que el ramipril se excreta en la leche materna.

El ramipril se absorbe rápidamente tras la administración oral. Según mediciones de la cantidad de trazador radiactivo en orina, que refleja solo una de las vías de eliminación, la absorción del ramipril es de al menos un 56 %. La administración conjunta de ramipril con alimentos no mostró un efecto significativo sobre la absorción.

La concentración plasmática máxima de ramipril se alcanza a la 1 hora tras la administración oral. El período de semieliminación del ramipril es de aproximadamente 1 hora. La concentración máxima de ramiprilato en plasma se observa entre las 2 y 4 horas tras la administración oral de ramipril.

La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma ocurre en varias fases. La semivida de la fase inicial de distribución y eliminación es de aproximadamente 3 horas. Tras esto, se produce una fase intermedia (con semivida de aproximadamente 15 horas) y luego una fase final, durante la cual las concentraciones plasmáticas de ramiprilato son muy bajas, con una semivida de aproximadamente 4-5 días.

La existencia de esta fase final se debe a la disociación lenta del ramiprilato tras su unión estrecha, pero saturada, con la ECA.

A pesar de la larga fase final de eliminación, tras una dosis única de ramipril de 2,5 mg o más, se alcanza el estado de equilibrio (cuando las concentraciones plasmáticas de ramiprilato permanecen constantes) en aproximadamente 4 días. Tras la administración de dosis múltiples, el período de semieliminación «efectivo», dependiendo de la dosis, oscila entre 13 y 17 horas.

Estudios in vitro mostraron que la constante de inhibición del ramiprilato es de 7 mmol/l, y el tiempo de semidisociación del ramiprilato de la ECA es de 10,7 horas, lo que indica su alta actividad.

La unión del ramipril y del ramiprilato a las proteínas del plasma sanguíneo es de aproximadamente 73 % y 56 %, respectivamente.

En individuos sanos de 65 a 76 años de edad, la cinética del ramipril y del ramiprilato es similar a la de individuos jóvenes sanos.

En caso de deterioro de la función renal, la excreción renal del ramiprilato disminuye, y el aclaramiento renal del ramiprilato se reduce proporcionalmente al aclaramiento de creatinina. Esto provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de ramiprilato, que disminuyen mucho más lentamente que en personas con función renal normal.

Cuando se administran dosis altas (10 mg) en pacientes con función hepática deteriorada, la conversión del ramipril en ramiprilato ocurre más tarde, las concentraciones plasmáticas de ramipril aumentan y la excreción del ramiprilato se ralentiza.

De la misma manera que en individuos sanos y pacientes con hipertensión, tras la administración oral de 5 mg de ramipril una vez al día durante 2 semanas en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, no se observó una acumulación significativa de ramipril ni de ramiprilato.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la hipertensión arterial.
• Prevención de enfermedades cardiovasculares: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en pacientes con:
  • enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica);
  • diabetes mellitus que presenten al menos un factor de riesgo cardiovascular.
• Tratamiento de enfermedad renal:
  • nefropatía diabética glomerular inicial, evidenciada por microalbuminuria;
  • nefropatía diabética glomerular avanzada, evidenciada por macroproteinuria, en pacientes con al menos un factor de riesgo cardiovascular;
  • nefropatía no diabética glomerular avanzada, evidenciada por macroproteinuria ≥ 3 g por día.
• Tratamiento de insuficiencia cardíaca que presente manifestaciones clínicas.
• Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad en la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardíaca, siempre que el tratamiento se inicie más de 48 horas después del evento agudo.

Contraindicaciones.

No se recomienda el uso del medicamento en niños (menores de 18 años).

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente del medicamento, o a otros inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) (véase la sección «Composición»); angioedema previo (hereditario, idiopático o inducido previamente por inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II); estenosis renal bilateral o estenosis de la arteria de un riñón único; estados hipotensivos o hemodinámicamente inestables; lupus eritematoso sistémico; esclerodermia (riesgo aumentado de neutropenia o agranulocitosis); supresión de la hematopoyesis medular; hiperkalemia; trasplante renal; insuficiencia renal; hiponatremia (riesgo de deshidratación, hipotensión arterial e insuficiencia renal); insuficiencia hepática; hiperaldosteronismo primario.

