Cardipril 10

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale CARDIPRIL 2,5 CARDIPRIL 5 CARDIPRIL 10 (CARDIPRIL 2,5 CARDIPRIL 5 CARDIPRIL 10)

Composizione:

principio attivo: ramipril;

1 capsula contiene ramipril 2,5 mg oppure 5 mg oppure 10 mg;

eccipiente: amido pregelatinizzato.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Cardipril 2,5: capsule rigide di gelatina di dimensione 2, di colore blu/bianco, contenuto della capsula – polvere di colore bianco o quasi bianco;

Cardipril 5: capsule rigide di gelatina di dimensione 4, di colore rosso-bruno/bianco, contenuto della capsula – polvere di colore bianco o quasi bianco;

Cardipril 10: capsule rigide di gelatina di dimensione 4, di colore blu/bianco, contenuto della capsula – polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori dell'ACE, formulazioni con singolo componente. Ramipril.

Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Ramiprilato, il metabolita attivo del ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina (ACE); chininasi II). Nel plasma e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice attiva, e inibisce anche la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina determinano la dilatazione dei vasi sanguigni. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, in seguito all'azione del ramiprilato la secrezione di aldosterone diminuisce.

Gli inibitori dell'ACE sono efficaci anche nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui la concentrazione plasmatica di renina è bassa. La risposta media alla monoterapia con inibitori dell'ACE nei pazienti di razza non caucasica (solitamente appartenenti a popolazioni con ipertensione arteriosa e bassa concentrazione di renina) è inferiore rispetto ai rappresentanti di altre razze.

Farmacodinamica.

L'assunzione di ramipril determina una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. In generale, il flusso plasmatico renale e la velocità di filtrazione glomerulare non subiscono variazioni significative.

L'assunzione di ramipril in pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta, senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo dopo somministrazione orale di una dose singola si manifesta entro 1-2 ore. L'effetto massimo di una dose singola viene generalmente raggiunto entro 3-6 ore e dura solitamente 24 ore.

L'effetto antipertensivo massimo durante un trattamento prolungato con ramipril si osserva generalmente entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, durante una terapia a lungo termine, questo effetto si mantiene per almeno 2 anni.

Non si verifica un rapido e marcato aumento della pressione arteriosa in seguito a interruzione improvvisa del trattamento con ramipril.

Nei pazienti con nefropatia non diabetica o diabetica avanzata, il ramipril riduce la velocità di progressione dell'insufficienza renale e l'insorgenza della fase terminale di insufficienza renale, riducendo di conseguenza la necessità di dialisi o trapianto renale. Nei pazienti con i primi segni di nefropatia non diabetica o diabetica, il ramipril riduce l'escrezione di albumina.

Studi condotti hanno dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto miocardico (del 20%), ictus (del 32%) e mortalità cardiovascolare (del 26%). Inoltre, il ramipril riduce la mortalità totale e l'insorgenza della necessità di rivascolarizzazione, nonché ritarda l'insorgenza e la progressione dell'insufficienza cardiaca congestizia. Il ramipril riduce il rischio di sviluppare nefropatia sia nella popolazione generale che nei pazienti con diabete mellito. Il ramipril riduce inoltre in modo significativo l'insorgenza della microalbuminuria. Tali effetti sono stati osservati sia nei pazienti con ipertensione arteriosa che in quelli con normotensione.

Farmacocinetica.

Nel fegato avviene il metabolismo presistemico dei pro-farmaci – ramipril – che si trasforma nell'unico metabolita attivo ramiprilato (mediante idrolisi, che avviene principalmente nel fegato). Oltre a questa attivazione con formazione di ramiprilato, il ramipril subisce glucuronidazione e si trasforma in ramipril diketopiperazina (estere). Il ramiprilato subisce anch'esso glucuronidazione e si trasforma in ramiprilato diketopiperazina (acido).

A seguito di questo processo di attivazione/metabolismo dei pro-farmaci, circa il 20% del ramipril assunto per via orale risulta biodisponibile. La biodisponibilità del ramiprilato dopo assunzione orale di 2,5 e 5 mg di ramipril è di circa il 45%, rispetto alla sua disponibilità dopo somministrazione endovenosa delle stesse dosi.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di ramipril marcato con isotopo radioattivo, circa il 40% dell'intera radioattività viene escreta con le feci e circa il 60% con le urine. Dopo somministrazione orale di 5 mg di ramipril a pazienti con drenaggio biliare, entro le prime 24 ore venne escreta una quantità quasi uguale di ramipril e suoi metaboliti con le urine e con la bile.

Circa l'80-90% dei metaboliti presenti nelle urine e nella bile corrisponde a ramiprilato o a metaboliti del ramiprilato. Il glucuronide del ramipril e la ramipril diketopiperazina costituiscono circa il 10-20% del totale, mentre il ramipril non metabolizzato rappresenta circa il 2%.

Studi su animali hanno dimostrato che il ramipril viene escreto nel latte.

Il ramipril viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Studi basati sulla misurazione dell'escrezione urinaria di radioattività, che riflette solo uno dei percorsi di eliminazione, hanno mostrato che l'assorbimento del ramipril è almeno del 56%. L'assunzione di ramipril insieme al cibo non ha mostrato un effetto significativo sull'assorbimento.

La concentrazione plasmatica massima di ramipril viene raggiunta entro 1 ora dall'assunzione orale. Il tempo di dimezzamento del ramipril è di circa 1 ora. La concentrazione plasmatica massima di ramiprilato si osserva tra le 2 e le 4 ore dopo l'assunzione orale di ramipril.

La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma avviene in più fasi. Il tempo di dimezzamento della fase iniziale di distribuzione ed eliminazione è di circa 3 ore. Successivamente si verifica una fase intermedia (con tempo di dimezzamento di circa 15 ore), seguita da una fase terminale, durante la quale le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato sono molto basse, con un tempo di dimezzamento di circa 4-5 giorni.

La presenza di questa fase terminale è dovuta al lento rilascio del ramiprilato dal legame stretto ma saturabile con l'ACE.

Nonostante la lunga fase terminale di eliminazione, dopo una singola dose di ramipril di 2,5 mg o superiore, lo stato stazionario – in cui le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato rimangono costanti – viene raggiunto già dopo circa 4 giorni. Dopo somministrazione di dosi multiple, il tempo di dimezzamento "efficace", dipendente dalla dose, varia tra 13 e 17 ore.

Studi in vitro hanno mostrato che la costante di inibizione del ramiprilato è di 7 mmol/l e il tempo di mezza dissociazione del ramiprilato dall'ACE è di 10,7 ore, indicando un'elevata attività.

Il legame del ramipril e del ramiprilato con le proteine plasmatiche è rispettivamente di circa il 73% e il 56%.

In soggetti sani di età compresa tra 65 e 76 anni, la cinetica del ramipril e del ramiprilato è simile a quella osservata in soggetti giovani sani.

In caso di compromissione della funzionalità renale, l'escrezione renale del ramiprilato è ridotta e il suo clearance renale diminuisce proporzionalmente al clearance della creatinina. Ciò determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che si riducono molto più lentamente rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Con l'assunzione di dosi elevate (10 mg) in caso di compromissione della funzionalità epatica, la trasformazione del ramipril in ramiprilato avviene più tardi, le concentrazioni plasmatiche di ramipril aumentano e l'eliminazione del ramiprilato è rallentata.

Come osservato in soggetti sani e in pazienti con ipertensione, anche nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, dopo assunzione orale di 5 mg di ramipril una volta al giorno per 2 settimane, non si è osservata una marcata accumulazione di ramipril e ramiprilato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa.
• Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione dell'incidenza e della mortalità cardiovascolare nei pazienti con:
  • malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per malattia coronarica ischemica, ictus o malattia vascolare periferica);
  • diabete mellito con almeno un fattore di rischio cardiovascolare.
• Trattamento delle malattie renali:
  • nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
  • nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare;
  • nefropatia glomerulare non diabetica avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g al giorno.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica.
• Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, purché il trattamento sia iniziato più di 48 ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico.

Controindicazioni.

Il medicinale non è raccomandato per i bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale o ad altri inibitori dell'ACE (enzima di conversione dell'angiotensina) (vedi sezione «Composizione»); angioedema in anamnesi (ereditario, idiopatico o precedentemente manifestatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II); stenosi renale bilaterale o stenosi dell'arteria di un rene unico; stati ipotensivi o emodinamicamente instabili; lupus eritematoso sistemico; sclerodermia (aumentato rischio di neutropenia o agranulocitosi); depressione del midollo osseo; iperkaliemia; trapianto renale; insufficienza renale; iponatriemia (rischio di disidratazione, ipotensione arteriosa, insufficienza renale); insufficienza epatica; iperaldosteronismo primario.

Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Non deve essere usato in associazione con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale moderata o grave (FGR < 60 ml/min).

È necessario evitare l'uso di ramipril o di altri inibitori dell'ACE in combinazione con procedure di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, poiché ciò comporta il rischio di reazioni anafilattoidi gravi, talvolta potenzialmente letali. Pertanto, durante l'assunzione di ramipril non devono essere effettuate procedure di dialisi o emofiltrazione con membrane poliacrilonitriliche o membrane di sodio 2-metilsulfonato con elevata attività di ultrafiltrazione (ad esempio «AN 69»), né procedure di aferesi LDL (lipoproteine a bassa densità) con l'uso di destrano solfato.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni controindicate.

Procedure di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e aferesi LDL con l'uso di destrano solfato – a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica diversa o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

L'associazione di ramipril con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale moderata-grave e non è raccomandata per altre categorie di pazienti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Combinazioni che richiedono precauzioni.

Combinazioni non raccomandate.

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): si prevede un aumento della concentrazione di potassio nel siero. Durante il trattamento concomitante con ramipril e diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone) o sali di potassio, è necessario monitorare attentamente la concentrazione sierica di potassio.

