Kardiodaron-Zdorovia

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Kardiodaron-Zdorovia (CARDIODARON-ZDOROVYE)

Skład:

substancja czynna: amiodarone;

1 ml roztworu zawiera 50 mg amiodarony hydrochlorowek;

substancje pomocnicze: polisorbat-80, alkohol benzylowy, kwas chlorowodorowy stężony, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór o barwie od żółtawej do zielonkawo-żółtawej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kardiologiczne. Leki przeciwarytmiczne klasy III. Amiodaron. Kod ATC C01B D01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Właściwości przeciwarytmiczne. Wydłużenie trzeciej fazy potencjału czynnościowego kardiomiocytów bez wpływu na jego wysokość lub szybkość wzniosu (klasa III według klasyfikacji Vaughan Williams). Izolowane wydłużenie trzeciej fazy potencjału czynnościowego następuje na skutek spowolnienia przepływu potasu przez kanały potasowe, przy czym nie występują żadne zmiany w działaniu kanałów sodowych i wapniowych.

Spowolnienie rytmu serca poprzez zmniejszenie automatyzmu węzła zatokowego. Ten efekt nie jest blokowany przez atropinę.

Niekonkurencyjne blokowanie receptorów α- i β-adrenergicznych.

Spowolnienie przewodnictwa śródsionkowego, przedsionkowego i węzłowego, które nasila się przy wysokiej częstości skurczów serca.

Brak wpływu na przewodnictwo komorowe.

Wydłużenie okresu refrakcji oraz zmniejszenie pobudliwości mięśnia sercowego na poziomie przedsionkowym, węzłowy i komorowy.

Spowolnienie przewodnictwa oraz wydłużenie okresu refrakcji dodatkowych ścieżek przedsionkowo-komorowych.

Brak negatywnego wpływu inotropowego.

Odrodzenie serca i płuc w przypadku zatrzymania serca spowodowanego komorową migotliwością oporną na terapię impulsami elektrycznymi. Bezpieczeństwo i skuteczność podania amiodaronu dożylnie pacjentom, u których poza szpitalem wystąpiło zatrzymanie serca spowodowane migotliwością komór oporną na terapię impulsami elektrycznymi, badano w dwóch podwójnie ślepych badaniach: badaniu ARREST, w którym amiodaron porównywano z placebo oraz badaniu ALIVE, w którym amiodaron porównywano z lidokainą.

Pierwotnym punktem końcowym obu badań była liczba pacjentów, którzy przeżyli do momentu hospitalizacji w celu leczenia szpitalnego.

W trakcie badania ARREST 504 pacjentów, u których poza szpitalem wystąpiło zatrzymanie serca spowodowane migotliwością komór lub tachyarytmią komorową bez tętna, oporną na trzy lub więcej defibrylacji i podanie adrenaliny, zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: w jednej pacjentom szybko podawano amiodaron dożylnie w dawce 300 mg rozpuszczonej w 20 ml 5 % roztworu glukozy (246 pacjentów), a w drugiej – placebo (258 pacjentów). Amiodaron istotnie statystycznie zwiększał szanse na skuteczność zabiegów resuscytacyjnych i hospitalizację: wśród 197 pacjentów (39 %), którzy przeżyli do momentu hospitalizacji, 44 % pochodziło z grupy amiodaronu w porównaniu z 34 % z grupy placebo (p = 0,03).

Po uwzględnieniu innych czynników prognostycznych skorygowana wartość szans przeżycia do momentu hospitalizacji w grupie amiodaronu w porównaniu z grupą placebo wyniosła 1,6 (95 % przedział ufności: 1,1–2,4; p = 0,02). W grupie amiodaronu w porównaniu z grupą placebo obserwowano wyższe częstości występowania hipotensji tętniczej (59 % wobec 48 %, p = 0,04) oraz bradykardii (41 % wobec 25 %, p = 0,004).

W trakcie badania ALIVE 347 pacjentów z migotliwością komór oporną na trzy lub więcej defibrylacji, podanie adrenaliny i ponowną defibrylację, lub z nawrotem migotliwości komór po początkowo skutecznej defibrylacji, zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej amiodaron (w dawce 5 mg/kg masy ciała, rozpuszczonej w 30 ml 5 % roztworu glukozy) i odpowiadającego placebo imitującego lidokainę, lub do grupy otrzymującej lidokainę (1,5 mg/kg w stężeniu 10 mg/ml) i odpowiadającego placebo imitującego amiodaron i zawierającego ten sam rozpuszczalnik (polisorbat 80).

Amiodaron istotnie statystycznie zwiększał szanse na skuteczność zabiegów resuscytacyjnych i hospitalizację u 347 pacjentów włączonych do badania: 22,8 % w grupie amiodaronu (41 pacjentów spośród 180) w porównaniu z 12 % w grupie lidokainy (20 pacjentów spośród 167), p = 0,009. Po uwzględnieniu innych czynników prognostycznych skorygowana wartość szans przeżycia do momentu hospitalizacji w grupie amiodaronu w porównaniu z grupą lidokainy wyniosła 2,49 (95 % przedział ufności: 1,28–4,85; p = 0,007). Nie stwierdzono różnic między dwiema grupami leczenia w liczbie pacjentów wymagających terapii z powodu bradykardii z zastosowaniem atropiny lub z powodu obniżonego ciśnienia tętniczego z zastosowaniem dopaminy, ani różnic w liczbie pacjentów, którzy otrzymywali lidokainę (dodatkowo do leczenia przewidzianego w ramach badania). Liczba pacjentów, u których po defibrylacji i podaniu badanego leku wystąpiła asystolia, była istotnie statystycznie większa w grupie lidokainy (28,9 %) niż w grupie amiodaronu (18,4 %), p = 0,04.