Embarazo o mujeres que planeen quedarse embarazadas (véase la sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

No debe administrarse en combinación con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada o grave (TFG < 60 ml/min).

Debe evitarse el uso de ramipril u otros inhibidores de la ECA en combinación con procedimientos de terapia extracorpórea que impliquen contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, debido al riesgo de reacciones anafilactoides graves, que en ocasiones pueden derivar en shock anafiláctico severo. Por lo tanto, durante el tratamiento con ramipril no deben realizarse procedimientos de diálisis o hemofiltración con membranas de poliacrilonitrilo, sulfonato de sodio-2-metil (por ejemplo, «AN 69») de alta actividad de ultrafiltración, ni procedimientos de aféresis de LDL (lipoproteínas de baja densidad) con dextrano sulfato.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones contraindicadas.

Procedimientos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de LDL con dextrano sulfato, están contraindicados debido al riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, debe considerarse el uso de otra membrana de diálisis o de otro grupo de fármacos antihipertensivos.

La combinación de ramipril con medicamentos que contengan aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal moderada a grave, y no se recomienda en otros grupos de pacientes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precauciones.

Combinaciones no recomendadas.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): se espera un aumento en la concentración sérica de potasio. Durante el tratamiento simultáneo con ramipril y diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona) o sales de potasio, se requiere un monitoreo cuidadoso de la concentración sérica de potasio.

Uso con precaución.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otros fármacos que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): se espera un efecto hipotensor potenciado con ramipril. Se recomienda monitorear regularmente la concentración sérica de sodio en pacientes que reciben tratamiento concomitante con diuréticos (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina). Pueden reducir el efecto hipotensor. Se recomienda un control especialmente riguroso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otros medicamentos que pueden alterar el hemograma pueden aumentar la probabilidad de reacciones hematológicas cuando se usan concomitantemente con ramipril.

Sales de litio. La excreción de litio puede reducirse con los inhibidores de la ECA. Esta reducción puede provocar un aumento en la concentración sérica de litio y un incremento de la toxicidad del litio. Por ello, es necesario un control cuidadoso de la concentración de litio.

Medicamentos antidiabéticos (por ejemplo, insulina y derivados de las sulfonilureas).

Los inhibidores de la ECA pueden potenciar el efecto de la insulina. En algunos casos, esto puede provocar reacciones hipoglucémicas en pacientes que reciben medicamentos antidiabéticos concomitantes. Al iniciar el tratamiento, se recomienda un monitoreo especialmente riguroso de los niveles de glucosa en sangre.

Alimentos.

Los alimentos no alteran significativamente la absorción de ramipril.

A tener en cuenta.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por ejemplo, indometacina y ácido acetilsalicílico. Puede producirse un debilitamiento del efecto hipotensor de ramipril. Además, el tratamiento simultáneo con inhibidores de la ECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y de elevación de los niveles séricos de potasio.

Heparina. Puede producirse un aumento de la concentración sérica de potasio.

Alcohol. Se produce un aumento de la vasodilatación. Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol.

Sal. Un consumo elevado de sal puede debilitar el efecto antihipertensivo de Cardipril.

Inmunoterapia específica (hiposensibilización). Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides tras picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Características de uso.

Ramipril debe administrarse bajo supervisión médica constante.

Categorías especiales de pacientes.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con medicamentos que contienen aliskirén.

No se recomienda el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la combinación de ramipril con aliskirén, ya que existe un mayor riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y alteraciones en la función renal.

La combinación de ramipril con aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»).

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han observado casos de angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis o faringe. El tratamiento de urgencia del angioedema que amenaza la vida incluye la administración inmediata de epinefrina (subcutánea o intravenosa lenta), al mismo tiempo que se debe realizar un control continuo del ECG y de la presión arterial. Si se desarrolla angioedema, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con ramipril. Se debe iniciar de inmediato un tratamiento de urgencia. Se recomienda la hospitalización y la observación del paciente durante al menos 12-24 horas, y solo se podrá dar el alta tras la desaparición completa de los síntomas.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. El uso de inhibidores de la ECA aumenta la probabilidad y la gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a picaduras de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, se debe suspender temporalmente el tratamiento con ramipril.