Da usare con cautela.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altri medicinali in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si prevede un potenziamento dell'effetto ipotensivo del ramipril. Si raccomanda un monitoraggio regolare della concentrazione sierica di sodio nei pazienti in trattamento concomitante con diuretici (vedi sezione «Precauzioni per l'uso» relativa ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina). Possono attenuare l'effetto ipotensivo. Si raccomanda un monitoraggio particolarmente accurato della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri medicinali che possono causare alterazioni dell'ematologia possono aumentare la probabilità di reazioni ematologiche quando usati contemporaneamente al ramipril.

Sali di litio. L'escrezione del litio può essere ridotta dagli inibitori dell'ACE. Tale riduzione può portare ad un aumento della concentrazione sierica di litio e ad un aumento della tossicità del litio. È pertanto necessario monitorare attentamente la concentrazione di litio.

Farmaci antidiabetici (ad esempio insulina e derivati delle sulfoniluree).

Gli inibitori dell'ACE possono potenziare l'effetto dell'insulina. In alcuni casi ciò può causare reazioni ipoglicemiche nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci antidiabetici. All'inizio del trattamento si raccomanda un monitoraggio particolarmente accurato della glicemia.

Cibo.

Il cibo non altera in modo significativo l'assorbimento del ramipril.

Da considerare.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), ad esempio indometacina e acido acetilsalicilico. Possibile riduzione dell'effetto ipotensivo del ramipril. Inoltre, il trattamento concomitante con inibitori dell'ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzione renale e di aumento della concentrazione sierica di potassio.

Eparina. Possibile aumento della concentrazione sierica di potassio.

Alcol. Aumento della vasodilatazione. Il ramipril può potenziare l'effetto dell'alcol.

Sale. Un elevato consumo di sale può attenuare l'effetto antipertensivo del Cardipril 5.

Immunoterapia specifica (desensibilizzazione). A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Caratteristiche di impiego.

Ramipril deve essere utilizzato sotto la costante supervisione di un medico.

Categorie speciali di pazienti.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con medicinali contenenti aliskiren.

Non è raccomandato il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone mediante l’associazione di ramipril e aliskiren, poiché ciò comporta un rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale.

L’associazione di ramipril e aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min) (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati osservati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide o della faringe. Il trattamento di emergenza dell’angioedema potenzialmente letale prevede l’immediata somministrazione di adrenalina (per via sottocutanea o endovenosa lenta), accompagnata da un monitoraggio continuo dell’ECG e della pressione arteriosa. In caso di sviluppo di angioedema, l’assunzione di ramipril deve essere interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento di emergenza. Si raccomanda il ricovero ospedaliero e l’osservazione del paziente per un minimo di 12-24 ore; la dimissione può avvenire solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, si deve sospendere temporaneamente l’assunzione di ramipril.

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati osservati casi di angioedema intestinale. Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi si è verificato anche angioedema del volto. I sintomi di angioedema intestinale si risolvono dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE.

Non esiste un’esperienza terapeutica adeguata e sufficiente nell’uso di ramipril in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min per 1,73 m² di superficie corporea).

Pazienti con aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina.

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con aumentata attività del sistema renina-angiotensina. Questi pazienti sono a rischio di ipotensione arteriosa improvvisa e marcata e di peggioramento della funzionalità renale in seguito all’inibizione dell’ACE, specialmente quando l’inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante vengono somministrati per la prima volta o per la prima volta in dosi più elevate. All’inizio del trattamento o in seguito ad aumento della dose, è necessario effettuare un attento monitoraggio della pressione arteriosa finché sussiste il rischio di una sua brusca riduzione.

Un aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina, che richiede sorveglianza medica, compreso il monitoraggio continuo della pressione arteriosa, può essere previsto in particolare:

• in pazienti con ipertensione grave, specialmente maligna;
• in pazienti con insufficienza cardiaca, specialmente se grave o precedentemente trattata con altri farmaci che possono ridurre la pressione arteriosa. Nei casi di insufficienza cardiaca grave, è necessaria una particolare sorveglianza medica nella fase iniziale del trattamento;
• in pazienti con ostruzioni emodinamicamente significative all’afflusso o al deflusso ematico dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica, stenosi della valvola mitrale o cardiomiopatia ipertrofica). Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica;
• in pazienti con stenosi renale emodinamicamente significativa dell’arteria renale. Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica. Potrebbe essere necessario interrompere il trattamento con diuretici;
• in pazienti precedentemente trattati con diuretici. Se non è possibile sospendere o ridurre il dosaggio del diuretico, nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica;
• in pazienti con deplezione di liquidi o sali (a causa di insufficiente assunzione di liquidi o sali, o, ad esempio, diarrea, vomito o eccessiva sudorazione), quando la compensazione della deplezione di liquidi e sali è inadeguata;
• in pazienti sottoposti a interventi chirurgici estesi o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere stati di disidratazione, ipovolemia o deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate in relazione al rischio di sovraccarico di volume). In presenza di condizioni clinicamente significative, il trattamento può essere iniziato o proseguito solo se si adottano contemporaneamente adeguate misure preventive contro un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa e un peggioramento della funzionalità renale.

Pazienti con malattie epatiche.

In pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la risposta al trattamento può essere aumentata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con cirrosi epatica grave con edema e/o ascite, l’attività del sistema renina-angiotensina può essere significativamente aumentata; pertanto, durante il trattamento di questi pazienti è necessaria particolare cautela.

I pazienti con marcata riduzione della pressione arteriosa sono particolarmente a rischio. Nei pazienti per i quali una marcata riduzione della pressione arteriosa rappresenta un rischio particolare (ad esempio, pazienti con stenosi coronarica emodinamicamente significativa o stenosi dei vasi che irriganо il cervello), nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Anziani.

Negli anziani, la risposta agli inibitori dell’ACE può essere più marcata. All’inizio del trattamento si raccomanda di valutare la funzionalità renale.

Interventi chirurgici. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come ramipril, deve essere interrotto un giorno prima di un intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale.

Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale prima e durante il trattamento e di aggiustare la dose, soprattutto nelle prime settimane di terapia con un inibitore dell’ACE. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con:

• insufficienza cardiaca;
• malattia vasorenale, compresi i pazienti con stenosi renale emodinamicamente significativa unilaterale. In questo gruppo di pazienti, anche un lieve aumento dei livelli sierici di creatinina può indicare un peggioramento unilaterale della funzionalità renale;
• compromissione della funzionalità renale;
• rene trapiantato.

Monitoraggio dell’equilibrio elettrolitico.

Si raccomanda un controllo regolare della concentrazione di potassio nel siero. Un controllo più frequente del livello di potassio nel siero è necessario nei pazienti con ridotta funzionalità renale.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi ramipril, si è osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti in trattamento con sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, o pazienti in condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Se l’associazione di questi farmaci è considerata appropriata, si raccomanda un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril, si è osservato il sindromo da secrezione inadeguata di ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati osservati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia. Sono state segnalate anche inibizione della funzione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Controlli più frequenti sono consigliati all’inizio del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, collageneopatie concomitanti (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o in trattamento con altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio ematologico.

Si raccomanda di monitorare il numero di leucociti per rilevare tempestivamente una possibile leucopenia. Controlli più frequenti sono raccomandati nella fase iniziale del trattamento di pazienti con ridotta funzionalità renale, con collageneopatie concomitanti (ad esempio lupus eritematoso o sclerodermia) o in trattamento con altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche. Sono stati osservati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia. Sono state segnalate anche inibizione della funzione del midollo osseo.

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE provocano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come con altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo di ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si riscontra più frequentemente un’ipertensione con bassa attività reninica.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE sono stati segnalati casi di tosse. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia indotta dagli inibitori dell’ACE.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza o che intendono diventare incinte. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Allattamento.

A causa della mancanza di informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento, non si raccomanda di somministrare questo medicinale alle donne che allattano. È preferibile utilizzare altri farmaci il cui uso durante l’allattamento è più sicuro, specialmente nel caso di neonati o neonati prematuri allattati al seno.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi da riduzione della pressione arteriosa, come vertigini) possono alterare la capacità di concentrazione e ridurre la prontezza di reazione del paziente, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all’inizio del trattamento o nel passaggio da un altro farmaco a ramipril. Dopo l’assunzione della prima dose o di un aumento successivo della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale è destinato alla somministrazione orale.

Si raccomanda di assumere il medicinale ogni giorno alla stessa ora. Il medicinale può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

Adulti.

Pazienti in trattamento con diuretici. All'inizio della terapia con questo medicinale può verificarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume circolante totale e/o della concentrazione di elettroliti.

Si raccomanda, se possibile, di sospendere il trattamento con diuretici 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con ramipril (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento con il medicinale deve iniziare con una dose di 1,25 mg (da assumere nella formulazione corrispondente). È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio. La successiva titolazione della dose deve essere effettuata in base al livello obiettivo di pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa.

La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego») e ai risultati delle misurazioni della pressione arteriosa. Il ramipril può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri classi di farmaci antipertensivi.

Dose iniziale. Il trattamento con il medicinale deve essere avviato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, dopo l'assunzione della dose iniziale può verificarsi una marcata riduzione della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (da assumere nella formulazione corrispondente) e il trattamento deve essere iniziato sotto stretta sorveglianza medica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del livello obiettivo di pressione arteriosa; la dose massima di ramipril è di 10 mg al giorno. Generalmente, il medicinale deve essere assunto una volta al giorno.

(Vedere anche le informazioni riportate sopra riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento e successivamente aumentarla alla dose di mantenimento obiettivo di 10 mg una volta al giorno dopo ulteriori 2-3 settimane.

(Vedere anche le informazioni riportate sopra riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Trattamento delle malattie renali

Nei pazienti con diabete mellito e microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 1,25 mg una volta al giorno (da assumere nella formulazione corrispondente).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera deve essere raddoppiata a 2,5 mg e successivamente a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

(Vedere anche le informazioni riportate sopra riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Nei pazienti con diabete mellito e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento, la dose giornaliera deve essere raddoppiata a 5 mg e successivamente a 10 mg dopo ulteriori 2-3 settimane di trattamento. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

(Vedere anche le informazioni riportate sopra riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Nei pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da proteinuria ≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 1,25 mg una volta al giorno (da assumere nella formulazione corrispondente).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera deve essere raddoppiata a 2,5 mg e successivamente a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Insufficienza cardiaca con sintomi clinici.