Populacja pediatryczna. Kontrolowane badania kliniczne amiodaronu z udziałem dzieci nie były prowadzone. Jednakże, zgodnie z opublikowanymi danymi, bezpieczeństwo stosowania amiodaronu oceniano u 1118 pacjentów pediatrycznych z różnymi typami zaburzeń rytmu.

W ramach badań klinicznych dzieciom podawano następujące dawki leku:

• dawka nasycająca 5 mg/kg masy ciała przez 20 minut do 2 godzin;
• dawka utrzymująca 10–15 mg/kg/dobę przez kilka godzin do kilku dni.

W razie potrzeby równolegle może być rozpoczęte leczenie doustne amiodaronem w standardowej dawce nasycającej, począwszy od pierwszego dnia infuzji.

Farmakokinetyka. Ilość amiodaronu podanego dożylnie szybko maleje we krwi na skutek nasycenia tkanek i wiązania się z receptorami. Maksimum aktywności osiąga się po 15 minutach i maleje w ciągu 4 godzin.

Amiodaron jest głównie metabolizowany przez cytochrom CYP3A4, a także przez cytochrom CYP2C8. Amiodaron i jego metabolit, dezetyloamiodaron, są potencjalnymi inhibitorami in vitro cytochromu CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2C8 i CYP2B6. Amiodaron i dezetyloamiodaron mogą również hamować białka transportowe, takie jak glikoproteina P i organiczny transporter kationów 2 (OCT2). Jedno badanie wykazało wzrost stężenia kreatyniny o 1,1 % (substrat OCT2).

Dane in vivo wskazują na interakcje między amiodaronem a substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz glikoproteiną P.

Populacja pediatryczna. Kontrolowane badania kliniczne amiodaronu z udziałem dzieci nie były prowadzone.

Opublikowane ograniczone dane nie wskazują na różnice w parametrach farmakokinetycznych u dorosłych i dzieci.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. W dwuletnim badaniu kancerogennym u szczurów amiodaron powodował zwiększenie liczby guzów folikularnych tarczycy (adeno- i/lub raka) u zwierząt obu płci przy klinicznie istotnych ekspozycjach.

Ponieważ wyniki badań mutagenności były negatywne, zaproponowano wyjaśnienie rozwoju tego typu nowotworów mechanizmem epigenetycznym, a nie genotoksycznym.

Badania na myszach nie wykazały rozwoju nowotworów złośliwych, jednak zaobserwowano zależną od dawki hiperplazję folikularną tarczycy. Wskazane efekty na tarczycę u szczurów i myszy mogły być spowodowane wpływem amiodaronu na syntezę i/lub uwalnianie hormonów tarczycy. Dane te nie mają dużego znaczenia dla stosowania leku u ludzi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania. Leczenie preparatem należy rozpoczynać i zazwyczaj kontrolować wyłącznie w warunkach szpitalnych lub pod nadzorem specjalisty.

Amiodaron do wstrzykiwań dożylnych jest wskazany w leczeniu ciężkich zaburzeń rytmu, gdy niemożliwe jest doustne przyjmowanie leku:

• arytmie przedsionkowe z komorową tachyarytmią;
• tachyarytmie związane z zespołem Wolffa-Parkinsona-White’a;
• potwierdzone dokumentacyjnie objawowe arytmie komorowe prowadzące do utraty sprawności.

Wszystkie typy tachyarytmii, w tym nadkomorowe, węzłowe i komorowe tachykardie; migotanie i trzepotanie przedsionków; migotanie komór; w przypadkach, gdy inne leki nie mogą być zastosowane.

Reanimacja sercowo-płucna w przypadku migotania komór opornego na defibrylację elektryczną u pacjentów z zatrzymaniem serca.

Amiodaron do wstrzykiwań dożylnych można stosować, gdy wymagana jest szybka odpowiedź na leczenie lub gdy niemożliwe jest doustne przyjmowanie leku.

Przeciwwskazania. Znana nadwrażliwość na jod, amiodaron lub inne składniki leku.

Bradykardia zatokowa, blok zatokowo-komorowy, z wyjątkiem przypadków z wszczepionym stymulatorem serca.

Zespół słabości węzła zatokowego (ryzyko zatrzymania węzła zatokowego), z wyjątkiem przypadków z wszczepionym stymulatorem serca.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, z wyjątkiem przypadków z wszczepionym stymulatorem serca.

Nadczynność tarczycy – ponieważ przyjmowanie amiodaronu może prowadzić do nasilenia choroby.

Niewydolność naczyniowa (kolaps naczyniowy).

Ciężka hipotensja tętnicza.

II i III trymestr ciąży.

Okres karmienia piersią.

Jednoczesne stosowanie z lekami, które mogą powodować paroksysmalną tachykardię typu torsades de pointes (z wyjątkiem leków przeciwpasożytnych, neuroleptyków i metadonu):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (sotalol, dofetylid, ibutylyd);
• inne leki, takie jak związki arsenu, beprydyl, cyzapryda, cytalopram, escytalopram, difemanil, dolasetron do wstrzykiwań dożylnych, domperydon, dronedaron, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, lewofloksacyna, mekwitazyna, mizolastyna, moxifloksacyna, prukalopryd, spiramycyna do wstrzykiwań dożylnych, toremifenu, wincamina do wstrzykiwań dożylnych (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• telaprewir;
• kobicystat.

Przeciwwskazania te nie dotyczą stosowania amiodaronu w reanimacji sercowo-płucnej przy zatrzymaniu serca spowodowanym migotaniem komór opornym na zewnętrzną terapię impulsami elektrycznymi.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Leki przeciwarytmiczne. Wiele leków przeciwarytmicznych hamuje automatyzm, przewodnictwo i kurczliwość mięśnia sercowego. Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych należących do różnych klas może prowadzić do osiągnięcia korzystnego efektu terapeutycznego, jednak najczęściej leczenie taką kombinacją wymaga starannego monitorowania klinicznego i kontroli EKG. Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych, które mogą powodować komorową tachykardię typu torsades de pointes (amiodaron, dysopyramid, pochodne chinidyny, sotalol i inne), jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych tej samej klasy, z wyjątkiem wyjątkowych przypadków, ponieważ takie leczenie zwiększa ryzyko działań niepożądanych ze strony serca.