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han observado casos de angioedema intestinal. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos también se desarrolló angioedema facial. Los síntomas de angioedema intestinal desaparecieron tras la suspensión del inhibidor de la ECA.

No existe experiencia terapéutica suficiente y adecuada en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 20 ml/min por 1,73 m² de superficie corporal).

Pacientes con actividad aumentada del sistema renina-angiotensina.

Debe tenerse especial precaución al tratar a pacientes con actividad elevada del sistema renina-angiotensina. Estos pacientes tienen riesgo de hipotensión arterial repentina y significativa, así como de deterioro de la función renal tras la inhibición de la ECA, especialmente cuando el inhibidor de la ECA o un diurético concomitante se administra por primera vez o en dosis más altas. Al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis, debe realizarse un control cuidadoso de la presión arterial mientras exista riesgo de una caída brusca.

Se puede esperar una actividad aumentada del sistema renina-angiotensina que requiera supervisión médica, incluyendo control constante de la presión arterial, especialmente en:

• pacientes con hipertensión grave, particularmente maligna;
• pacientes con insuficiencia cardíaca, especialmente si es grave o si han sido tratados previamente con otros medicamentos que pueden reducir la presión arterial. En caso de insuficiencia cardíaca grave, se requiere supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento;
• pacientes con obstrucción hemodinámicamente significativa del flujo hacia o desde el ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica, estenosis mitral o miocardiopatía hipertrófica). Durante la fase inicial del tratamiento se requiere supervisión médica especial;
• pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa. Durante la fase inicial del tratamiento se requiere supervisión médica estrecha. Puede ser necesario suspender el tratamiento con diuréticos;
• pacientes que han recibido previamente diuréticos. Si no es posible suspender o reducir la dosis del diurético, se requiere supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento;
• pacientes con déficit de volumen o de sal, o que puedan desarrollarlo (por ejemplo, debido a una ingesta insuficiente de líquidos o sal, diarrea, vómitos o sudoración excesiva, cuando la compensación del déficit no es adecuada);
• pacientes sometidos a cirugías extensas o durante anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial.

En general, se recomienda corregir estados de deshidratación, hipovolemia o déficit de sal antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctoras deben evaluarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen). En casos clínicamente significativos, el tratamiento solo debe iniciarse o continuarse si simultáneamente se toman medidas adecuadas para prevenir una caída excesiva de la presión arterial y el deterioro de la función renal.

Pacientes con enfermedad hepática.

En pacientes con función hepática alterada, la respuesta al tratamiento puede estar aumentada o disminuida. Además, en pacientes con cirrosis hepática grave con edemas y/o ascitis, la actividad del sistema renina-angiotensina puede estar marcadamente aumentada; por lo tanto, debe tenerse especial precaución al tratar a estos pacientes.

Los pacientes con una reducción significativa de la presión arterial están especialmente expuestos a riesgos. Los pacientes en los que una reducción marcada de la presión arterial representa un riesgo especial (por ejemplo, pacientes con estenosis hemodinámicamente significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro) requieren supervisión médica especial durante la fase inicial del tratamiento.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada, la respuesta a los inhibidores de la ECA puede ser más pronunciada. Al iniciar el tratamiento, se recomienda evaluar la función renal.

Intervenciones quirúrgicas. Siempre que sea posible, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), como ramipril, debe suspenderse un día antes de una intervención quirúrgica.

Control de la función renal.

Se recomienda realizar un seguimiento de la función renal antes y durante el tratamiento, y ajustar la dosis, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento con un inhibidor de la ECA. Un control especialmente riguroso es necesario en pacientes con:

• insuficiencia cardíaca;
• enfermedad vasorrenal, incluyendo pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal hemodinámicamente significativa. En este grupo de pacientes, incluso un ligero aumento de la creatinina sérica puede indicar deterioro unilateral de la función renal;
• disminución de la función renal;
• riñón trasplantado.

Control del equilibrio electrolítico.

Se recomienda realizar controles periódicos de la concentración sérica de potasio. Los pacientes con función renal reducida requieren un control más frecuente del nivel de potasio sérico.