Dose iniziale. Nei pazienti la cui condizione è stata stabilizzata con il trattamento con diuretici, la dose iniziale raccomandata del medicinale è di 1,25 mg al giorno (da assumere nella formulazione corrispondente).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose di ramipril deve essere titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose massima giornaliera di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

(Vedere anche le informazioni riportate sopra riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca.

Dose iniziale. 48 ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico, ai pazienti la cui condizione è clinicamente e emodinamicamente stabile deve essere somministrata una dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non viene tollerata, deve essere somministrata la dose di 1,25 mg (da assumere nella formulazione corrispondente) due volte al giorno per 2 giorni, seguita da un aumento a 2,5 mg e successivamente a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

(Vedere anche le informazioni riportate sopra riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Titolazione della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera deve essere aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L'esperienza nel trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti con questo medicinale, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg (da assumere nella formulazione corrispondente) una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La dose giornaliera nei pazienti con compromissione della funzionalità renale dipende dal valore del clearance della creatinina:

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario adattare la dose iniziale (2,5 mg al giorno) e la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessario adattare la dose iniziale (2,5 mg al giorno) e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg al giorno (da assumere nella formulazione corrispondente) e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti con ipertensione arteriosa in emodialisi: il ramipril viene eliminato in misura trascurabile durante l'emodialisi; la dose iniziale è di 1,25 mg (da assumere nella formulazione corrispondente) e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il medicinale deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Il trattamento con ramipril nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica deve essere iniziato sotto stretta sorveglianza medica e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg.

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere inferiore e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi deve essere prescritta una dose iniziale più bassa, pari a 1,25 mg di ramipril (da assumere nella formulazione corrispondente).

Bambini.

Il medicinale non è raccomandato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché i dati sull'efficacia e sulla sicurezza di questo farmaco in tale popolazione sono insufficienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Il sovradosaggio può causare un'eccessiva dilatazione dei vasi periferici (con marcata ipotensione arteriosa, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale.

Trattamento. È necessario monitorare attentamente il paziente e praticare una terapia sintomatica e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte vi sono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti) e interventi volti a ripristinare una stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti α1-adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Poiché ramipril è un agente antipertensivo, molti dei suoi effetti indesiderati sono secondari alla sua capacità di ridurre la pressione arteriosa, con conseguente regolazione adrenergica compensatoria o ipoperfusione degli organi. Numerosi altri effetti (ad esempio, l'effetto sugli elettroliti, alcune reazioni anafilattoidi o reazioni infiammatorie delle mucose) sono causati dall'inibizione dell'ACE o da altri effetti farmacologici di questa classe di farmaci. Tra le reazioni avverse gravi vi sono angioedema, tosse persistente, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

Apparato cardiocircolatorio: ischemia miocardica, compresa angina o infarto miocardico; tachicardia; aritmia; palpitazioni; edemi periferici.

Sistema emolinfopoietico: eosinofilia; riduzione del numero di leucociti (inclusa neutropenia o agranulocitosi), riduzione del numero di eritrociti, riduzione dell'emoglobina, riduzione del numero di piastrine; insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica.

Le reazioni ematologiche agli inibitori dell'ACE si verificano più frequentemente in pazienti con funzionalità renale ridotta, in quelli affetti da malattie del collagene (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o in pazienti che assumono altri farmaci che possono indurre alterazioni ematiche.

Sistema nervoso: cefalea, capogiri; vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia; tremore, alterazione dell'equilibrio; ischemia cerebrale, compreso ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; alterazioni della funzione psicomotoria; sensazione di bruciore; parosmia.

Organi della vista: disturbi visivi, inclusa visione offuscata; congiuntivite.

Organi dell'udito e dell'orecchio interno: alterazioni dell'udito, acufeni.

Apparato respiratorio: tosse secca irritativa, bronchite, sinusite, dispnea; broncospasmo, compresa peggiorazione dell'asma; congestione nasale.

Apparato gastrointestinale: manifestazioni infiammatorie a carico dell'apparato gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito; pancreatite (in rari casi sono stati riportati esiti letali con l'uso di inibitori dell'ACE), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, dolore nell'area superiore dell'addome, inclusa gastrite, stitichezza, secchezza della bocca; glossite; stomatite aftosa.

Renali e apparato urinario: alterazioni della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria di base, aumento dell'urea nel sangue; aumento della creatinina nel sangue.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, in particolare maculo-papulose; angioedema; ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può avere esito fatale; prurito, iperidrosi; dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi; reazione da fotosensibilità; necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento del decorso del psoriasi, dermatite psoriasica, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: crampi muscolari, mialgia; artralgia.

Disturbi endocrini: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi metabolici e nutrizionali: aumento del potassio nel sangue; anoressia, riduzione dell'appetito; riduzione del sodio nel sangue.

Vascolari: ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope; sensazione di calore; stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite; fenomeno di Raynaud.

Disturbi generali: dolore toracico, affaticamento; piressia; astenia.

Sistema immunitario: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleari.

Sistema epatobiliare: aumento degli enzimi epatici e/o dei coniugati della bilirubina; ittero colestatico, danno epatocellulare; insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in rari casi con esito fatale).

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: impotenza erettile transitoria, riduzione del desiderio sessuale; ginecomastia.

Psichiatrici: abbassamento dell'umore, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, compresa sonnolenza; stato di confusione mentale; alterazioni dell'attenzione.

Popolazione pediatrica. Il tipo e il grado di gravità delle reazioni avverse nei bambini sono stati simili a quelli osservati negli adulti, ma la frequenza di alcune reazioni nei bambini è risultata maggiore rispetto agli adulti, in particolare:

Tachicardia, congestione nasale e rinite: frequente (cioè da ≥ 1/100 a <1/10) nella popolazione pediatrica e non frequente (cioè da ≥ 1/1000 a <1/100) nella popolazione adulta.

Congiuntivite: frequente (cioè da ≥ 1/100 a <1/10) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10.000 a <1/1000) nella popolazione adulta.

Tremore e orticaria: non frequente (cioè da ≥ 1/1000 a <1/100) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10.000 a <1/1000) nella popolazione adulta.

Il profilo di sicurezza complessivo di ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento.

Cardipril 2,5: 10 capsule in un blister, 1 o 3 blister per confezione.

Cardipril 5 o Cardipril 10: 10 capsule in un blister; 3 blister per confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Flamingo Pharmaceuticals Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

E-28, Opp. Fire Brigade, M.I.D.C., Taloda, Distretto di Raigad, Maharashtra, IN–410208, India.

Richiedente.

Ananta Medikear Ltd.

Indirizzo del richiedente e/o del suo rappresentante.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l'uso medicinale del medicinale

CARDIPRIL 2,5

CARDIPRIL 5

CARDIPRIL 10

(CАRDIPRIL 2,5

CАRDIPRIL 5

CАRDIPRIL 10)

Composizione:

Principio attivo: ramipril;

1 capsula contiene ramipril 2,5 mg o 5 mg o 10 mg;

Eccipiente: amido pregelatinizzato.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Cardipril 2,5: capsule rigide di gelatina di dimensione 2, di colore blu/bianco, contenuto della capsula: polvere bianca o quasi bianca;

Cardipril 5: capsule rigide di gelatina di dimensione 4, di colore rosso-bruno/bianco, contenuto della capsula: polvere bianca o quasi bianca;

Cardipril 10: capsule rigide di gelatina di dimensione 4, di colore blu/bianco, contenuto della capsula: polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Inibitori ACE a base di singolo componente. Ramipril.

Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Ramiprilato, il metabolita attivo del ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina (ECA); chininasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II – una sostanza vasocostrittore attiva – e inoltre blocca la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina determinano un'espansione dei vasi sanguigni. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, in seguito all'azione del ramiprilato la secrezione di aldosterone diminuisce.

Gli inibitori dell'ECA sono efficaci anche nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui la concentrazione plasmatica di renina è bassa. La risposta media alla monoterapia con inibitori dell'ECA nei pazienti di razza non caucasica (generalmente appartenenti a una popolazione con ipertensione arteriosa e bassa concentrazione di renina) è inferiore rispetto ai soggetti di altre razze.

Farmacodinamica.

L'assunzione di ramipril determina una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. In generale, il flusso plasmatico renale e la velocità di filtrazione glomerulare non subiscono variazioni significative.

L'assunzione di ramipril nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta, senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo dopo una dose orale singola si manifesta entro 1-2 ore. L'effetto massimo di una dose singola viene generalmente raggiunto entro 3-6 ore e di solito dura 24 ore.

L'effetto antipertensivo massimo durante un trattamento prolungato con ramipril si osserva generalmente entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, tale effetto si mantiene per 2 anni.

Non si verifica un rapido e marcato aumento della pressione arteriosa in risposta a una sospensione improvvisa del ramipril.

Nei pazienti con nefropatia non diabetica o diabetica avanzata, il ramipril riduce la velocità di progressione dell'insufficienza renale e l'insorgenza della fase terminale dell'insufficienza renale, e di conseguenza riduce la necessità di dialisi o trapianto renale. Nei pazienti con i primi segni di nefropatia non diabetica o diabetica, il ramipril riduce l'escrezione di albumina.

Studi condotti hanno dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto miocardico (del 20%), ictus (del 32%) o mortalità cardiovascolare (del 26%). Inoltre, il ramipril riduce la mortalità totale e l'insorgenza della necessità di rivascolarizzazione, nonché ritarda l'insorgenza e la progressione della scompenso cardiaco congestizio. Il ramipril riduce il rischio di sviluppare nefropatia nella popolazione generale e nei pazienti con diabete mellito. Il ramipril riduce inoltre in modo significativo l'insorgenza della microalbuminuria. Tali effetti sono stati osservati sia nei pazienti con ipertensione arteriosa che in quelli con normotensione.