Jednoczesne stosowanie amiodaronu z lekami, które wykazują negatywne działanie inotropowe, sprzyjają bradykardii i/lub spowalniają przewodnictwo przedsionkowo-komorowe, wymaga starannego monitorowania klinicznego i kontroli EKG.

Leki, które mogą powodować paroksysmalną komorową tachykardię typu torsades de pointes. Ten poważny typ arytmii może być wywołany przez niektóre leki niezależnie od tego, czy wykazują działanie przeciwarytmiczne. Czynnikiem sprzyjającym jest hipokaliemia (patrz podsekcja „Leki, które mogą powodować hipokaliemię”), tak samo jak bradykardia (patrz podsekcja „Leki spowalniające rytm serca”) lub wrodzone lub nabyte wydłużenie odcinka QT.

Do leków, które mogą powodować paroksysmalną tachykardię typu torsades de pointes, należą m.in. leki przeciwarytmiczne klasy Ia, klasy III oraz niektóre neuroleptyki. W przypadku dolasetronu, erytromycyny, spiramycyny i winkaminy, interakcja ta występuje tylko przy stosowaniu ich dożylnej formy leku.

Jednoczesne stosowanie dwóch leków, z których każdy sprzyja wystąpieniu komorowej tachykardii typu torsades de pointes, jest zazwyczaj przeciwwskazane.

Jednak nie dotyczy to niektórych z tych leków, które są uznawane za absolutnie niezbędne, dlatego zamiast bycia przeciwwskazanymi, są one po prostu niezalecane do stosowania w połączeniu z innymi środkami sprzyjającymi wystąpieniu komorowej tachykardii typu torsades de pointes. Do nich należą:

• metadon;
• leki przeciwpasożytnicze (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna);
• neuroleptyki.

Leki spowalniające rytm serca. Większość leków może powodować bradykardię. Dotyczy to w szczególności leków przeciwarytmicznych klasy Ia, blokerów beta, niektórych leków przeciwarytmicznych klasy III, niektórych blokerów kanałów wapniowych, glikozydów nasercowych, pilokarpiny oraz środków antycholinesterazowych.

Wpływ amiodaronu na inne leki. Amiodaron i/lub jego metabolit dezetylamiodaron hamują CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz białko P-glikoproteinę i mogą zwiększać działanie ich substratów.

Z powodu długiego okresu półtrwania amiodaronu interakcje mogą występować przez kilka miesięcy po zakończeniu przyjmowania amiodaronu.

Wpływ innych leków na amiodaron. Inhibitory CYP3A4 i CYP2C8 mogą hamować metabolizm amiodaronu i zwiększać jego działanie. Podczas leczenia amiodaronem zaleca się unikanie stosowania inhibitorów CYP3A4 (np. soku z grejfruta i niektórych leków).

Kombinacje przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leki, które mogą powodować paroksysmalną komorową tachykardię typu torsades de pointes (z wyjątkiem leków przeciwpasożytnych, neuroleptyków i metadonu, patrz poniżej „Kombinacje, których nie zaleca się stosować”):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (dofetylid, ibutylyd, sotalol);
• inne leki, takie jak związki arsenu, beprydyl, cyzapryda, cytalopram, escytalopram, difemanil, dolasetron do wstrzykiwań dożylnych, domperydon, dronedaron, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, lewofloksacyna, mekwitazyna, mizolastyna, moxifloksacyna, prukalopryd, spiramycyna do wstrzykiwań dożylnych, toremifenu, wincamina do wstrzykiwań dożylnych.

Wysokie ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w szczególności paroksysmalnej komorowej tachykardii typu torsades de pointes.

Telaprewir. Zakłócenia automatyzmu i przewodnictwa mięśnia sercowego z ryzykiem nadmiernej bradykardii.

Kobicystat. Ryzyko nasilenia działań niepożądanych wywołanych amiodaronem z powodu spowolnienia jego metabolizmu.

Kombinacje, których nie zaleca się stosować (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Sofosbuvir. Jednoczesne stosowanie amiodaronu z lekami zawierającymi sofosbuvir może powodować ciężką, objawową bradykardię. Należy stosować wyłącznie w przypadku braku alternatywnych metod leczenia. Zalecane jest staranne monitorowanie przy jednoczesnym stosowaniu tych leków (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Substraty CYP3A4. Amiodaron jest inhibitorem enzymu CYP3A4 i zwiększa stężenia substratów CYP3A4 w osoczu krwi, co może nasilać objawy toksyczności tych substratów.

Cyklosporyna. Zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi z powodu zmniejszenia jej metabolizmu w wątrobie, z ryzykiem nefrotoksyczności. Należy oznaczać stężenie cyklosporyny we krwi, kontrolować funkcje nerek i dostosowywać dawki podczas leczenia amiodaronem.

Postać wstrzykiwalna dyltiazemu. Ryzyko wystąpienia bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy zapewnić staranne monitorowanie kliniczne i ciągłą kontrolę parametrów EKG.

Fingolimod. Potencjacja efektów spowalniających rytm serca z możliwym śmiertelnym skutkiem klinicznym. Jest to szczególnie istotne w przypadku blokerów beta, które hamują adrenergiczne mechanizmy kompensacyjne. Wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne i ciągła kontrola EKG przez 24 godziny po podaniu pierwszej dawki.

Postać wstrzykiwalna werapamilu. Ryzyko wystąpienia bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy zapewnić staranne monitorowanie kliniczne i ciągłą kontrolę parametrów EKG.