Hiperkalemia. En algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada, pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio u otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma, o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración combinada de los medicamentos mencionados anteriormente, se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia. En algunos pacientes tratados con ramipril se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, con posterior desarrollo de hiponatremia. Se recomienda controlar periódicamente los niveles séricos de sodio en pacientes de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de desarrollar hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis. Rara vez se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posibles leucopenias, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Se recomienda un control más frecuente al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, enfermedad colágena asociada (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o aquellos que toman otros medicamentos que pueden provocar alteraciones en el hemograma (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Control hematológico.

Se recomienda realizar un seguimiento del recuento de leucocitos para detectar precozmente posibles casos de leucopenia. Un control más frecuente se recomienda durante la fase inicial del tratamiento en pacientes con función renal reducida, enfermedad colágena asociada (por ejemplo, lupus eritematoso o esclerodermia) o aquellos que reciben otros medicamentos que pueden provocar alteraciones en el hemograma. Rara vez se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea.

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia angioedema en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Como ocurre con otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor de ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otros grupos raciales. Esto puede deberse a que en pacientes de raza negra con hipertensión arterial, esta suele estar asociada con una actividad baja de renina.

Tos. Con el uso de inhibidores de la ECA se ha notificado la aparición de tos. Esta tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras la suspensión del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse la posibilidad de que sea provocada por los inhibidores de la ECA.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o en aquellas que planean quedar embarazadas. Si se diagnostica un embarazo durante el tratamiento, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia.

Debido a la falta de información sobre el uso de ramipril durante la lactancia, no se recomienda su administración en mujeres que amamantan. Se recomienda preferir otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente si se amamanta a recién nacidos o prematuros.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión como mareo) pueden afectar la capacidad de concentración y reducir la velocidad de reacción del paciente, lo que representa un riesgo en situaciones donde estas habilidades son especialmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o manejar maquinaria).

Esto generalmente puede ocurrir al inicio del tratamiento o al cambiar de otro medicamento al tratamiento con este producto. No se recomienda conducir vehículos ni operar maquinaria durante varias horas tras la primera dosis o tras cualquier aumento posterior de la dosis.

Vía de administración y dosis.

Medicamento para administración oral.

Se recomienda tomar el medicamento diariamente a la misma hora. El medicamento puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no afecta su biodisponibilidad. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse.

Adultos.

Pacientes que toman diuréticos. Al iniciar el tratamiento con este medicamento puede presentarse hipotensión arterial, cuya aparición es más probable en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente. En tales casos se recomienda precaución, ya que estos pacientes pueden tener un volumen circulante reducido y/o niveles bajos de electrolitos.

Se recomienda suspender el diurético 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con ramiprilo, si es posible (véase la sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a quienes no se puede suspender el diurético, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente). Debe vigilarse cuidadosamente la función renal y los niveles séricos de potasio. La dosis posterior debe ajustarse según el nivel objetivo de presión arterial.

Hipertensión arterial.

La dosis debe individualizarse según las características del paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y los resultados de las mediciones controladas de la presión arterial. Ramiprilo puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos de diferentes clases.

Dosis inicial. El tratamiento debe iniciarse gradualmente con la dosis inicial recomendada de 2,5 mg una vez al día.

En pacientes con una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tras la primera dosis puede presentarse una reducción importante de la presión arterial. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente) y deben iniciarse bajo supervisión médica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. La dosis puede duplicarse cada 2-4 semanas hasta alcanzar el nivel objetivo de presión arterial; la dosis máxima de ramiprilo es de 10 mg al día. Por lo general, el medicamento debe tomarse una vez al día.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramiprilo es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, la dosis debe aumentarse progresivamente. Se recomienda duplicar la dosis tras 1-2 semanas de tratamiento y, posteriormente, aumentarla a la dosis de mantenimiento objetivo de 10 mg una vez al día tras otras 2-3 semanas.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Tratamiento de enfermedad renal

En pacientes con diabetes mellitus y microalbuminuria.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada del medicamento es de 1,25 mg una vez al día (utilizar la presentación correspondiente).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento se recomienda duplicar la dosis diaria a 2,5 mg y, tras otras 2 semanas, aumentarla a 5 mg.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

En pacientes con diabetes mellitus y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramiprilo es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 1-2 semanas de tratamiento se recomienda duplicar la dosis diaria a 5 mg y, tras otras 2-3 semanas, aumentarla a 10 mg. La dosis diaria objetivo es de 10 mg.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

En pacientes con nefropatía no diabética, caracterizada por la presencia de macroproteinuria ≥ 3 g/día.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramiprilo es de 1,25 mg una vez al día (utilizar la presentación correspondiente).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual del paciente al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento se recomienda duplicar la dosis diaria a 2,5 mg y, tras otras 2 semanas, aumentarla a 5 mg.

Insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Dosis inicial. En pacientes cuyo estado se ha estabilizado tras tratamiento con diuréticos, la dosis inicial recomendada del medicamento es de 1,25 mg al día (utilizar la presentación correspondiente).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. La dosis de ramiprilo debe ajustarse duplicándose cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 10 mg. Se recomienda fraccionar la dosis en dos tomas.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio en presencia de insuficiencia cardíaca.

Dosis inicial. A las 48 horas tras el infarto de miocardio, a pacientes cuyo estado sea clínica y hemodinámicamente estable, debe administrarse una dosis inicial de 2,5 mg dos veces al día durante 3 días. Si la dosis inicial de 2,5 mg no es bien tolerada, debe administrarse 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente) dos veces al día durante 2 días, seguido de un aumento a 2,5 mg y luego a 5 mg dos veces al día. Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse.

(Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.)

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Posteriormente, la dosis diaria debe aumentarse mediante duplicaciones con intervalos de 1-3 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 5 mg dos veces al día.

Siempre que sea posible, la dosis diaria de mantenimiento debe fraccionarse en dos tomas.

Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse. La experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV según la clasificación NYHA) inmediatamente tras un infarto de miocardio aún es limitada. Si, a pesar de ello, se decide tratar a estos pacientes con este medicamento, se recomienda iniciar la terapia con una dosis de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente) una vez al día, y cualquier aumento de dosis debe hacerse con extrema precaución.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal. La dosis diaria en pacientes con alteración de la función renal depende del aclaramiento de creatinina:

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, no es necesaria la corrección de la dosis inicial (2,5 mg al día), y la dosis diaria máxima es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, no es necesaria la corrección de la dosis inicial (2,5 mg al día), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 10-30 ml/min, la dosis diaria inicial es de 1,25 mg al día (utilizar la presentación correspondiente), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• pacientes con hipertensión arterial en hemodiálisis: ramiprilo se elimina en escasa medida durante la hemodiálisis; la dosis inicial es de 1,25 mg (utilizar la presentación correspondiente), y la dosis diaria máxima es de 5 mg; el medicamento debe tomarse varias horas después de la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con alteración de la función hepática. El tratamiento con ramiprilo en pacientes con alteración de la función hepática debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, y la dosis diaria máxima en estos casos debe ser de 2,5 mg.

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja y el ajuste posterior debe realizarse de forma más gradual debido al mayor riesgo de efectos adversos, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles. En tales casos debe administrarse una dosis inicial más baja: 1,25 mg de ramiprilo (utilizar la presentación correspondiente).

Niños.

El medicamento no se recomienda en niños (menores de 18 años), ya que no existen datos suficientes sobre su eficacia y seguridad en esta población.

Sobredosis.

Síntomas. La sobredosis puede provocar una vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, shock), bradicardia, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal.

Tratamiento. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente y administrarse terapia sintomática y de soporte. Las medidas terapéuticas propuestas incluyen desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de agentes adsorbentes), así como medidas dirigidas a restablecer una hemodinámia estable, incluyendo la administración de agonistas de los receptores alfa-1-adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). Ramiprilato, el metabolito activo de ramiprilo, se elimina mal del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Dado que ramipril es un agente antihipertensivo, muchos de sus efectos adversos son secundarios a su capacidad de reducir la presión arterial, lo que puede provocar una regulación adrenérgica compensatoria o una hipoperfusión de órganos. Muchos otros efectos (por ejemplo, alteraciones en el equilibrio electrolítico, ciertas reacciones anafilactoides o reacciones inflamatorias de las membranas mucosas) son causados por la inhibición de la ECA o por otros efectos farmacológicos de esta clase de medicamentos. Entre las reacciones adversas graves se incluyen angioedema, tos persistente, hiperkalemia, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones graves de la piel y neutropenia/agranulocitosis.

Del sistema cardiovascular: isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio; taquicardia; arritmia; palpitaciones; edemas periféricos.

Del sistema sanguíneo y linfático: eosinofilia; disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del número de plaquetas; insuficiencia medular, pancitopenia, anemia hemolítica.

Las reacciones hematológicas con los inhibidores de la ECA ocurren con mayor frecuencia en pacientes con función renal reducida, en aquellos con enfermedades del colágeno concomitantes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia), o en aquellos que toman otros fármacos que pueden provocar alteraciones en la composición sanguínea.

Del sistema nervioso: cefalea, mareo; vértigo, parestesia, ageusia, disgeusia; temblor, alteración del equilibrio; isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio; alteración de las funciones psicomotoras; sensación de ardor; parosmia.

De los órganos de la visión: alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa; conjuntivitis.

De los órganos auditivos y del laberinto: alteraciones auditivas, acúfenos.

Del sistema respiratorio: tos no productiva e irritativa, bronquitis, sinusitis, disnea; broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma; congestión nasal.

Del tubo digestivo: fenómenos inflamatorios en el tubo digestivo, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos; pancreatitis (en casos aislados se han notificado resultados fatales con el uso de inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, dolor en la parte superior del abdomen, incluyendo gastritis, estreñimiento, sequedad bucal; glossitis; estomatitis aftosa.

De los riñones y las vías urinarias: alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la diuresis, empeoramiento de la proteinuria basal, aumento de la urea en sangre; aumento de la creatinina en sangre.

De la piel y tejidos subcutáneos: erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares; angioedema; obstrucción de las vías respiratorias debido al angioedema, que puede tener consecuencias fatales; prurito, hiperhidrosis; dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis; reacción de fotosensibilidad; necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, penfigo, empeoramiento del curso del psoriasis, dermatitis psoriásica, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, alopecia.

Del aparato locomotor y tejido conjuntivo: espasmos musculares, mialgia; artralgia.

Trastornos endocrinos: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento del nivel de potasio en sangre; anorexia, disminución del apetito; disminución del nivel de sodio en sangre.

De los vasos sanguíneos: hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope; sensación de sofocos; estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis; fenómeno de Raynaud.

Alteraciones generales: dolor en el pecho, fatiga; fiebre; astenia.

Del sistema inmunitario: reacciones anafilácticas y anafilactoides, aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares.

Del sistema hepatobiliar: aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o de conjugados de bilirrubina; ictericia colestásica, daño hepático celular; insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos excepcionales con resultado fatal).

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: impotencia eréctil transitoria, disminución del libido; ginecomastia.

Del estado psíquico: disminución del estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia; estado de confusión; alteraciones de la atención.

Población pediátrica. El tipo y grado de gravedad de las reacciones adversas en niños fueron similares a los observados en adultos, aunque la frecuencia de aparición de algunas reacciones fue mayor en niños que en adultos, específicamente:

Taquicardia, congestión nasal y rinitis: frecuentes (es decir, de ≥ 1/100 a <1/10) en la población pediátrica y poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a <1/100) en la población de adultos.

Conjuntivitis: frecuentes (es decir, de ≥ 1/100 a <1/10) en la población pediátrica y raras (es decir, de ≥ 1/10 000 a <1/1000) en la población de adultos.

Temblor y urticaria: poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a <1/100) en la población pediátrica y raras (es decir, de ≥ 1/10 000 a <1/1000) en la población de adultos.

El perfil general de seguridad de ramipril en niños y adultos no difiere significativamente.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase.

Cardipril 2,5: 10 cápsulas por blíster, 1 o 3 blísteres por caja.

Cardipril 5 o Cardipril 10: 10 cápsulas por blíster; 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Ananta Medikear Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udaig Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Solicitante.

Ananta Medikear Ltd.

Domicilio del solicitante y/o representante del solicitante.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.