Farmacocinetica.

Nel fegato avviene il metabolismo presistemico dei profarmaci – ramipril – che porta alla formazione di un unico metabolita attivo, il ramiprilato (mediante idrolisi, che avviene principalmente nel fegato). Oltre a questa attivazione con formazione di ramiprilato, il ramipril subisce glucuronidazione e si trasforma in ramipril diketopiperazina (estere). Il ramiprilato viene anch'esso glucuronizzato e trasformato in ramiprilato diketopiperazina (acido).

Come risultato di questa attivazione/metabolismo dei profarmaci, circa il 20% del ramipril assunto per via orale risulta biodisponibile. La biodisponibilità del ramiprilato dopo assunzione orale di 2,5 e 5 mg di ramipril è di circa il 45%, rispetto alla sua disponibilità dopo somministrazione endovenosa delle stesse dosi.

Dopo assunzione orale di 10 mg di ramipril marcati radioattivamente, circa il 40% dell'intera radioattività viene escreta con le feci e circa il 60% con le urine. Dopo somministrazione orale di 5 mg di ramipril a pazienti con drenaggio biliare, con urine e bile viene escreta una quantità approssimativamente uguale di ramipril e suoi metaboliti entro le prime 24 ore.

Circa l'80-90% dei metaboliti presenti nelle urine e nella bile corrisponde al ramiprilato o ai suoi metaboliti. Il glucuronide del ramipril e il ramipril diketopiperazina rappresentano circa il 10-20% del totale, mentre il ramipril non metabolizzato rappresenta circa il 2%.

Studi sugli animali hanno dimostrato che il ramipril viene escreto nel latte.

Il ramipril viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Come determinato misurando la quantità di radioattività nelle urine – che riflette solo una delle vie di eliminazione – l'assorbimento del ramipril è di almeno il 56%. L'assunzione di ramipril insieme al cibo non ha mostrato un effetto significativo sull'assorbimento.

La concentrazione plasmatica massima di ramipril viene raggiunta entro 1 ora dall'assunzione orale. Il tempo di dimezzamento di eliminazione del ramipril è di circa 1 ora. La concentrazione massima di ramiprilato nel plasma si osserva tra 2 e 4 ore dopo l'assunzione orale di ramipril.

La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma avviene in più fasi. Il tempo di dimezzamento della fase iniziale di distribuzione ed eliminazione è di circa 3 ore. Successivamente segue una fase transitoria (con tempo di dimezzamento di circa 15 ore) e poi una fase terminale, durante la quale le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato sono molto basse, con un tempo di dimezzamento di circa 4-5 giorni.

La presenza di questa fase terminale è dovuta al lento distacco del ramiprilato dal suo legame stretto ma saturabile con l'ECA.

Nonostante la lunga fase terminale di eliminazione, dopo una singola dose di ramipril di 2,5 mg o superiore, lo stato stazionario – in cui le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato rimangono costanti – viene raggiunto già dopo circa 4 giorni. Dopo somministrazione di dosi multiple, il tempo di dimezzamento "efficace", dipendente dalla dose, è compreso tra 13 e 17 ore.

Studi in vitro hanno mostrato che la costante di inibizione del ramiprilato è di 7 mmol/l e il tempo di dimezzamento di dissociazione del ramiprilato dall'ECA è di 10,7 ore, indicando la sua elevata attività.

Il legame del ramipril e del ramiprilato con le proteine plasmatiche è rispettivamente di circa il 73% e il 56%.

In soggetti sani di età compresa tra 65 e 76 anni, la cinetica di ramipril e ramiprilato è simile a quella osservata in giovani sani.

In caso di compromissione della funzionalità renale, l'escrezione renale del ramiprilato diminuisce; la clearance renale del ramiprilato si riduce proporzionalmente alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che diminuiscono molto più lentamente rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.

Con l'assunzione di dosi elevate (10 mg) in caso di compromissione della funzionalità epatica, la trasformazione del ramipril in ramiprilato avviene più tardi, le concentrazioni plasmatiche di ramipril aumentano e l'escrezione del ramiprilato si rallenta.

Come nei soggetti sani e nei pazienti con ipertensione, dopo assunzione orale di 5 mg di ramipril una volta al giorno per 2 settimane, nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio non è stata osservata una significativa accumulazione di ramipril e ramiprilato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa.
• Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione dell'incidenza e della mortalità cardiovascolare nei pazienti con:
  • malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica);
  • diabete mellito con almeno un fattore di rischio cardiovascolare.
• Trattamento delle malattie renali:
  • nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
  • nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare;
  • nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g al giorno.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica.
• Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento inizi dopo più di 48 ore dall'insorgenza dell'infarto miocardico acuto.

Controindicazioni.

Il medicinale non è raccomandato per i bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale, o ad altri inibitori dell'ACE (enzima convertitore dell'angiotensina) (vedi sezione «Composizione»); angioedema in anamnesi (ereditario, idiopatico o precedentemente manifestatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II); stenosi renale significativa (stenosi bilaterale o stenosi dell'arteria di un rene unico); stati ipotensivi o emodinamicamente instabili; lupus eritematoso sistemico; sclerodermia (rischio aumentato di neutropenia o agranulocitosi); depressione della ematopoiesi midollare; iperkaliemia; trapianto renale; insufficienza renale; iponatriemia (rischio di disidratazione, ipotensione arteriosa, insufficienza renale); insufficienza epatica; iperaldosteronismo primario.

Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Non deve essere utilizzato in associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale moderata o grave (FGR < 60 ml/min).

È necessario evitare l'uso di ramipril o di altri inibitori dell'ACE in combinazione con terapie extracorporee che comportino il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, poiché ciò comporta il rischio di reazioni anafilattoidi gravi, talvolta potenzialmente letali. Pertanto, durante l'assunzione di ramipril non devono essere effettuate procedure di dialisi o emofiltrazione con membrane poliacrilonitriliche, sodio-2-metilsulfonato, ad alta attività di ultrafiltrazione (ad esempio «AN 69»), né procedure di aferesi LDL (lipoproteine a bassa densità) con dextrano solfato.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni controindicate.

Procedure di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e aferesi LDL con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica diversa o di un altro classe di farmaci antipertensivi.

L'associazione di ramipril con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale moderata-grave e non raccomandata per altre categorie di pazienti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Combinazioni che richiedono precauzioni.

Combinazioni non raccomandate.

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): si può prevedere un aumento della concentrazione di potassio nel plasma. Durante il trattamento concomitante con ramipril e diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone) o sali di potassio, è necessario monitorare attentamente la concentrazione plasmatica di potassio.

Da usare con cautela.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altri medicinali in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si può prevedere un potenziamento dell'effetto ipotensivo di ramipril. Si raccomanda un monitoraggio regolare della concentrazione plasmatica di sodio nei pazienti in trattamento concomitante con diuretici (vedi sezione «Precauzioni per l'uso» riguardo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina). Possono ridurre l'effetto ipotensivo. Si raccomanda un monitoraggio particolarmente accurato della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri medicinali che possono alterare l'ematogramma possono aumentare la probabilità di reazioni ematologiche quando somministrati contemporaneamente a ramipril.

Sali di litio. L'escrezione del litio può essere ridotta dagli inibitori dell'ACE. Tale riduzione può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di litio e ad un incremento della tossicità del litio. È pertanto necessario monitorare attentamente la concentrazione di litio.

Farmaci antidiabetici (ad esempio insulina e derivati delle sulfoniluree).

Gli inibitori dell'ACE possono aumentare l'effetto dell'insulina. In alcuni casi ciò può causare reazioni ipoglicemiche nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci antidiabetici. All'inizio del trattamento si raccomanda un monitoraggio particolarmente accurato della glicemia.

Cibo.

Il cibo non modifica in modo significativo l'assorbimento di ramipril.

Da considerare.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), ad esempio indometacina e acido acetilsalicilico. Possibile riduzione dell'effetto ipotensivo di ramipril. Inoltre, il trattamento concomitante con inibitori dell'ACE e FANS può comportare un aumento del rischio di deterioramento della funzionalità renale e di aumento della concentrazione plasmatica di potassio.

Eparina. Possibile aumento della concentrazione plasmatica di potassio.

Alcol. Aumento della vasodilatazione. Ramipril può potenziare l'effetto dell'alcol.

Sale. Un elevato consumo di sale può ridurre l'effetto antipertensivo di Cardipril 5.

Immunoterapia specifica per iposensibilizzazione. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Caratteristiche dell'uso.

Il ramipril deve essere utilizzato sotto la costante supervisione di un medico.

Categorie speciali di pazienti.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci contenenti aliskiren.

Non è raccomandato il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone mediante l'associazione di ramipril e aliskiren, poiché ciò comporta un rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale.

L’associazione di ramipril e aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min) (vedere sezione «Controindicazioni»).

In pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati osservati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide o della faringe. Il trattamento di emergenza dell’angioedema potenzialmente letale richiede l’immediata somministrazione di adrenalina (per via sottocutanea o endovenosa lenta), contemporaneamente deve essere effettuato il monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa. In caso di sviluppo di angioedema, l’assunzione di ramipril deve essere interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento di emergenza. Si raccomanda il ricovero ospedaliero e l’osservazione del paziente per un minimo di 12-24 ore; la dimissione può avvenire solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, l’assunzione di ramipril deve essere temporaneamente sospesa.

In pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati osservati casi di angioedema intestinale. Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi si è verificato anche angioedema del volto. I sintomi di angioedema intestinale sono scomparsi dopo l’interruzione del trattamento con inibitore dell’ACE.

Non esiste un’esperienza terapeutica adeguata e sufficiente nell’uso del farmaco in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min per 1,73 m² di superficie corporea).

Pazienti con aumentata attività del sistema renina-angiotensina.