Leki przeciwpasożytnicze, które mogą powodować paroksysmalną komorową tachykardię typu torsades de pointes (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna). Zwiększony ryzyko arytmii komorowej, w szczególności typu torsades de pointes. Jeśli to możliwe, należy odstawić jeden z tych dwóch leków. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, należy przeprowadzić ocenę wyjściową długości odcinka QT przed podaniem i kontrolować parametry EKG podczas leczenia.

Neuroleptyki, które mogą powodować paroksysmalną komorową tachykardię typu torsades de pointes: amisulpryd, chloropromazyna, cyamemazyna, droperydol, flupentiksol, fluufenazyna, haloperidol, lewopromazyna, pimozyd, pipamperydon, pipotiazyna, sertindol, sulpiryda, sultryda, tiapryd, zuklopentiksol. Zwiększony ryzyko arytmii komorowych, w szczególności typu torsades de pointes.

Metadon. Zwiększony ryzyko arytmii komorowych, w szczególności typu torsades de pointes.

Fluorochinolony, z wyjątkiem lewofloksacyny i moxifloksacyny (kombinacje przeciwwskazane). Zwiększony ryzyko arytmii komorowych, w szczególności typu torsades de pointes.

Stymulujące środki przeczyszczające. Zwiększony ryzyko arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes (hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym). Przed podaniem leku należy skorygować hipokaliemię, a podczas leczenia zapewnić monitorowanie parametrów EKG i stanu klinicznego pacjenta oraz kontrolę poziomu elektrolitów.

Fidaksomycyna. Zwiększenie stężenia fidaksomycyny w osoczu krwi.

Kombinacje wymagające środków ostrożności przy stosowaniu.

Substraty białka P-glikoproteiny. Amiodaron jest inhibitorem białka P-glikoproteiny. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z substratami białka P-glikoproteiny będzie zwiększać ich stężenie we krwi.

Glikozydy nasercowe. Hamowanie automatyzmu (nasilona bradykardia) i zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. W przypadku stosowania digoksyny zwiększa się jej poziom we krwi z powodu zmniejszenia klirensu. Wymagana jest kontrola EKG i obserwacja kliniczna, kontrola poziomu digoksyny we krwi oraz w razie potrzeby – dostosowanie dawki digoksyny.

Dabigatran. Zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu krwi z podwyższonym ryzykiem krwawień. W przypadku stosowania dabigatranu w okresie popooperacyjnym wymagane jest monitorowanie kliniczne i w razie potrzeby – dostosowanie dawki dabigatranu, jednak dawka nie powinna przekraczać 150 mg/dobę.

Substraty CYP2C9. Amiodaron zwiększa stężenia substancji będących substratami CYP2C9, takich jak antagonisty witaminy K lub fenytoina.

Antagoniści witaminy K. Zwiększenie działania antagonisty witaminy K i podwyższone ryzyko krwawień. Należy częściej kontrolować Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki (INR). Należy dostosować dawkę antagonisty witaminy K podczas leczenia amiodaronem i przez 8 dni po jego odstawieniu.

Fenytoina (przez ekstrapolację – także fosfenytoina). Zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu krwi z objawami przedawkowania, szczególnie neurologicznymi (zmniejszenie metabolizmu fenytoiny w wątrobie). Wymagane są obserwacja kliniczna, kontrola stężenia fenytoiny w osoczu krwi oraz ewentualna korekta dawki.

Flekajdyna (substrat CYP2D6). Amiodaron zwiększa stężenie flekajdyny w osoczu krwi w wyniku hamowania cytochromu CYP2D6. Dawkę flekajdyny należy zatem dostosować.

Substraty CYP3A4. Amiodaron jest inhibitorem enzymu CYP3A4 i zwiększa stężenia substratów tego cytochromu w osoczu krwi, co może nasilać objawy toksyczności tych substratów.

Statyny (symwastatyna, atorwastatyna i lawastatyna). Przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu zwiększa się ryzyko objawów toksyczności mięśniowej (np. rabdomiolizy), ponieważ statyny mogą być metabolizowane przez CYP3A4. W razie potrzeby stosowania statyn razem z amiodaronem zaleca się przepisywanie statyn, które nie są metabolizowane przez CYP3A4.

Inne leki metabolizowane przez CYP3A4 (lidokaina, sirolimus, takrolimus, sildenafil, midazolam, dihydroergotamina, ergotamina, kolchicyna, triazolam). Amiodaron jest inhibitorem enzymu CYP3A4 i zwiększa stężenia tych cząsteczek w osoczu krwi, co może nasilać objawy toksyczności tych substancji.

Likokaina. Ryzyko zwiększenia stężenia lidokainy w osoczu krwi, co może powodować neurologiczne i kardiologiczne działania niepożądane, z powodu hamowania przez amiodaron metabolizmu lidokainy w wątrobie. Wymagane są obserwacja kliniczna i kontrola EKG, w razie potrzeby – kontrola stężenia lidokainy w osoczu krwi oraz korekta dawki lidokainy podczas leczenia amiodaronem i po jego odstawieniu.

Takrolimus. Zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi z powodu hamowania jego metabolizmu przez amiodaron. Wymagane jest oznaczanie stężenia takrolimusu we krwi, kontrola funkcji nerek i dostosowanie dawki takrolimusu podczas jednoczesnego stosowania z amiodaronem i po jego odstawieniu.

Blokery beta, z wyjątkiem esmololu i sotalolu. Zakłócenia automatyzmu i przewodnictwa (hamowanie kompensacyjnych mechanizmów współczulnych). Wymagana jest kontrola EKG i obserwacja kliniczna.

Blokery beta stosowane w niewydolności serca (bisoprolol, karwedilol, metoprolol, nebivolol). Zakłócenia automatyzmu i przewodnictwa mięśnia sercowego z ryzykiem wystąpienia nasilonej bradykardii. Zwiększony ryzyko wystąpienia arytmii komorowej, w szczególności typu torsades de pointes. Wymagana jest regularna kontrola EKG i obserwacja kliniczna.

Esmolol. Zakłócenia kurczliwości, automatyzmu i przewodnictwa (hamowanie kompensacyjnych mechanizmów współczulnych). Należy prowadzić monitorowanie parametrów EKG i monitorowanie kliniczne.

Dyltiazem do stosowania doustnego. Ryzyko bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Wymagana jest kontrola EKG i obserwacja kliniczna.

Werapamil do stosowania doustnego. Ryzyko bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Wymagana jest kontrola EKG i obserwacja kliniczna.

Niektóre makrolidy (azytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna). Zwiększony ryzyko wystąpienia arytmii komorowej, w szczególności komorowej tachykardii typu torsades de pointes. Wymagana jest kontrola EKG i obserwacja kliniczna podczas jednoczesnego stosowania tych leków.

Środki, które mogą powodować hipokaliemię: diuretyki (powodujące hipokaliemię same w sobie lub w połączeniu z innymi lekami), amfoterycyna B (do wstrzykiwań dożylnych), glikokortykosteroidy (do stosowania systemowego), tetrakosaktyd. Zwiększony ryzyko arytmii komorowej, w szczególności typu torsades de pointes (hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym). Przed podaniem leku należy skorygować hipokaliemię, a podczas leczenia – zapewnić monitorowanie parametrów EKG, zawartości elektrolitów i obserwację kliniczną.

Środki powodujące bradykardię. Zwiększony ryzyko wystąpienia arytmii komorowej, w szczególności komorowej tachykardii typu torsades de pointes. Należy prowadzić obserwację kliniczną i kontrolować EKG.

Orlistat. Ryzyko zmniejszenia stężenia amiodaronu i jego aktywnych metabolitów w osoczu krwi. Wymagane są obserwacja kliniczna i w razie potrzeby – kontrola EKG.

Tamsulozyna. Ryzyko nasilenia działań niepożądanych wywołanych tamsulozyną z powodu hamowania jej metabolizmu w wątrobie. Podczas leczenia tym inhibitorem enzymu i po jego odstawieniu, w razie potrzeby, należy prowadzić monitorowanie kliniczne i dostosowywać dawki tamsulozyny.

Worykonazol. Zwiększenie ryzyka wystąpienia arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes, ponieważ może być zmniejszany metabolizm amiodaronu. Wymagane są monitorowanie kliniczne i monitorowanie parametrów EKG, a w razie potrzeby – dostosowanie dawki amiodaronu.

Kombinacje wymagające szczególnej uwagi.

Pilokarpina. Ryzyko nadmiernej bradykardii (efekty addytywne leków powodujących bradykardię).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Ostrzeżenia dotyczące sposobu stosowania.

Infuzja do żył centralnych: ciężkie zaburzenia rytmu serca, gdy nie jest możliwe doustne stosowanie leku, z wyjątkiem reanimacji sercowo-płucnej w przypadku trudno reagującej migotania komór u pacjentów z zatrzymaniem krążenia.

Roztwór amiodaronu należy podawać wyłącznie do żył centralnych, ponieważ podawanie do żył obwodowych może powodować miejscowe reakcje, takie jak zapalenie żył. Roztwór amiodaronu należy podawać wyłącznie w formie infuzji, ponieważ nawet bardzo powolne wstrzykiwanie dożylnie może nasilić objawy hipotensji tętniczej, niewydolności serca lub ciężkiej niewydolności oddechowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reanimacja sercowo-płucna w zatrzymaniu krążenia spowodowanym migotaniem komór opornym na zewnętrzne leczenie elektroimpulsowe.

• Podawanie do żył obwodowych zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń hemodynamicznych (ciężka hipotensja tętnicza, niewydolność naczyniowa). Infuzję do żył centralnych należy stosować zawsze, gdy jest to możliwe.
• Zaleca się stosowanie cewnika do żyły centralnej, o ile jest on dostępny i gotowy do użycia. W przeciwnym razie lek można podawać do żył obwodowych – do największej żyły obwodowej z maksymalnym przepływem krwi.
• Nie mieszać z innymi lekami w jednej strzykawce.
• Należy zapewnić możliwie najszybszą opiekę nad pacjentem w warunkach intensywnej terapii z ciągłym monitorowaniem ciśnienia tętniczego i EKG.
• Jeśli leczenie amiodaronem musi być kontynuowane, należy podawać go w formie infuzji do żył centralnych z ciągłym obserwowaniem ciśnienia tętniczego i EKG.

Interakcje z innymi lekami. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z następującymi lekami: cyklosporyna, dyltiazem (do wstrzykiwań) lub werapamil (do wstrzykiwań), niektóre leki przeciwpasożytnicze (halofantryna, lumefantryna i pentamidyna), niektóre neuroleptyki (amisulpryd, chloropromazyna, tiotyazyna, drowerydol, flupentoksol, flufenazyna, haloperydol, lewomepromazyna, pimozyd, piperyperon, pipotyazyyna, sertindol, sulpiryda, sultopryd, tiapryd, zuklopentiksol), fluorochinolony (z wyjątkiem lewofloksacyny i moxifloksacyny), stymulujące środki przeczyszczające, metadon lub fingolimod (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia serca.

• Obserwowano przypadki nowych lub nasilenia istniejących zaburzeń rytmu serca (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
• Może rozwijać się efekt proarytmogenny amiodaronu, szczególnie w obecności czynników sprzyjających wydłużeniu interwału QT, takich jak stosowanie niektórych kombinacji leków i obecność hipokaliemii (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”). Ryzyko wystąpienia wywołanej leczeniem arytmii komorowej typu torsades de pointes przy stosowaniu amiodaronu jest niższe w porównaniu z ryzykiem przy stosowaniu innych leków przeciwarytmicznych u pacjentów z podobnym stopniem wydłużenia interwału QT.