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con aumentata attività del sistema renina-angiotensina. Questi pazienti sono a rischio di un abbassamento improvviso e significativo della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale in seguito all’inibizione dell’ACE, specialmente quando l’inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante vengono somministrati per la prima volta o per la prima volta in dosi più elevate. All’inizio del trattamento o dopo un aumento della dose, è necessario effettuare un attento monitoraggio della pressione arteriosa finché sussiste la possibilità di un calo brusco.

Un’attività aumentata del sistema renina-angiotensina, che richiede sorveglianza medica, compreso il monitoraggio continuo della pressione arteriosa, può essere prevista in particolare:

• in pazienti con ipertensione grave, e particolarmente maligna;
• in pazienti con insufficienza cardiaca, specialmente se grave o precedentemente trattata con altri farmaci che possono ridurre la pressione arteriosa. In caso di insufficienza cardiaca grave, è necessaria una particolare sorveglianza medica nella fase iniziale del trattamento;
• in pazienti con ostruzioni emodinamicamente significative al flusso sanguigno verso o dal ventricolo sinistro (ad esempio, a causa di stenosi aortica, stenosi della valvola mitrale o cardiomiopatia ipertrofica). Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica;
• in pazienti con stenosi renale emodinamicamente significativa. Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica. Potrebbe rendersi necessaria l’interruzione del trattamento con diuretici;
• in pazienti che precedentemente assumevano diuretici. Se non è possibile sospendere o ridurre la dose del diuretico, nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica;
• in pazienti con deplezione di liquidi o sali, o che potrebbero svilupparla (a causa di insufficiente assunzione di liquidi o sali, o, ad esempio, per diarrea, vomito o eccessiva sudorazione, quando la compensazione della deplezione di liquidi e sali è insufficiente);
• in pazienti sottoposti a interventi chirurgici estesi, o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere stati di disidratazione, ipovolemia o deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia, per i pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate in relazione al rischio di sovraccarico di volume). In presenza di condizioni clinicamente significative, il trattamento può essere iniziato o proseguito solo se vengono contemporaneamente adottate adeguate misure per prevenire un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa e un peggioramento della funzionalità renale.

Pazienti con malattie epatiche.

In pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la risposta al trattamento può essere aumentata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con cirrosi epatica grave con edemi e/o ascite, l’attività del sistema renina-angiotensina può essere significativamente aumentata; pertanto, durante il trattamento di questi pazienti è necessaria particolare cautela.

I pazienti con marcato abbassamento della pressione arteriosa sono particolarmente a rischio. Nei pazienti per i quali un marcato abbassamento della pressione arteriosa rappresenta un rischio particolare (ad esempio, pazienti con stenosi emodinamicamente significativa delle arterie coronarie o dei vasi che irrigano il cervello), nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Anziani.

Negli anziani la risposta agli inibitori dell’ACE può essere più accentuata. All’inizio del trattamento si raccomanda di valutare la funzionalità renale.

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, come il ramipril, deve essere sospeso un giorno prima di un intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale.

Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale prima e durante il trattamento e di aggiustare la dose, soprattutto nelle prime settimane di terapia con un inibitore dell’ACE. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con:

• insufficienza cardiaca;
• malattia vasorenale, compresi i pazienti con stenosi renale emodinamicamente significativa monolaterale. In questo gruppo di pazienti, anche un lieve aumento dei livelli sierici di creatinina può indicare un peggioramento monolaterale della funzionalità renale;
• ridotta funzionalità renale;
• rene trapiantato.

Monitoraggio dell’equilibrio elettrolitico.

Si raccomanda un controllo regolare della concentrazione di potassio nel siero. Un controllo più frequente del livello di potassio nel siero è necessario nei pazienti con ridotta funzionalità renale.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi ramipril, si è verificata iperkaliemia. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore a 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o altri principi attivi che aumentano la concentrazione di potassio nel plasma, o pazienti in condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante dei farmaci sopra indicati, si raccomanda un controllo regolare dei livelli di potassio nel plasma (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da secrezione inadeguata di ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati osservati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Sono stati riportati anche casi di soppressione della funzionalità del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all’inizio del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, con collageneopatia concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri farmaci che possono causare alterazioni dell’emocromo (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio ematologico.

Si raccomanda il monitoraggio del numero di leucociti al fine di rilevare tempestivamente una possibile leucopenia. Un controllo più frequente è raccomandato nella fase iniziale del trattamento nei pazienti con ridotta funzionalità renale, con collageneopatia concomitante (ad esempio lupus eritematoso o sclerodermia) o che sono stati trattati con altri farmaci che possono causare alterazioni dell’emocromo. Sono stati osservati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Sono stati riportati anche casi di soppressione della funzionalità del midollo osseo.

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE provocano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come per l’uso di altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si verifica più frequentemente un’ipertensione arteriosa con bassa attività della renina.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di tosse. Caratteristica distintiva è che la tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall’uso di inibitori dell’ACE.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Il farmaco è controindicato nelle donne in stato di gravidanza o che intendono diventare gravide. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, l’assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Allattamento.

A causa della mancanza di informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento, non si raccomanda di somministrare questo farmaco alle donne che allattano, preferendo altri medicinali il cui uso durante la lattazione sia più sicuro, specialmente nel caso di allattamento di neonati o neonati prematuri.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi di ipotensione arteriosa, come vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e ridurre la velocità di reazione, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all’inizio del trattamento o al passaggio da un altro farmaco al ramipril. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosaggio.

Prodotto per somministrazione orale.

Il medicinale deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora. Può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non influisce sulla biodisponibilità del medicinale. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

Adulti.

Pazienti in trattamento con diuretici. All’inizio della terapia con questo medicinale può insorgere ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume circolante totale e/o della quantità di elettroliti.

Si raccomanda, se possibile, di sospendere il diuretico 2-3 giorni prima dell’inizio della terapia con ramipril (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui non sia possibile sospendere il diuretico, la terapia con il medicinale deve iniziare con una dose di 1,25 mg (da assumere nella formulazione corrispondente). È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio. La successiva titolazione della dose deve essere effettuata in base al livello pressorio obiettivo.

Ipertensione arteriosa.

La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego») e ai risultati delle misurazioni della pressione arteriosa. Il ramipril può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri classi di medicinali antipertensivi.

Dose iniziale. La terapia con il medicinale deve essere iniziata gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, dopo l’assunzione della dose iniziale può verificarsi una marcata riduzione della pressione arteriosa. Per questi pazienti è raccomandata una dose iniziale di 1,25 mg (da assumere nella formulazione corrispondente), e il trattamento deve essere iniziato sotto stretta sorveglianza medica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del livello pressorio obiettivo; la dose massima di ramipril è di 10 mg al giorno. Generalmente, il medicinale deve essere assunto una volta al giorno.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate relative alla dose nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento, quindi aumentarla nuovamente dopo 2-3 settimane fino alla dose di mantenimento obiettivo di 10 mg una volta al giorno.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate relative alla dose nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Trattamento delle malattie renali

Nei pazienti con diabete mellito e microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 1,25 mg una volta al giorno (da assumere nella formulazione corrispondente).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, durante il proseguimento della terapia la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg, e poi a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate relative alla dose nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Nei pazienti con diabete mellito e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, durante il proseguimento della terapia la dose deve essere aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento, la dose giornaliera deve essere raddoppiata a 5 mg, quindi a 10 mg dopo ulteriori 2-3 settimane di trattamento. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate relative alla dose nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Nei pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da proteinuria macroscopica ≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 1,25 mg una volta al giorno (da assumere nella formulazione corrispondente).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente, durante il proseguimento della terapia la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg, quindi a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Insufficienza cardiaca con sintomi clinici.

Dose iniziale. Nei pazienti la cui condizione è stata stabilizzata con diuretici, la dose iniziale raccomandata del medicinale è di 1,25 mg al giorno (da assumere nella formulazione corrispondente).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose di ramipril deve essere titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose giornaliera massima di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate relative alla dose nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca.

Dose iniziale. 48 ore dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico, nei pazienti clinicamente e emodinamicamente stabili, deve essere prescritta una dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non è ben tollerata, deve essere utilizzata la dose di 1,25 mg (da assumere nella formulazione corrispondente) due volte al giorno per 2 giorni, seguita da un aumento a 2,5 mg e poi a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate relative alla dose nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Titolazione della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera deve essere aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L’esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora limitata. Se tuttavia si decide di trattare tali pazienti con questo medicinale, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg (da assumere nella formulazione corrispondente) una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La dose giornaliera nei pazienti con compromissione della funzionalità renale dipende dal valore del clearance della creatinina:

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg al giorno), e la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg al giorno), e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg al giorno (da assumere nella formulazione corrispondente), e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento emodialitico: il ramipril viene eliminato in misura trascurabile durante l’emodialisi; la dose iniziale è di 1,25 mg (da assumere nella formulazione corrispondente), e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il medicinale deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. La terapia con ramipril nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica, e la dose giornaliera massima in questi casi non deve superare i 2,5 mg.

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale, data la maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi deve essere prescritta una dose iniziale più bassa – 1,25 mg di ramipril (da assumere nella formulazione corrispondente).

Bambini.

Il medicinale non è raccomandato per i bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché i dati sull’efficacia e sulla sicurezza di questo medicinale in tali pazienti sono insufficienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Il sovradosaggio può causare un’eccessiva dilatazione dei vasi periferici (con marcata ipotensione arteriosa, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale.

Trattamento. Il paziente deve essere attentamente monitorato e deve ricevere una terapia sintomatica e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte vi sono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti) e interventi mirati al ripristino di una emodinamica stabile, compresa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1-adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Poiché ramipril è un agente antipertensivo, molti dei suoi effetti indesiderati sono secondari alla sua capacità di ridurre la pressione arteriosa, con conseguente regolazione adrenergica compensatoria o ipoperfusione degli organi. Numerosi altri effetti (ad esempio, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, certe reazioni anafilattoidi o reazioni infiammatorie delle mucose) sono causati dall'inibizione dell'ACE o da altri effetti farmacologici di questa classe di medicinali. Tra le reazioni avverse gravi vi sono angioedema, tosse persistente, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

Dal sistema cardiaco: ischemia miocardica, compresa angina o infarto miocardico; tachicardia; aritmia; palpitazioni; edemi periferici.

Dal sistema emolinfopoietico: eosinofilia; riduzione del numero di leucociti (inclusa neutropenia o agranulocitosi), riduzione del numero di eritrociti, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione del numero di piastrine; insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica.

Le reazioni ematologiche agli inibitori dell'ACE si verificano più frequentemente in pazienti con funzionalità renale ridotta, in quelli affetti da malattie collagene concomitanti (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o in quelli che assumono altri farmaci che possono indurre alterazioni ematiche.

Dal sistema nervoso: cefalea, capogiri; vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia; tremore, alterazioni dell'equilibrio; ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; alterazioni delle funzioni psicomotorie; sensazione di bruciore; parosmia.

Da organi della vista: disturbi visivi, inclusa visione offuscata; congiuntivite.

Da organi dell'udito e labirinto: alterazioni dell'udito, acufene.

Dal sistema respiratorio: tosse non produttiva e irritante, bronchite, sinusite, dispnea; broncospasmo, inclusa esacerbazione dell'asma; congestione nasale.

Dal tratto gastrointestinale: manifestazioni infiammatorie del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito; pancreatite (in singoli casi sono stati riportati esiti letali con l'uso di inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, dolore nell'area addominale superiore, inclusa gastrite, stitichezza, secchezza orale; glossite; stomatite aftosa.

Da reni e vie urinarie: alterazioni della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria di base, aumento dell'azotemia; aumento della creatininemia.

Da cute e tessuti sottocutanei: eruzioni cutanee, in particolare maculo-papulose; angioedema; ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può avere esito letale; prurito, iperidrosi; dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi; reazione da fotosensibilità; necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento del decorso del psoriasi, dermatite psoriasica, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia.

Da sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: crampi muscolari, mialgia; artralgia.

Disturbi endocrini: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi metabolici e nutrizionali: aumento dei livelli sierici di potassio; anoressia, riduzione dell'appetito; riduzione dei livelli sierici di sodio.

Dal sistema vascolare: ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope; sensazione di calore; stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite; fenomeno di Raynaud.

Disturbi generali: dolore toracico, affaticamento; piressia; astenia.

Dal sistema immunitario: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleari.

Dal sistema epatobiliare: aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o dei coniugati di bilirubina; ittero colestatico, danno epatocellulare; insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi eccezionali con esito letale).

Dal sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: impotenza erettile transitoria, riduzione del libido; ginecomastia.

Dal sistema psichico: abbassamento dell'umore, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza; stato di confusione; alterazioni dell'attenzione.

Popolazione pediatrica. Il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini sono stati simili a quelli osservati negli adulti, ma la frequenza di alcuni effetti è risultata maggiore nei bambini rispetto agli adulti:

Tachicardia, congestione nasale e rinite: comune (cioè da ≥ 1/100 a <1/10) nella popolazione pediatrica e non comune (cioè da ≥ 1/1000 a <1/100) nella popolazione adulta.

Congiuntivite: comune (cioè da ≥ 1/100 a <1/10) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10.000 a <1/1000) nella popolazione adulta.

Tremore e orticaria: non comune (cioè da ≥ 1/1000 a <1/100) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10.000 a <1/1000) nella popolazione adulta.

Il profilo generale di sicurezza di ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento.

Cardipril 2,5: 10 capsule in blister, 1 o 3 blister in confezione.

Cardipril 5 o Cardipril 10: 10 capsule in blister; 3 blister in confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Arthura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sityavedu Mandal, Distretto di Chittoor – 517 588, Stato di Andhra Pradesh, India.

Richiedente.

Ananta Medikear Ltd.

Sede del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l'uso medicinale del medicinale

CARDIPRIL 2,5

CARDIPRIL 5

CARDIPRIL 10

(CARDIPRIL 2,5

CARDIPRIL 5

CARDIPRIL 10)

Composizione:

Principio attivo: ramipril;

1 capsula contiene ramipril 2,5 mg oppure 5 mg oppure 10 mg;

Sostanza ausiliaria: amido pregelatinizzato.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Cardipril 2,5: capsule rigide in gelatina di dimensione 2, di colore blu/bianco, contenuto della capsula – polvere di colore bianco o quasi bianco;

Cardipril 5: capsule rigide in gelatina di dimensione 4, di colore rosso-bruno/bianco, contenuto della capsula – polvere di colore bianco o quasi bianco;

Cardipril 10: capsule rigide in gelatina di dimensione 4, di colore blu/bianco, contenuto della capsula – polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE). Inibitori ACE monocomponente. Ramipril.

Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche

Ramiprilato, il metabolita attivo del ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina (ECA); chininasi II). Nel plasma e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittiva attiva, e inibisce inoltre la degradazione della bradichinina, un potente vasodilatatore. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina determinano un'espansione dei vasi sanguigni. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, l'azione del ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone.

Gli inibitori dell'ECA sono efficaci anche nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui la concentrazione plasmatica di renina è bassa. La risposta media alla monoterapia con inibitori dell'ECA nei pazienti di razza non caucasica (generalmente appartenenti a popolazioni con ipertensione arteriosa e bassa concentrazione di renina) è inferiore rispetto ai rappresentanti di altre razze.

Farmacodinamica

L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. In generale, il flusso plasmatico renale e la velocità di filtrazione glomerulare non subiscono variazioni significative.

L'assunzione di ramipril nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo dopo una singola dose orale si manifesta entro 1-2 ore. L'effetto massimo di una singola dose si raggiunge generalmente entro 3-6 ore e dura solitamente 24 ore.

L'effetto antipertensivo massimo durante un trattamento prolungato con ramipril si osserva generalmente dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che questo effetto si mantiene per 2 anni durante una terapia prolungata.

Non si verifica un rapido e marcato aumento della pressione arteriosa in seguito a una brusca interruzione del trattamento con ramipril.

Nei pazienti con nefropatia non diabetica o diabetica avanzata, il ramipril riduce la velocità di progressione dell'insufficienza renale e l'insorgenza della fase terminale di insufficienza renale, riducendo così la necessità di dialisi o trapianto renale. Nei pazienti con i primi segni di nefropatia non diabetica o diabetica, il ramipril riduce l'escrezione di albumina.

Studi condotti hanno dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto del miocardio (del 20%), ictus (del 32%) o mortalità cardiovascolare (del 26%). Inoltre, il ramipril riduce la mortalità totale e la necessità di rivascolarizzazione, ritardando l'insorgenza e la progressione dell'insufficienza cardiaca congestizia. Il ramipril riduce il rischio di sviluppare nefropatia sia nella popolazione generale che nei pazienti con diabete mellito. Il ramipril riduce inoltre in modo significativo l'insorgenza della microalbuminuria. Tali effetti sono stati osservati sia nei pazienti con ipertensione arteriosa che in quelli con normotensione.

Farmacocinetica

Nel fegato avviene il metabolismo presistemico del profarmaco ramipril, che si trasforma nell'unico metabolita attivo ramiprilato (mediante idrolisi, che avviene principalmente nel fegato). Oltre a questa attivazione con formazione di ramiprilato, il ramipril subisce glucuronidazione e si trasforma in ramipril diketopiperazina (estere). Il ramiprilato subisce anch'esso glucuronidazione e si trasforma in ramiprilato diketopiperazina (acido).

A seguito di questo processo di attivazione/metabolismo del prodrug, circa il 20% del ramipril assunto per via orale è biodisponibile. La biodisponibilità del ramiprilato dopo somministrazione orale di 2,5 e 5 mg di ramipril è di circa il 45%, rispetto alla sua disponibilità dopo somministrazione endovenosa delle stesse dosi.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di ramipril marcati radioattivamente, circa il 40% della radioattività totale viene escreto con le feci e circa il 60% con le urine. Dopo somministrazione orale di 5 mg di ramipril a pazienti con drenaggio biliare, quantità simili di ramipril e suoi metaboliti sono state escrete con urina e bile entro le prime 24 ore.

Circa l'80-90% dei metaboliti presenti nelle urine e nella bile corrisponde a ramiprilato o suoi metaboliti. Il glucuronide del ramipril e la ramipril diketopiperazina rappresentano circa il 10-20% del totale, mentre il ramipril non metabolizzato circa il 2%.

Studi su animali hanno dimostrato che il ramipril viene escreto nel latte.

Il ramipril viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Misurando la quantità di radioattività presente nelle urine, che rappresenta solo una delle vie di eliminazione, è stato stabilito che l'assorbimento del ramipril è almeno del 56%. L'assunzione di ramipril con il cibo non ha mostrato un effetto significativo sull'assorbimento.

La concentrazione plasmatica massima di ramipril viene raggiunta entro 1 ora dall'assunzione orale. Il tempo di dimezzamento del ramipril è di circa 1 ora. La concentrazione plasmatica massima di ramiprilato si osserva tra le 2 e le 4 ore dopo l'assunzione orale di ramipril.

La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma avviene in più fasi. Il tempo di dimezzamento della fase iniziale di distribuzione ed eliminazione è di circa 3 ore. Successivamente segue una fase transitoria (con tempo di dimezzamento di circa 15 ore) e quindi una fase terminale, durante la quale le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato sono molto basse, con un tempo di dimezzamento di circa 4-5 giorni.

La presenza di questa fase terminale è dovuta alla lenta dissociazione del ramiprilato dal legame stretto ma saturabile con l'ECA.

Nonostante la lunga fase terminale di eliminazione, dopo una singola dose di ramipril di 2,5 mg o superiore, lo stato stazionario – in cui le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato rimangono costanti – viene raggiunto già dopo circa 4 giorni. Dopo somministrazione di dosi multiple, il tempo di dimezzamento "efficace", dipendente dalla dose, è compreso tra 13 e 17 ore.

Studi in vitro hanno mostrato che la costante di inibizione del ramiprilato è di 7 mmol/l e il tempo di mezza dissociazione del ramiprilato dall'ECA è di 10,7 ore, indicando un'elevata attività.

Il legame del ramipril e del ramiprilato alle proteine plasmatiche è rispettivamente di circa il 73% e il 56%.

In soggetti sani di età compresa tra 65 e 76 anni, la cinetica di ramipril e ramiprilato è simile a quella osservata in soggetti giovani sani.

In caso di compromissione della funzionalità renale, l'escrezione renale di ramiprilato è ridotta e il clearanc renale del ramiprilato diminuisce proporzionalmente al clearanc della creatinina. Ciò determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che si riducono molto più lentamente rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.

Con dosi elevate (10 mg) e compromissione della funzionalità epatica, la trasformazione del ramipril in ramiprilato avviene più tardi, le concentrazioni plasmatiche di ramipril aumentano e l'eliminazione del ramiprilato è rallentata.

Come nei soggetti sani e nei pazienti con ipertensione, anche nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, dopo assunzione orale di 5 mg di ramipril una volta al giorno per 2 settimane, non è stata osservata una significativa accumulazione di ramipril e ramiprilato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa.
• Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione dell'incidenza e della mortalità cardiovascolare nei pazienti con:
  • malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica);
  • diabete mellito con almeno un fattore di rischio cardiovascolare.
• Trattamento delle malattie renali:
  • nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
  • nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare;
  • nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g al giorno.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica.
• Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento inizi dopo più di 48 ore dall'insorgenza dell'infarto miocardico.

Controindicazioni.

Il medicinale non è raccomandato nei bambini (sotto i 18 anni).

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale, o ad altri inibitori dell'ACE (angiotensina-convertonzima) (vedi sezione «Composizione»); angioedema in anamnesi (ereditario, idiopatico o precedentemente insorto in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II); stenosi renale significativa (stenosi bilaterale o stenosi dell'arteria di un rene unico); stati ipotensivi o emodinamicamente instabili; lupus eritematoso sistemico; sclerodermia (rischio aumentato di neutropenia o agranulocitosi); depressione della ematopoiesi midollare; iperkaliemia; trapianto renale; insufficienza renale; iponatriemia (rischio di disidratazione, ipotensione arteriosa, insufficienza renale); insufficienza epatica; iperaldosteronismo primario.

Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Non deve essere usato in associazione con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale moderata o grave (FGR < 60 ml/min).

È necessario evitare l'uso di ramipril o di altri inibitori dell'ACE in combinazione con terapie extracorporee che comportino il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, poiché ciò comporta un rischio di reazioni anafilattoidi gravi, talvolta con esito di shock anafilattico grave. Pertanto, durante l'assunzione di ramipril non devono essere effettuate procedure di dialisi o emofiltrazione con membrane poliacrilonitriliche, sodio-2-metilsulfonato, ad alta attività di ultrafiltrazione (ad esempio «AN 69»), né procedure di aferesi delle LDL (lipoproteine a bassa densità) con dextrano solfato.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni controindicati.

Terapie extracorporee che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e aferesi LDL con dextrano solfato – a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica diversa o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

L'associazione di ramipril con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale moderata o grave e non raccomandata per altre categorie di pazienti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Combinazioni che richiedono precauzioni.

Combinazioni non raccomandate.

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): si prevede un aumento della concentrazione di potassio nel plasma. Durante il trattamento concomitante con ramipril e diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone) o sali di potassio, è necessario un rigoroso monitoraggio della concentrazione sierica di potassio.

Da usare con cautela.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altri medicinali in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si prevede un potenziamento dell'effetto ipotensivo di ramipril. Si raccomanda un controllo regolare della concentrazione sierica di sodio nei pazienti in trattamento concomitante con diuretici (vedi sezione «Precauzioni per l'uso» riguardo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina). Possono attenuare l'effetto ipotensivo. Si raccomanda un controllo particolarmente accurato della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri medicinali che possono causare alterazioni ematologiche possono aumentare la probabilità di reazioni ematologiche quando somministrati concomitantemente con ramipril.

Sali di litio. L'escrezione del litio può essere ridotta dagli inibitori dell'ACE. Tale riduzione può portare ad un aumento della concentrazione sierica di litio e ad un incremento della tossicità del litio. È pertanto necessario monitorare attentamente la concentrazione di litio.

Farmaci antidiabetici (ad esempio insulina e derivati delle sulfoniluree).

Gli inibitori dell'ACE possono aumentare l'effetto dell'insulina. In alcuni casi ciò può portare a reazioni ipoglicemiche nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci antidiabetici. All'inizio del trattamento si raccomanda un monitoraggio particolarmente accurato della glicemia.

Cibo.

Il cibo non altera in modo significativo l'assorbimento di ramipril.

Da considerare.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), ad esempio indometacina e acido acetilsalicilico. Possibile riduzione dell'effetto ipotensivo di ramipril. Inoltre, il trattamento concomitante con inibitori dell'ACE e FANS può aumentare il rischio di deterioramento della funzionalità renale e di iperkaliemia.

Eparina. Possibile aumento della concentrazione sierica di potassio.

Alcol. Aumento della vasodilatazione. Ramipril può potenziare l'effetto dell'alcol.

Sale. Un elevato consumo di sale può attenuare l'effetto antipertensivo di Cardipril 5.

Immunoterapia specifica (desensibilizzazione). A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ramipril deve essere somministrato sotto stretta supervisione medica.

Categorie particolari di pazienti.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci contenenti aliskiren.

Non è raccomandato il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone mediante l’associazione di ramipril e aliskiren, poiché ciò comporta un rischio aumentato di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale.

L’associazione di ramipril e aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati osservati casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide o della faringe. In caso di angioedema potenzialmente letale, il trattamento di emergenza prevede l’immediata somministrazione di epinefrina (per via sottocutanea o per via endovenosa lenta), contemporaneamente al monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa. Se si sviluppa angioedema, il trattamento con ramipril deve essere interrotto. È necessario iniziare immediatamente un trattamento di emergenza. Si raccomanda il ricovero in ospedale e l’osservazione del paziente per almeno 12-24 ore; la dimissione può avvenire solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, si deve sospendere temporaneamente il trattamento con ramipril.

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati osservati casi di angioedema intestinale. Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi si è verificato anche angioedema del viso. I sintomi di angioedema intestinale si risolvono dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE.

Non esiste esperienza terapeutica adeguata e sufficiente nell’uso del farmaco in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min per 1,73 m² di superficie corporea).

Pazienti con attività aumentata del sistema renina-angiotensina.

Particolare cautela deve essere esercitata nel trattamento di pazienti con attività aumentata del sistema renina-angiotensina. Tali pazienti sono a rischio di ipotensione arteriosa improvvisa e significativa e di peggioramento della funzionalità renale in seguito all’inibizione dell’ACE, specialmente quando l’inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante vengono somministrati per la prima volta o per la prima volta a dosi più elevate. All’inizio del trattamento o in seguito a un aumento della dose, è necessario effettuare un attento monitoraggio della pressione arteriosa finché sussiste il rischio di una sua brusca riduzione.

Un’attività aumentata del sistema renina-angiotensina, che richiede sorveglianza medica, compresa la misurazione continua della pressione arteriosa, può essere prevista, in particolare:

• in pazienti con ipertensione grave, e particolarmente maligna;
• in pazienti con insufficienza cardiaca, specialmente se grave o precedentemente trattata con altri farmaci che possono ridurre la pressione arteriosa. Nei casi di insufficienza cardiaca grave, è necessaria una particolare sorveglianza medica nella fase iniziale del trattamento;
• in pazienti con ostruzioni emodinamicamente significative all’afflusso o al deflusso del sangue dal ventricolo sinistro (ad esempio a causa di stenosi aortica, stenosi della valvola mitrale o cardiomiopatia ipertrofica). Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica;
• in pazienti con stenosi renale emodinamicamente significativa. Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica. Potrebbe rendersi necessaria la sospensione del trattamento con diuretici;
• in pazienti precedentemente trattati con diuretici. Se non è possibile sospendere o ridurre la dose del diuretico, nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica;
• in pazienti con deplezione di liquidi o sali o con rischio di svilupparla (a causa di insufficiente assunzione di liquidi o sali, o, ad esempio, per diarrea, vomito o eccessiva sudorazione, nei casi in cui la compensazione della deplezione di liquidi e sali sia insufficiente);
• in pazienti sottoposti a interventi chirurgici estesi, o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere stati di disidratazione, ipovolemia o deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate in relazione al rischio di sovraccarico di volume). In presenza di condizioni clinicamente significative, il trattamento può essere iniziato o proseguito solo se contemporaneamente si adottano adeguate misure preventive contro un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa e un peggioramento della funzionalità renale.

Pazienti con malattie epatiche.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la risposta al trattamento può essere aumentata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con cirrosi epatica grave con edema e/o ascite, l’attività del sistema renina-angiotensina può essere significativamente aumentata; pertanto, durante il trattamento di tali pazienti è necessaria particolare cautela.

I pazienti con marcata riduzione della pressione arteriosa sono particolarmente a rischio. Nei pazienti per i quali una marcata riduzione della pressione arteriosa rappresenta un rischio particolare (ad esempio pazienti con stenosi coronarica emodinamicamente significativa o stenosi dei vasi che irrigano il cervello), è necessaria una particolare sorveglianza medica nella fase iniziale del trattamento.

Anziani.

Negli anziani, la risposta agli inibitori dell’ACE può essere più pronunciata. All’inizio del trattamento si raccomanda di valutare la funzionalità renale.

Interventi chirurgici. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, come ramipril, deve essere sospeso un giorno prima di un intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale.

Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale prima e durante il trattamento e di aggiustare la dose, soprattutto nelle prime settimane di terapia con un inibitore dell’ACE. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con:

• insufficienza cardiaca;
• malattia vasorenale, compresi i pazienti con stenosi renale unilaterale emodinamicamente significativa. In questo gruppo di pazienti, anche un lieve aumento della creatininemia può indicare un peggioramento unilaterale della funzionalità renale;
• ridotta funzionalità renale;
• rene trapiantato.