Ciężkie reakcje skórne. Mogą wystąpić stanowiące zagrożenie dla życia lub nawet śmiertelne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekrolioza. Jeśli u pacjentów występują objawy lub symptomy wskazujące na rozwój tych stanów (np. postępujące wysypki skórne z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych), należy natychmiast przerwać leczenie amiodaronem.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. W przypadku zmniejszenia ostrości wzroku lub zaburzeń jego ostrości należy natychmiast przeprowadzić pełne badanie okulistyczne wraz z funduskopią. Wystąpienie neuropatii nerwu wzrokowego lub zapalenia nerwu wzrokowego spowodowane stosowaniem amiodaronu wymaga przerwania leczenia amiodaronem, ponieważ kontynuacja terapii może prowadzić do postępujących zaburzeń aż do ślepoty (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciężka bradykardia i zaburzenia przewodnictwa sercowego. U pacjentów przyjmujących amiodaron w połączeniu z sofosbuvirem obserwowano przypadki wystąpienia ciężkiej, potencjalnie zagrażającej życiu bradykardii i zaburzeń przewodnictwa.

Bradykardia zwykle pojawiała się w ciągu kilku godzin lub kilku dni, ale w niektórych przypadkach objawy pojawiały się później, najczęściej w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego w wirusowym zapaleniu wątroby typu C.

Pacjentom otrzymującym leczenie lekami zawierającymi sofosbuvir, amiodaron można stosować wyłącznie w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do stosowania innych leków przeciwarytmicznych.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu z tymi lekami jest konieczne, pacjentom zaleca się monitorowanie serca w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin jednoczesnego stosowania tych leków. Następnie należy kontynuować monitorowanie ambulatoryjne lub samodzielne monitorowanie częstości skurczów serca codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, opisane powyżej monitorowanie serca należy również przeprowadzać u pacjentów, którzy w ostatnich kilku miesiącach przerwali stosowanie leku i rozpoczynają leczenie lekami zawierającymi sofosbuvir.

Pacjentów przyjmujących lub niedawno przyjmujących amiodaron w połączeniu z lekami zawierającymi sofosbuvir należy poinstruować o objawach bradykardii i zaburzeń przewodnictwa sercowego oraz zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia.

Działania na płuca. Obserwowano kilka przypadków zapalenia śródmiąższowego płuc przy stosowaniu amiodaronu w formie wstrzykiwalnej. Pojawienie się duszności lub suchego kaszlu, zarówno osobno, jak i na tle pogorszenia ogólnego stanu zdrowia, wskazuje na możliwość toksyczności płuc, np. zapalenia śródmiąższowego, i wymaga kontroli stanu pacjenta metodami rentgenowskimi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ponadto u niektórych pacjentów leczonych amiodaronem obserwowano przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej bezpośrednio po zabiegach chirurgicznych, dlatego podczas sztucznej wentylacji płuc zaleca się dokładne obserwowanie tych pacjentów.

Działania na wątrobę. W ciągu 24 godzin od rozpoczęcia stosowania roztworu amiodaronu może rozwinąć się ciężka, a czasem śmiertelna niewydolność wątroby. Na początku leczenia i dalej w całym cyklu leczenia amiodaronem zaleca się regularne monitorowanie funkcji wątroby (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Składniki pomocnicze. Lek zawiera 60 mg alkoholu benzylowego w ampułce o pojemności 3 ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Wstrzykiwanie dożylne alkoholu benzylowego prowadziło do poważnych działań niepożądanych i przypadków śmiertelnych u noworodków („zespół ciężkiego oddychania” – „gasping syndrome”). Minimalna ilość alkoholu benzylowego, która może prowadzić do objawów toksyczności, jest nieznana. U najmłodszych dzieci istnieje zwiększony ryzyko takich objawów ze względu na kumulację alkoholu benzylowego.

Duże ilości alkoholu benzylowego należy stosować ostrożnie i wyłącznie w nagłych przypadkach, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u kobiet w ciąży i karmiących piersią, ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna).

W kwestii wpływu w czasie ciąży i karmienia piersią patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Ostrzeżenia. Zaburzenia elektrolitowe, szczególnie hipokaliemia: ważne jest uwzględnienie sytuacji, które mogą być związane z hipokaliemią i mogą wywołać efekty proarytmogenne. Hipokaliemię należy skorygować przed zastosowaniem amiodaronu.

Z wyjątkiem sytuacji nagłych, amiodaron w formie do wstrzykiwań należy stosować wyłącznie w specjalistycznych oddziałach intensywnej terapii przy ciągłym monitorowaniu (EKG, ciśnienie tętnicze).

Anestezja. Przed zabiegiem chirurgicznym należy poinformować anestezjologa, że pacjent przyjmuje amiodaron.

Długotrwałe leczenie amiodaronem może zwiększyć ryzyko wystąpienia hemodynamicznych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem znieczulenia ogólnego lub miejscowego, takich jak bradykardia, hipotensja tętnicza, zmniejszenie minutowej objętości wyrzutowej serca i zaburzenia przewodnictwa.

Kombinacje. (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) z beta-blokerami, z wyjątkiem sotalolu (przeciwwskazane połączenie) i esmololu (istnieje ostrzeżenie dotyczące stosowania), werapamilem i dyltiazemem należy rozważać wyłącznie w celu zapobiegania komorowym arytmiom zagrażającym życiu oraz w reanimacji sercowo-płucnej w zatrzymaniu krążenia spowodowanym migotaniem komór opornym na zewnętrzne leczenie elektroimpulsowe.

Przeszczepienie. W badaniach retrospektywnych stosowanie amiodaronu u biorców przeszczepu przed przeszczepieniem serca wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia pierwotnej dysfunkcji przeszczepu (PDT).

PDT to zagrażające życiu powikłanie po przeszczepieniu serca, objawiające się dysfunkcją lewej komory, prawej komory lub obu komór w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji przeszczepu, gdy nie można zidentyfikować żadnej wtórnej przyczyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). Ciężka PDT może być nieodwracalna.

Należy rozważyć możliwość jak najszybszego zastosowania alternatywnego leku przeciwarytmicznego u pacjentów oczekujących na przeszczepienie serca.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych działających teratogennie efektów amiodaronu, dlatego nie ma podstaw do oczekiwania wystąpienia wad rozwojowych u człowieka. Wszystkie znane substancje powodujące wady rozwojowe u człowieka wykazywały działanie teratogenne w odpowiednio kontrolowanych badaniach przynajmniej na dwóch gatunkach zwierząt.

Obecnie nie ma wystarczającej liczby danych klinicznych do oceny możliwego działania teratogennego amiodaronu przy jego stosowaniu w I trymestrze ciąży.

Ponieważ tarczyca płodu zaczyna wiązać jod od 14. tygodnia ciąży, przy stosowaniu leku przed tym okresem nie należy oczekiwać żadnego negatywnego wpływu na tarczycę płodu. Nadmiarowe obciążenie jodem przy stosowaniu amiodaronu po tym okresie może spowodować hipotyreozę u płodu, którą można wykryć za pomocą badań laboratoryjnych lub która może nawet objawiać się klinicznie jako wole.

W związku z tym stosowanie tego leku w czasie ciąży jest przeciwwskazane od II trymestru.

Ponieważ alkohol benzylowy przenika przez barierę łożyskową, duże jego ilości należy stosować ostrożnie i wyłącznie w nagłych przypadkach ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna).

Karmienie piersią. Amiodaron i jego metabolity, wraz z jodem, wydzielają się w mleku matki w stężeniach przekraczających stężenia we krwi matki. Ze względu na ryzyko rozwoju hipotyreozy u noworodka karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia amiodaronem.

Możliwość wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn. Nie dotyczy.

Sposób stosowania i dawki.

Ze względu na specyfikę postaci leczniczej leku należy stosować stężenia odpowiadające co najmniej 2 ampułkom na 500 ml. Lek należy podawać wyłącznie w izotonicznym (5%) roztworze glukozy.

Nie rozpuszczać leku w 0,9% roztworze chlorku sodu, ponieważ może dojść do wytrącenia osadu!

Nie mieszać z innymi lekami w jednym systemie infuzyjnym.

Amiodaron do wstrzykiwania dożylnego należy stosować tylko wtedy, gdy dostępne jest odpowiednie wyposażenie do monitorowania czynności serca, defibrylacji oraz stymulacji serca.

Amiodaron do wstrzykiwania dożylnego można stosować przed kardiowersją prądem stałym.

Amiodaron należy podawać przez dostęp dożylny centralny, z wyjątkiem przypadków resuscytacji krążeniowo-oddechowej podczas migotania komór opornego na defibrylację u pacjentów z zatrzymaniem serca. W takich sytuacjach można stosować dostęp obwodowy, jeśli nie ma możliwości zapewnienia dostępu dożylnego centralnego (patrz sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”).

Stanowcze zaburzenia rytmu, w których przyjmowanie doustne leku jest niemożliwe, z wyjątkiem przypadków resuscytacji krążeniowo-oddechowej podczas migotania komór opornego na defibrylację u pacjentów z zatrzymaniem serca:

Podawanie infuzyjne przez dostęp dożylny centralny.

• Dawka obciążeniowa: standardowa zalecana dawka leku wynosi 5 mg/kg masy ciała, podawana w postaci wlewu dożylnego w ciągu od 20 minut do 2 godzin, najlepiej za pomocą pompy infuzyjnej; dawkę należy powtarzać 2 lub 3 razy w ciągu 24 godzin.

Działanie tego leku jest krótkotrwałe, co wymaga kontynuacji podawania w formie wlewu.

• Dawka utrzymaniowa: 10–20 mg/kg na dobę (średnio 600–800 mg na dobę, do 1,2 g na dobę) w 250 ml roztworu glukozy przez kilka dni.

Przejście na terapię doustną (3 tabletki na dobę) należy rozpocząć już od pierwszego dnia terapii infuzyjnej. Dawka może być zwiększona do 4 lub nawet 5 tabletek na dobę.

Resuscytacja krążeniowo-oddechowa podczas migotania komór opornego na defibrylację u pacjentów z zatrzymaniem serca.

W takich przypadkach zaleca się stosowanie cewnika dożylnego centralnego (jeśli jest dostępny i gotowy do użycia); w przeciwnym razie lek można podawać przez żyły obwodowe, wykorzystując, jeśli to możliwe, największą żyłę obwodową z maksymalnym przepływem krwi.

• Początkowa dawka wynosi 300 mg (lub 5 mg/kg masy ciała), podawana w 20 ml 5% roztworu glukozy w formie szybkiej iniekcji.
• Jeśli migotanie komór utrzymuje się, można podać dodatkowo 150 mg (lub 2,5 mg/kg masy ciała) leku w formie wstrzykiwania dożylnego.
• Nie dodawać do strzykawki żadnych innych środków.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amiodaronu u dzieci nie zostały ustalone. Dane dostępne do tej pory przedstawiono w sekcjach „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”.

Ze względu na zawartość alkoholu benzylowego w roztworze do wstrzykiwań, lek należy stosować z dużą ostrożnością u noworodków i dzieci poniżej 3. roku życia (patrz sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”).

Przedawkowanie. Brak informacji dotyczących przedawkowania amiodaronu przy podawaniu dożylnym.