Monitoraggio dell’equilibrio elettrolitico.

Si raccomanda un controllo regolare della concentrazione di potassio nel siero. Un controllo più frequente del livello di potassio nel siero è necessario nei pazienti con ridotta funzionalità renale.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi ramipril, si è osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o altri principi attivi che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Se l’associazione di questi farmaci è considerata appropriata, si raccomanda un controllo regolare dei livelli di potassio nel plasma (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati osservati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Sono stati segnalati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero dei leucociti nel sangue. Controlli più frequenti sono consigliati all’inizio del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, con collageneopatia concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio ematologico.

Si raccomanda di monitorare il numero dei leucociti per rilevare tempestivamente una possibile leucopenia. Controlli più frequenti sono raccomandati nella fase iniziale del trattamento nei pazienti con ridotta funzionalità renale, con malattia collagena concomitante (ad esempio lupus eritematoso o sclerodermia) o che sono stati trattati con altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche. Sono stati osservati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Sono stati segnalati anche casi di soppressione del midollo osseo.

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo di ramipril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si verifica più frequentemente un’ipertensione con bassa attività di renina.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE sono stati segnalati casi di tosse. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia indotta dagli inibitori dell’ACE.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Il farmaco è controindicato nelle donne in stato di gravidanza o che intendono diventare incinte. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l’assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento.

A causa della mancanza di informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento, non è raccomandato prescrivere questo farmaco alle donne che allattano. Si raccomanda di preferire altri medicinali il cui uso durante l’allattamento sia più sicuro, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato prematuro.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi di ipotensione come vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrarsi e ridurre la velocità di reazione, con conseguente rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all’inizio del trattamento o quando si passa da un altro trattamento a ramipril. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale è destinato per somministrazione orale.

Si raccomanda di assumere il medicinale ogni giorno alla stessa ora. Il medicinale può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del medicinale. Le capsule devono essere inghiottite intere, accompagnate da acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

Adulti.

Pazienti in trattamento con diuretici. All'inizio della terapia con questo medicinale può verificarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume circolante totale e/o della quantità di elettroliti.

È preferibile sospendere il trattamento con diuretici 2-3 giorni prima dell'inizio della terapia con ramipril, se possibile (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento con il medicinale deve iniziare con una dose di 1,25 mg (da assumere nella corrispondente formulazione). È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio. La successiva titolazione della dose deve essere effettuata in base al livello obiettivo di pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa.

La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego») e ai risultati delle misurazioni della pressione arteriosa. Il ramipril può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri classi di medicinali antipertensivi.

Dose iniziale. Il trattamento con il medicinale deve essere avviato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, dopo l'assunzione della dose iniziale può verificarsi una significativa riduzione della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (da assumere nella corrispondente formulazione) e il trattamento deve essere avviato sotto stretta supervisione medica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Titolo della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del livello obiettivo di pressione arteriosa; la dose massima di ramipril è di 10 mg al giorno. Generalmente, il medicinale deve essere assunto una volta al giorno.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento e successivamente aumentarla nuovamente dopo 2-3 settimane fino alla dose di mantenimento obiettivo di 10 mg una volta al giorno.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Trattamento delle malattie renali

Nei pazienti con diabete e microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 1,25 mg una volta al giorno (da assumere nella corrispondente formulazione).

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg e successivamente a 5 mg dopo altre 2 settimane di trattamento.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Nei pazienti con diabete e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del medicinale, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento, la dose giornaliera del medicinale deve essere raddoppiata a 5 mg e successivamente a 10 mg dopo altre 2-3 settimane di trattamento. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Nei pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da proteinuria ≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 1,25 mg una volta al giorno (da assumere nella corrispondente formulazione).

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente al medicinale, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg e successivamente a 5 mg dopo altre 2 settimane di trattamento.

Insufficienza cardiaca con manifestazioni cliniche.

Dose iniziale. Nei pazienti il cui stato è stato stabilizzato con il trattamento con diuretici, la dose iniziale raccomandata del medicinale è di 1,25 mg al giorno (da assumere nella corrispondente formulazione).

Titolo della dose e dose di mantenimento. La dose di ramipril deve essere titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose giornaliera massima di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca.

Dose iniziale. 48 ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico, ai pazienti il cui stato clinico ed emodinamico è stabile, deve essere prescritta una dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non è ben tollerata, deve essere utilizzata la dose di 1,25 mg (da assumere nella corrispondente formulazione) due volte al giorno per 2 giorni, seguita da un aumento a 2,5 mg e poi a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate riguardo al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici.)

Titolo della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera deve essere aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L'esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti con questo medicinale, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg (da assumere nella corrispondente formulazione) una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La dose giornaliera nei pazienti con compromissione della funzionalità renale dipende dal valore di clearance della creatinina:

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg al giorno) e la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg al giorno) e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg al giorno (da assumere nella corrispondente formulazione) e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti con ipertensione arteriosa in emodialisi: il ramipril viene eliminato in misura trascurabile durante l'emodialisi; la dose iniziale è di 1,25 mg (da assumere nella corrispondente formulazione) e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il medicinale deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Il trattamento con ramipril nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica deve essere iniziato sotto stretto controllo medico e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg.

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi deve essere prescritta una dose iniziale più bassa – 1,25 mg di ramipril (da assumere nella corrispondente formulazione).

Bambini.

Il medicinale non è raccomandato per i bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché i dati sull'efficacia e sulla sicurezza di questo medicinale in tali pazienti sono insufficienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Il sovradosaggio può causare un'eccessiva dilatazione dei vasi periferici (con marcata ipotensione arteriosa, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale.

Trattamento. È necessario monitorare attentamente il paziente e praticare una terapia sintomatica e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte vi sono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e interventi mirati al ripristino di una stabilità emodinamica, compresa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1-adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Poiché il ramipril è un agente antipertensivo, molti dei suoi effetti indesiderati sono secondari alla sua capacità di ridurre la pressione arteriosa, con conseguente regolazione adrenergica compensatoria o ipoperfusione degli organi. Numerosi altri effetti (ad esempio, alterazioni nell'equilibrio degli elettroliti, alcune reazioni anafilattoidi o reazioni infiammatorie delle mucose) sono causati dall'inibizione dell'ACE o da altri effetti farmacologici di questa classe di farmaci. Tra le reazioni avverse gravi vi sono angioedema, tosse persistente, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

Apparato cardiaco: ischemia miocardica, inclusa angina o infarto miocardico; tachicardia; aritmia; palpitazioni; edemi periferici.

Apparato emolinfopoietico: eosinofilia; riduzione del numero di leucociti (inclusa neutropenia o agranulocitosi), riduzione del numero di eritrociti, riduzione del livello di emoglobina, riduzione del numero di piastrine; insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica.

Le reazioni ematologiche agli inibitori dell'ACE si verificano più frequentemente in pazienti con funzionalità renale ridotta, in quelli affetti da malattie collagene concomitanti (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o in quelli che assumono altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche.

Sistema nervoso: cefalea, capogiri; vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia; tremore, alterazioni dell'equilibrio; ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; alterazioni della funzione psicomotoria; sensazione di bruciore; parosmia.

Organi della vista: disturbi visivi, inclusa visione offuscata; congiuntivite.

Organi dell'udito e labirinto: alterazioni dell'udito, ronzio nelle orecchie.

Apparato respiratorio: tosse secca irritativa, bronchite, sinusite, dispnea; broncospasmo, inclusa esacerbazione dell'asma; congestione nasale.

Apparato gastrointestinale: manifestazioni infiammatorie a carico dell'apparato gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito; pancreatite (in casi isolati sono stati riportati esiti letali con l'uso di inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, dolore nell'area superiore dell'addome, inclusa gastrite, stitichezza, secchezza orale; glossite; stomatite aftosa.

Apparato renale e urinario: alterazioni della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi, peggioramento di proteinuria preesistente, aumento dell'azotemia; aumento della creatininemia.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: eruzioni cutanee, in particolare maculopapulari; angioedema; ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può avere esito letale; prurito, iperidrosi; dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi; reazione da fotosensibilità; necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento del decorso del psoriasi, dermatite psoriasica, esantema pemfigoide o lichenoide, o enantema, alopecia.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: crampi muscolari, mialgia; artralgia.

Disturbi endocrini: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi metabolici e nutrizionali: aumento del livello di potassio nel sangue; anoressia, riduzione dell'appetito; riduzione del livello di sodio nel sangue.

Apparato vascolare: ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope; sensazione di calore; stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite; fenomeno di Raynaud.

Disturbi generali: dolore toracico, affaticamento; piressia; astenia.

Sistema immunitario: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, aumento dei livelli di anticorpi antinucleari.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o dei coniugati della bilirubina; ittero colestatico, danno epatocellulare; insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi eccezionali con esito letale).

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: impotenza erettile transitoria, riduzione del desiderio sessuale; ginecomastia.

Disturbi psichici: abbassamento dell'umore, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza; stato di confusione mentale; alterazioni dell'attenzione.

Popolazione pediatrica. Il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini sono stati simili a quelli osservati negli adulti, ma la frequenza di alcuni effetti è risultata maggiore nei bambini rispetto agli adulti:

Tachicardia, congestione nasale e rinite: frequente (cioè da ≥ 1/100 a <1/10) nella popolazione pediatrica e non frequente (cioè da ≥ 1/1000 a <1/100) nella popolazione adulta.

Congiuntivite: frequente (cioè da ≥ 1/100 a <1/10) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10.000 a <1/1000) nella popolazione adulta.

Tremore e orticaria: non frequente (cioè da ≥ 1/1000 a <1/100) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10.000 a <1/1000) nella popolazione adulta.

Il profilo di sicurezza complessivo del ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezione.

Cardipril 2,5: 10 capsule in blister, 1 o 3 blister per confezione.

Cardipril 5 o Cardipril 10: 10 capsule in blister; 3 blister per confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ananta Medicare Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udiog Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Richiedente.

Ananta Medicare Ltd.

Indirizzo del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, London, Regno Unito.