Dane dotyczące przedawkowania amiodaronu przy stosowaniu doustnym są ograniczone. Opisano kilka przypadków bradykardii zatokowej, arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej typu torsades de pointes, oraz uszkodzenia wątroby.

Leczenie powinno być objawowe. Ze względu na właściwości farmakokinetyczne leku zaleca się długotrwałe obserwowanie pacjenta oraz kontrolę czynności serca. Amiodaron i jego metabolity nie poddają się dializie.

Reakcje niepożądane.

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 10 %); często (≥ 1 %, < 10 %); rzadko (≥ 0,1 %; < 1 %); nieczęsto (≥ 0,01 %, < 0,1 %); pojedyncze (< 0,01 %); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Układ sercowo-naczyniowy.

Często: bradykardia, zazwyczaj umiarkowana i zależna od dawki.

Rzadko: zaburzenia przewodnictwa mięśnia sercowego (blok sinoatrialny, blok przedsionkowo-komorowy różnego stopnia).

Pojedyncze: w pojedynczych przypadkach donoszono o wyrażonej bradykardii, a w jeszcze bardziej wyjątkowych przypadkach – o zatrzymaniu węzła zatokowego, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Efekt proarytmiczny.

Częstość nieznana: paroksystyczna tachykardia komorowa typu torsades de pointes (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Układ pokarmowy.

Bardzo często: umiarkowane zaburzenia trawienia (nudności, wymioty, dysgezja), które zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia i ustępują po zmniejszeniu dawki leku.

Często: zaparcia.

Rzadko: suchość w ustach.

Częstość nieznana: zapalenie trzustki / ostre zapalenie trzustki.

Reakcje ogólne i w miejscu podania leku.

Często: możliwe reakcje zapalne, w tym zapalenie żył powierzchownych, w przypadku podania bezpośrednio do żyły obwodowej; reakcje w miejscu podania, w tym ból, zaczerwienienie, obrzęk, martwica, ekstrawazacja, powstawanie infiltratu, zapalenie, zapalenie żyły i flegmona.

Wątroba i drogi żółciowe.

Donoszono o uszkodzeniach wątroby, rozpoznanych na podstawie podwyższonych poziomów transaminaz we krwi. Zaobserwowano następujące działania niepożądane.

Pojedyncze:

• zazwyczaj umiarkowane i izolowane podwyższenie poziomów transaminaz (1,5–3 razy wyższe od normy) na początku leczenia, które ustępuje po zmniejszeniu dawki leku lub nawet spontanicznie;
• ostre uszkodzenie wątroby z istotnym podwyższeniem poziomu transaminaz we krwi i/lub żółtaczką, w tym niewydolność wątroby, czasem śmiertelna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”), wymagająca odstawienia leku;
• przewlekłe uszkodzenie wątroby podczas długotrwałego leczenia (przy doustnym stosowaniu). Obraz histologiczny odpowiada zapaleniu wątroby typu alkoholowego. Ponieważ objawy kliniczne i laboratoryjne są słabo wyrażone (zmienne powiększenie wątroby, podwyższenie poziomu transaminaz we krwi 1,5–5 razy ponad normę), zaleca się regularny monitoring czynności wątroby. W przypadku podwyższenia poziomu transaminaz we krwi, nawet umiarkowanego, pojawiającego się po leczeniu lekiem przez ponad 6 miesięcy, należy podejrzewać przewlekłe uszkodzenie wątroby. Zaburzenia kliniczne i odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy zazwyczaj ustępują po odstawieniu leku, choć w kilku zarejestrowanych przypadkach zmiany te były nieodwracalne.

Układ odpornościowy.

Częstość nieznana: donoszono o przypadkach obrzęku naczynioruchowego i/lub pokrzywki; szoku anafilaktycznego / reakcji anafilaktycznej, w tym szoku.

Zaburzenia endokrynologiczne.

Bardzo często: zaburzenia tarczycy: przy braku objawów klinicznych dysfunkcji tarczycy pewna „niedopasowanie” poziomów hormonów tarczycy (podwyższony poziom T4, normalny lub nieco obniżony poziom T3) nie wymaga odstawienia leku.

Często: zaburzenia tarczycy:

• hipotyreozę, charakteryzującą się klasycznymi objawami przyrostu masy ciała, podatności na zimno, apatii, senności. Wyraźne podwyższenie poziomu TSH potwierdza tę diagnozę. Normalna funkcja tarczycy zazwyczaj stopniowo wraca w ciągu 1–3 miesięcy po zakończeniu leczenia; odstawienie leku nie jest konieczne. Jeśli stosowanie amiodaronu jest uzasadnione, leczenie można kontynuować w połączeniu z terapią zastępczą hormonami tarczycy, stosując L-tyroksynę, doborując dawkę w zależności od poziomu TSH;
• hipertyreozę, która jest znacznie trudniejsza do zdiagnozowania, ponieważ jej objawy są mniej wyraźne (niewielki, bezobjawowy spadek masy ciała, zmniejszenie skuteczności terapii przeciwko niedokrwistości serca i/lub przeciwarytmicznej). U pacjentów w podeszłym wieku mogą występować objawy psychiczne lub objawy tężycy. Diagnozę potwierdza wyraźne obniżenie poziomu TSH o wysokiej czułości. W takim przypadku należy koniecznie odstawić amiodaron, po czym zwykle po 3–4 tygodniach rozpoczyna się kliniczne wyzdrowienie. Potencjalnie śmiertelne przypadki poważne wymagają natychmiastowego rozpoczęcia odpowiedniego leczenia.

Jeśli przyczyną niepokoju jest tężycy (zarówno samą w sobie, jak i ze względu na jej wpływ na wrażliwą równowagę mięśnia sercowego), to z uwagi na zmienną skuteczność syntetycznych leków przeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprzeciwprz