Cardiodaron-Zdorovya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CARDIODARON-ZDOROVYA (CARDIODARON-ZDOROVYE)

Composizione:

principio attivo: amiodarone;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di amiodarone 50 mg;

eccipienti: polisorbato-80, alcool benzilico, acido cloridrico concentrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo da giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati cardiologici. Farmaci antiaritmici di classe III. Amiodarone. Codice ATC C01B D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Proprietà antiaritmiche. Prolungamento della fase 3 del potenziale d'azione dei cardiomiociti senza effetto sull'altezza o sulla velocità di salita (classe III secondo la classificazione di Vaughan Williams). L'aumento isolato della fase 3 del potenziale d'azione avviene a causa del rallentamento del flusso di potassio attraverso i canali del potassio, senza alcun cambiamento nell'attività dei canali del sodio e del calcio.

Rallentamento della frequenza cardiaca mediante riduzione dell'automatismo del nodo senoatriale. Questo effetto non viene bloccato dall'atropina.

Blocco non competitivo dei recettori alfa e beta-adrenergici.

Rallenta la conduzione senoatriale, atriale e nodale, effetto che si manifesta in modo più intenso in presenza di elevata frequenza cardiaca.

Non ha effetto sulla conduzione ventricolare.

Prolunga il periodo refrattario e riduce l'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare.

Rallenta la conduzione e prolunga il periodo refrattario delle vie accessorie atrioventricolari.

Assenza di effetto inotropo negativo.

Rianimazione cardiopolmonare in caso di arresto cardiaco associato a fibrillazione ventricolare resistente alla terapia elettroimpulsiva. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione endovenosa di amiodarone nei pazienti con arresto cardiaco extra-ospedaliero dovuto a fibrillazione ventricolare resistente alla terapia elettroimpulsiva sono state studiate in due studi in doppio cieco: lo studio ARREST, in cui l'amiodarone è stato confrontato con placebo, e lo studio ALIVE, in cui l'amiodarone è stato confrontato con la lidocaina.

Il punto finale primario di entrambi gli studi era il numero di pazienti sopravvissuti fino al momento del ricovero per il trattamento ospedaliero.

Nello studio ARREST, 504 pazienti con arresto cardiaco extra-ospedaliero causato da fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare senza polso, resistente a tre o più defibrillazioni e all'assunzione di adrenalina, sono stati randomizzati in due gruppi: in uno, ai pazienti è stato somministrato rapidamente amiodarone endovenoso in dose di 300 mg, diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (246 pazienti), nell'altro è stato somministrato placebo (258 pazienti). L'amiodarone ha aumentato in modo statisticamente significativo le probabilità di successo delle manovre di rianimazione e di ricovero: tra i 197 pazienti (39%) vivi al momento del ricovero, il 44% apparteneva al gruppo amiodarone rispetto al 34% del gruppo placebo (p = 0,03).

Tenendo conto di altri fattori prognostici, il rapporto corretto delle probabilità di sopravvivenza fino al ricovero nel gruppo amiodarone rispetto al gruppo placebo era di 1,6 (intervallo di confidenza 95%: 1,1–2,4; p = 0,02). Nel gruppo amiodarone, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di ipotensione arteriosa (59% rispetto al 48%, p = 0,04) e bradicardia (41% rispetto al 25%, p = 0,004).

Nello studio ALIVE, 347 pazienti con fibrillazione ventricolare resistente a tre o più defibrillazioni, all'assunzione di adrenalina e a ulteriore defibrillazione, o con recidiva di fibrillazione ventricolare dopo una defibrillazione inizialmente riuscita, sono stati randomizzati al trattamento con amiodarone (in dose di 5 mg/kg di peso corporeo calcolato, diluito in 30 ml di soluzione glucosata al 5%) e placebo simulante la lidocaina, oppure al trattamento con lidocaina (1,5 mg/kg in concentrazione di 10 mg/ml) e placebo simulante l'amiodarone contenente lo stesso veicolo (polisorbato 80).

L'amiodarone ha aumentato in modo statisticamente significativo le probabilità di successo delle manovre di rianimazione e di ricovero nei 347 pazienti inclusi nello studio: il 22,8% nel gruppo amiodarone (41 pazienti su 180) rispetto al 12% nel gruppo lidocaina (20 pazienti su 167), p = 0,009. Tenendo conto di altri fattori prognostici, il rapporto corretto delle probabilità di sopravvivenza fino al ricovero nel gruppo amiodarone rispetto al gruppo lidocaina era di 2,49 (intervallo di confidenza 95%: 1,28–4,85; p = 0,007). Non sono state riscontrate differenze tra i due gruppi di trattamento riguardo al numero di pazienti che hanno richiesto trattamenti terapeutici per bradicardia con atropina o per ipotensione arteriosa con dopamina, né differenze nel numero di pazienti che hanno ricevuto lidocaina (in aggiunta al trattamento previsto nello studio). Il numero di pazienti nei quali si è verificata asistolia dopo defibrillazione e somministrazione del farmaco in studio è risultato statisticamente significativo maggiore nel gruppo lidocaina (28,9%) rispetto al gruppo amiodarone (18,4%), p = 0,04.

Popolazione pediatrica. Studi clinici controllati con amiodarone che coinvolgono bambini non sono stati condotti. Tuttavia, secondo dati pubblicati, la sicurezza dell'uso di amiodarone è stata valutata in 1118 pazienti pediatrici con diversi tipi di aritmie.

Negli studi clinici, ai bambini sono state somministrate le seguenti dosi:

• dose di carico: 5 mg/kg di peso corporeo per 20 minuti fino a 2 ore;
• dose di mantenimento: 10–15 mg/kg/die per alcune ore fino a diversi giorni.

Se necessario, può essere avviata contemporaneamente la terapia orale con amiodarone alla dose di carico abituale, a partire dal primo giorno di infusione.

Farmacocinetica. La quantità di amiodarone somministrato endovena nel sangue diminuisce rapidamente a causa della saturazione dei tessuti e del legame ai recettori. Il picco di attività si raggiunge entro 15 minuti e si riduce entro 4 ore.

L'amiodarone è principalmente metabolizzato dal citocromo CYP3A4, nonché dal citocromo CYP2C8. L'amiodarone e il suo metabolita desetilamiodarone sono potenziali inibitori in vitro del citocromo CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2C8 e CYP2B6. L'amiodarone e il desetilamiodarone possono inoltre inibire proteine di trasporto come la glicoproteina P e il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2). Uno studio ha mostrato un aumento della concentrazione di creatinina dell'1,1% (substrato OCT2).

I dati in vivo indicano interazioni tra amiodarone e substrati del CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e della glicoproteina P.

Popolazione pediatrica. Studi clinici controllati con amiodarone che coinvolgono bambini non sono stati condotti.

I dati pubblicati limitati non indicano differenze nei parametri farmacocinetici tra adulti e bambini.

Dati preclinici di sicurezza. In uno studio di cancerogenicità di due anni nei ratti, l'amiodarone ha causato un aumento del numero di tumori follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) negli animali di entrambi i sessi a esposizioni clinicamente rilevanti.

Poiché i risultati degli studi di mutagenicità sono risultati negativi, si è ipotizzato che lo sviluppo di questo tipo di tumori sia spiegato da un meccanismo epigenetico piuttosto che genotossico.

Gli studi nei topi non hanno evidenziato lo sviluppo di carcinomi, ma hanno mostrato un'iperplasia follicolare tiroidea dose-dipendente. Tali effetti sulla tiroide nei ratti e nei topi potrebbero essere dovuti all'influenza dell'amiodarone sulla sintesi e/o sul rilascio degli ormoni tiroidei. Questi dati hanno scarsa rilevanza per l'uso del farmaco nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Il trattamento deve essere iniziato e, di norma, controllato esclusivamente in ambiente ospedaliero o sotto la supervisione di uno specialista.

L'amiodarone per somministrazione endovenosa è indicato nel trattamento di aritmie gravi quando non è possibile la somministrazione orale del farmaco:

• aritmie atriali con tachicardia ventricolare;
• tachiaritmie associate al sindrome di Wolff-Parkinson-White;
• aritmie ventricolari sintomatiche documentate clinicamente che portano a perdita di capacità lavorativa.

Tachiaritmie di tutti i tipi, comprese quelle sopraventricolari, nodali e le tachicardie ventricolari; flutter e fibrillazione atriale; fibrillazione ventricolare; nei casi in cui altri farmaci non possono essere utilizzati.

Rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla defibrillazione elettrica nei pazienti con arresto cardiaco.

L'amiodarone per somministrazione endovenosa può essere utilizzato quando è necessaria una risposta rapida al trattamento o quando non è possibile la somministrazione orale del farmaco.

Controindicazioni. Ipersensibilità nota allo iodio, all'amiodarone o ad altri componenti del medicinale.

Bradicardia sinusale, blocco seno-atriale, eccetto nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Sindrome da insufficienza del nodo del seno (rischio di arresto del nodo del seno), eccetto nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Gravi disturbi della conduzione atrioventricolare, eccetto nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Ipertiroidismo – poiché l'assunzione di amiodarone può causarne l'aggravamento.

Insufficienza vascolare (collasso vascolare).

Grave ipotensione arteriosa.

II e III trimestre di gravidanza.

Allattamento al seno.

Somministrazione concomitante con farmaci che possono indurre tachicardia parossistica di tipo torsades de pointes (eccetto farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• altri farmaci come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanile, dolasetrone per somministrazione endovenosa, domperidone, dronedarone, eritromicina per somministrazione endovenosa, levofloxacina, mequitazina, mizolastina, moxifloxacina, prucalopride, spiramicina per somministrazione endovenosa, toremifene, vincamina per somministrazione endovenosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• telaprevir;
• cobicistat.

Queste controindicazioni non si applicano all'uso dell'amiodarone nella rianimazione cardiopolmonare in caso di arresto cardiaco causato da fibrillazione ventricolare resistente alla terapia elettroimpulsiva esterna.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antiaritmici. Molti farmaci antiaritmici inibiscono l'automatismo cardiaco, la conduzione e la contrattilità del miocardio. L'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici appartenenti a classi diverse può consentire di ottenere un effetto terapeutico favorevole, ma generalmente richiede un attento monitoraggio clinico e controllo dell'ECG. È controindicata l'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsades de pointes (amiodarone, disopiramide, derivati della chinidina, sotalolo e altri).

L'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici della stessa classe non è raccomandata, eccetto in casi eccezionali, poiché aumenta il rischio di effetti indesiderati cardiaci.

L'associazione di amiodarone con farmaci che esercitano un'azione inotropa negativa, che favoriscono la bradicardia e/o rallentano la conduzione atrioventricolare richiede un attento monitoraggio clinico e controllo dell'ECG.

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes. Questo tipo grave di aritmia può essere indotto da determinati farmaci indipendentemente dal loro effetto antiaritmico. Fattori favorevoli sono l'ipokaliemia (vedi sottosezione «Farmaci che possono indurre ipokaliemia»), così come la bradicardia (vedi sottosezione «Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco») o un allungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT.

Tra i farmaci che possono indurre tachicardia parossistica di tipo torsades de pointes rientrano, in particolare, gli antiaritmici di classe Ia, di classe III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spiramicina e vincamina, questa interazione si verifica solo con le formulazioni endovenose.

L'associazione contemporanea di due farmaci, ciascuno dei quali favorisce l'insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo torsades de pointes, è generalmente controindicata.

Tuttavia, ciò non si applica ad alcuni di questi farmaci considerati assolutamente necessari; invece di essere controindicati, non sono semplicemente raccomandati per l'uso in combinazione con altri farmaci che favoriscono l'insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo torsades de pointes. Tra questi rientrano:

• metadone;
• farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina);
• neurolettici.

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco. La maggior parte dei farmaci può indurre bradicardia. Ciò riguarda in particolare gli antiaritmici di classe Ia, i beta-bloccanti, alcuni antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, i farmaci digitalici, il pilocarpine e gli agenti anticolinesterasici.

Effetto dell'amiodarone su altri farmaci. L'amiodarone e/o il suo metabolita desetilamiodarone inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina-P e possono aumentare l'effetto dei loro substrati.

A causa del lungo emivita dell'amiodarone, le interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Effetto di altri farmaci sull'amiodarone. Gli inibitori di CYP3A4 e CYP2C8 possono inibire il metabolismo dell'amiodarone e aumentarne l'effetto. Durante il trattamento con amiodarone si raccomanda di evitare l'uso di inibitori di CYP3A4 (ad esempio succo di pompelmo e alcuni farmaci).

Combinazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»). Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes (eccetto farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone, vedi sotto «Combinazioni non raccomandate»):

• antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (dofetilide, ibutilide, sotalolo);
• altri farmaci come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanile, dolasetrone per somministrazione endovenosa, domperidone, dronedarone, eritromicina per somministrazione endovenosa, levofloxacina, mequitazina, mizolastina, moxifloxacina, prucalopride, spiramicina per somministrazione endovenosa, toremifene, vincamina per somministrazione endovenosa.

Alto rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes.

Telaprevir. Alterazioni dell'automatismo e della conduzione del miocardio con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di potenziamento delle reazioni avverse indotte dall'amiodarone a causa del rallentamento del suo metabolismo.

Combinazioni non raccomandate (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Sofosbuvir. L'associazione contemporanea di amiodarone con farmaci contenenti sofosbuvir può indurre bradicardia grave e sintomatica. Deve essere utilizzata solo in assenza di alternative terapeutiche. È raccomandato un attento monitoraggio quando si utilizzano contemporaneamente questi farmaci (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Substrati di CYP3A4. L'amiodarone è un inibitore dell'enzima CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP3A4, potenziando così gli effetti tossici di questi substrati.

Ciclosporina. Aumento della concentrazione ematica di ciclosporina a causa della riduzione del suo metabolismo epatico, con rischio di nefrotossicità. È necessario determinare le concentrazioni ematiche di ciclosporina, controllare la funzionalità renale e adeguare le dosi durante il trattamento con amiodarone.

Forma iniettabile di diltiazem. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare. Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è necessario garantire un attento monitoraggio clinico e un costante monitoraggio dell'ECG.

Fingolimod. Potenziamento dell'effetto di rallentamento del ritmo cardiaco con possibile esito clinico letale. Ciò è particolarmente rilevante per i beta-bloccanti che inibiscono i meccanismi compensatori adrenergici. È necessario un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio continuo dell'ECG per 24 ore dopo la somministrazione della prima dose.

Forma iniettabile di verapamil. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare. Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è necessario garantire un attento monitoraggio clinico e un costante monitoraggio dell'ECG.

Farmaci antiparassitari che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumentato rischio di aritmia ventricolare, in particolare di tipo torsades de pointes. Ove possibile, si raccomanda di sospendere uno dei due farmaci. Se non è possibile evitare questa combinazione, è necessario effettuare una valutazione preliminare della durata dell'intervallo QT prima della somministrazione e monitorare i parametri dell'ECG durante il trattamento.

Neurolettici che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes: amisulpride, clorpromazina, ciamemazina, droperidolo, flupentixol, flufenazina, aloperidolo, levopromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sulpiride, tiapride, zuclopentixolo. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare di tipo torsades de pointes.

Metadone. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare di tipo torsades de pointes.

Fluorochinoloni, eccetto levofloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare di tipo torsades de pointes.

Lassativi stimolanti. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes (l'ipokaliemia è un fattore favorevole). Prima della somministrazione del farmaco è necessario correggere l'ipokaliemia e durante il trattamento garantire il monitoraggio dell'ECG, dello stato clinico del paziente e dei livelli di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni durante l'uso.

Substrati della glicoproteina-P. L'amiodarone è un inibitore della glicoproteina-P. Si prevede un aumento della concentrazione ematica dei substrati della glicoproteina-P in caso di somministrazione concomitante.

Farmaci digitalici. Inibizione dell'automatismo (bradicardia marcata) e alterazioni della conduzione atrioventricolare. Se si utilizza digossina, il suo livello ematico aumenta a causa della riduzione del suo clearance. È necessario il controllo dell'ECG e un monitoraggio clinico, il controllo del livello ematico di digossina e, se necessario, l'adeguamento della dose di digossina.

Dabigatran. Aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran con aumento del rischio di emorragia. In caso di somministrazione di dabigatran nel periodo postoperatorio è necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un adeguamento della dose di dabigatran, tuttavia la dose non deve superare i 150 mg/giorno.

Substrati di CYP2C9. L'amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di sostanze che sono substrati di CYP2C9, come gli antagonisti della vitamina K o la fenitoina.

Antagonisti della vitamina K. Aumento dell'effetto dell'antagonista della vitamina K e maggiore rischio di emorragia. È necessario controllare più frequentemente il rapporto internazionale normalizzato (INR). È necessario adeguare la dose dell'antagonista della vitamina K durante il trattamento con amiodarone e per 8 giorni dopo la sua sospensione.

Fenitoina (per estrapolazione – anche fosfenitoina). Aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con segni di sovradosaggio, in particolare neurologici (riduzione del metabolismo epatico della fenitoina). Sono necessari monitoraggio clinico, controllo della concentrazione plasmatica di fenitoina e, eventualmente, adeguamento della dose.

Flecainide (substrato di CYP2D6). L'amiodarone aumenta la concentrazione plasmatica di flecainide a causa dell'inibizione del citocromo CYP2D6. Pertanto, è necessario adeguare la dose di flecainide.

Substrati di CYP3A4. L'amiodarone è un inibitore dell'enzima CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati di questo citocromo, potenziando così gli effetti tossici di tali substrati.

Statiniche (simvastatina, atorvastatina e lovastatina). L'associazione concomitante di amiodarone aumenta il rischio di manifestazioni di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi), poiché le statine possono essere metabolizzate da CYP3A4. Se necessario l'uso concomitante di statine con amiodarone, si raccomanda di prescrivere statine che non sono metabolizzate da CYP3A4.

Altri farmaci metabolizzati da CYP3A4 (lidocaina, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). L'amiodarone è un inibitore dell'enzima CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche di queste molecole, potenziando così gli effetti tossici di tali sostanze.

Lidocaina. Rischio di aumento della concentrazione plasmatica di lidocaina, che può causare reazioni avverse neurologiche e cardiologiche, a causa dell'inibizione da parte dell'amiodarone del metabolismo epatico della lidocaina. Sono necessari monitoraggio clinico e controllo dell'ECG; se necessario, controllo della concentrazione plasmatica di lidocaina e adeguamento della dose di lidocaina durante e dopo il trattamento con amiodarone.

Tacrolimus. Aumento della concentrazione ematica di tacrolimus a causa dell'inibizione del suo metabolismo da parte dell'amiodarone. È necessario determinare la concentrazione ematica di tacrolimus, controllare la funzionalità renale e adeguare la dose di tacrolimus durante e dopo l'uso concomitante con amiodarone.

Beta-bloccanti, eccetto esmolol e sotalolo. Alterazioni dell'automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). È necessario il controllo dell'ECG e il monitoraggio clinico.

Beta-bloccanti utilizzati nell'insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo). Alterazioni dell'automatismo e della conduzione del miocardio con rischio di sviluppo di bradicardia marcata. Aumentato rischio di sviluppo di aritmia ventricolare, in particolare di tipo torsades de pointes. È necessario un controllo regolare dell'ECG e un monitoraggio clinico.

Esmolol. Alterazioni della contrattilità, dell'automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). È necessario effettuare il monitoraggio dell'ECG e un monitoraggio clinico.

Diltiazem per somministrazione orale. Rischio di bradicardia o blocco atrioventricolare, in particolare negli anziani. È necessario il controllo dell'ECG e il monitoraggio clinico.

Verapamil per somministrazione orale. Rischio di bradicardia o blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. È necessario il controllo dell'ECG e il monitoraggio clinico.

Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumentato rischio di sviluppo di aritmia ventricolare, in particolare tachicardia ventricolare di tipo torsades de pointes. È necessario il controllo dell'ECG e il monitoraggio clinico durante la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Farmaci che possono indurre ipokaliemia: diuretici (che inducono ipokaliemia di per sé o in combinazione con altri farmaci), anfotericina B (per somministrazione endovenosa), glucocorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide. Aumentato rischio di aritmia ventricolare, in particolare di tipo torsades de pointes (l'ipokaliemia è un fattore favorevole). Prima della somministrazione del farmaco è necessario correggere l'ipokaliemia e durante il trattamento garantire il monitoraggio dell'ECG, dei livelli di elettroliti e il monitoraggio clinico.

Farmaci che inducono bradicardia. Aumentato rischio di sviluppo di aritmia ventricolare, in particolare tachicardia ventricolare di tipo torsades de pointes. È necessario effettuare il monitoraggio clinico e il controllo dell'ECG.

Orlistat. Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di amiodarone e dei suoi metaboliti attivi. Sono necessari monitoraggio clinico e, se necessario, controllo dell'ECG.

Tamsulosina. Rischio di potenziamento delle reazioni avverse indotte da tamsulosina a causa dell'inibizione del suo metabolismo epatico. Durante il trattamento con questo inibitore enzimatico e dopo la sua sospensione, se necessario, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e adeguare le dosi di tamsulosina.

Voriconazolo. Aumento del rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, specialmente torsades de pointes, poiché può ridursi il metabolismo dell'amiodarone. È necessario il monitoraggio clinico e dell'ECG e, se necessario, l'adeguamento della dose di amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione.

Pilocarpina. Rischio di bradicardia eccessiva (effetti additivi di farmaci che inducono bradicardia).

Caratteristiche d'uso.

Avvertenze riguardo al metodo di somministrazione.

Infusione attraverso vene centrali: gravi aritmie quando l'assunzione orale del farmaco non è possibile, escluso il caso di rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla terapia elettroimpulsiva esterna, nei pazienti con arresto cardiaco.

La soluzione di amiodarone deve essere somministrata attraverso vene centrali poiché l'infusione attraverso vene periferiche può causare reazioni locali come flebite delle vene superficiali. La soluzione di amiodarone deve essere somministrata esclusivamente per via di infusione poiché anche un'iniezione endovenosa molto lenta del farmaco può aggravare i sintomi di ipotensione arteriosa, insufficienza cardiaca o grave insufficienza respiratoria (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Rianimazione cardiopolmonare in caso di arresto cardiaco causato da fibrillazione ventricolare resistente alla terapia elettroimpulsiva esterna.

• L'infusione attraverso vene periferiche di solito non è raccomandata a causa del rischio di disturbi emodinamici (grave ipotensione arteriosa, insufficienza vascolare). L'infusione attraverso vene centrali deve essere utilizzata ogni volta che possibile.
• Si raccomanda l'uso di un catetere venoso centrale, se disponibile e pronto all'uso. In caso contrario, il farmaco può essere somministrato attraverso vene periferiche – la vena periferica più grande con il flusso ematico massimo.
• Non mescolare con altri farmaci nella stessa siringa.
• È necessario garantire il monitoraggio del paziente in un reparto di terapia intensiva con monitoraggio continuo della pressione arteriosa e dell'ECG il più rapidamente possibile.
• Se la terapia con amiodarone deve essere continuata, il farmaco deve essere somministrato per infusione attraverso vene centrali con monitoraggio costante della pressione arteriosa e dell'ECG.

Interazioni con altri medicinali. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di amiodarone con i seguenti medicinali: ciclosporina, diltiazem (iniettabile) o verapamil (iniettabile), alcuni agenti antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, ciamemazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sulpiride, tiapride, zuclopentixolo), fluorochinoloni (esclusi levofloxacina e moxifloxacina), lassativi stimolanti, metadone o fingolimod (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Disturbi cardiaci.

• Sono stati osservati casi di nuove aritmie o peggioramento di aritmie preesistenti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
• Può svilupparsi un effetto proaritmico dell'amiodarone, specialmente in presenza di fattori che favoriscono il prolungamento dell'intervallo QT, come l'uso di alcune combinazioni di farmaci e l'ipokaliemia (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di aritmia ventricolare indotta dal trattamento torsades de pointes con l'amiodarone è inferiore rispetto al rischio con altri farmaci antiaritmici nei pazienti con grado analogo di allungamento dell'intervallo QT.

Reazioni cutanee gravi. Possono verificarsi reazioni cutanee potenzialmente letali o addirittura fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. Se nei pazienti si osservano segni o sintomi che indicano lo sviluppo di queste condizioni (ad esempio eruzioni cutanee progressive con vesciche o coinvolgimento delle mucose), il trattamento con amiodarone deve essere immediatamente interrotto.

Disturbi degli organi visivi. In caso di riduzione dell'acutezza visiva o alterazione della chiarezza della vista, è necessario effettuare immediatamente un esame oftalmologico completo con fondo oculare. L'insorgenza di neuropatia ottica o neurite ottica indotta dall'amiodarone richiede l'interruzione del trattamento con amiodarone poiché la prosecuzione della terapia potrebbe causare il peggioramento delle alterazioni fino alla cecità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Bradicardia grave e disturbi della conduzione cardiaca. In pazienti trattati con amiodarone in combinazione con sofosbuvir, sono stati osservati casi di bradicardia grave, potenzialmente pericolosa per la vita, e disturbi della conduzione.

La bradicardia si verifica generalmente entro poche ore o pochi giorni, ma in alcuni casi i sintomi possono apparire più tardi, prevalentemente entro 2 settimane dall'inizio del trattamento antivirale per l'epatite C.

Nei pazienti che ricevono trattamento con medicinali contenenti sofosbuvir, l'amiodarone può essere utilizzato solo in caso di intolleranza o controindicazioni all'uso di altri farmaci antiaritmici.

Se la somministrazione concomitante di amiodarone con questi medicinali è necessaria, si raccomanda il monitoraggio cardiaco in regime ospedaliero durante le prime 48 ore di somministrazione concomitante. Successivamente, il monitoraggio deve proseguire in regime ambulatoriale o con autocontrollo della frequenza cardiaca giornaliera per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa del lungo tempo di emivita dell'amiodarone, il monitoraggio cardiaco descritto sopra deve essere effettuato anche nei pazienti che hanno interrotto il farmaco nei mesi precedenti e che devono iniziare un trattamento con medicinali contenenti sofosbuvir.

I pazienti che assumono o hanno recentemente assunto amiodarone in combinazione con medicinali contenenti sofosbuvir devono essere informati sui sintomi di bradicardia e disturbi della conduzione cardiaca e devono essere avvisati di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Effetti polmonari. Sono stati riportati diversi casi di polmonite interstiziale con l'uso di amiodarone iniettabile. L'insorgenza di dispnea o tosse secca, singolarmente o associate a un peggioramento dello stato generale, può indicare una possibile tossicità polmonare, ad esempio polmonite interstiziale, e richiede il controllo del paziente con esami radiologici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Inoltre, in alcuni pazienti trattati con amiodarone sono stati osservati casi di sindrome da distress respiratorio acuto immediatamente dopo interventi chirurgici; pertanto, durante la ventilazione meccanica, si raccomanda un'attenta sorveglianza di questi pazienti.

Effetti epatici. Entro 24 ore dall'inizio della somministrazione della soluzione di amiodarone può svilupparsi un'insufficienza epatocellulare grave, talvolta fatale. All'inizio del trattamento e successivamente durante tutto il corso della terapia con amiodarone, si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Componenti ausiliari. Il medicinale contiene 60 mg di alcol benzilico per fiala da 3 ml. L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche.

La somministrazione endovenosa di alcol benzilico ha causato reazioni avverse gravi e casi letali nei neonati («sindrome da affanno»). Non è nota la quantità minima di alcol benzilico che può causare tossicità. Nei bambini più piccoli esiste un rischio aumentato di tali effetti a causa dell'accumulo di alcol benzilico.

Grandi quantità di alcol benzilico devono essere utilizzate con cautela e solo in caso di necessità urgente, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale, nelle donne in gravidanza e in quelle che allattano al seno, a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

Per quanto riguarda l'effetto durante la gravidanza e l'allattamento, vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento».

Avvertenze. Alterazioni elettrolitiche, in particolare ipokaliemia: è importante considerare situazioni che possono essere associate all'ipokaliemia e che possono scatenare effetti proaritmici. L'ipokaliemia deve essere corretta prima della somministrazione di amiodarone.

Salvo in situazioni di emergenza, l'amiodarone iniettabile deve essere utilizzato solo in reparti specializzati di terapia intensiva con monitoraggio continuo (ECG, pressione arteriosa).

Anestesia. Prima di un intervento chirurgico, è necessario informare l'anestesista che il paziente sta assumendo amiodarone.

Un trattamento prolungato con amiodarone può aumentare il rischio di effetti collaterali emodinamici associati all'anestesia generale o locale, come bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione del volume minuto cardiaco e disturbi della conduzione.

Combinazioni (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») con beta-bloccanti, escluso sotalolo (combinazione controindicata) ed esmololo (avvertenza per l'uso), verapamil e diltiazem, devono essere considerate solo per prevenire aritmie ventricolari potenzialmente letali e per la rianimazione cardiopolmonare in caso di arresto cardiaco dovuto a fibrillazione ventricolare resistente alla terapia elettroimpulsiva esterna.

Trapianto. Negli studi retrospettivi, l'uso di amiodarone nei riceventi di trapianto prima del trapianto cardiaco è stato associato a un aumento del rischio di disfunzione primaria del trapianto (DPT).

La DPT è una complicanza potenzialmente letale dopo il trapianto cardiaco, caratterizzata da disfunzione del ventricolo sinistro, del ventricolo destro o di entrambi nei primi 24 ore dopo l'intervento chirurgico, quando non è possibile identificare una causa secondaria (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»). Una grave DPT può essere irreversibile.

Si deve considerare la possibilità di prescrivere il più rapidamente possibile un farmaco antiaritmico alternativo ai pazienti in attesa di trapianto cardiaco.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni dell'amiodarone; pertanto, non ci sono motivi per prevedere malformazioni nel genere umano. Tutte le sostanze note per causare malformazioni nell'uomo hanno dimostrato teratogenicità in studi adeguatamente controllati su almeno due specie animali.

Attualmente non vi è un numero sufficiente di dati clinici per valutare l'eventuale effetto teratogeno dell'amiodarone quando somministrato durante il I trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide del feto inizia a legare lo iodio a partire dalla 14ª settimana di gravidanza, non si prevede alcun effetto negativo sulla tiroide fetale se il farmaco viene somministrato prima di questo periodo. Un eccessivo carico di iodio con l'uso di amiodarone successivamente a questo periodo può causare ipotiroidismo nel feto, che può essere rilevato con analisi di laboratorio o addirittura manifestarsi clinicamente con gozzo.

Pertanto, l'uso di questo medicinale durante la gravidanza è controindicato a partire dal II trimestre.

Poiché l'alcol benzilico attraversa la barriera placentare, grandi quantità devono essere utilizzate con cautela e solo in caso di necessità urgente a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

Allattamento. Amiodarone e i suoi metaboliti, insieme allo iodio, sono escreti nel latte materno in concentrazioni superiori a quelle nel plasma materno. A causa del rischio di sviluppo di ipotiroidismo nel neonato, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con amiodarone.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Non applicabile.

Modalità e dosi di somministrazione.

A causa delle caratteristiche della forma farmaceutica del medicinale, devono essere utilizzate concentrazioni equivalenti ad almeno 2 fiale per 500 ml. Il medicinale deve essere somministrato soltanto in soluzione isotonica di glucosio al 5%.

Non diluire il medicinale con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio poiché potrebbe verificarsi la formazione di un precipitato!

Non mescolare con altri medicinali nello stesso sistema di infusione.

Amiodarone per somministrazione endovenosa deve essere utilizzato solo se è disponibile l'apparecchiatura necessaria per il monitoraggio della funzione cardiaca, la defibrillazione e la stimolazione cardiaca.

Amiodarone per somministrazione endovenosa può essere utilizzato prima di effettuare una cardioversione con corrente continua.

Amiodarone deve essere somministrato attraverso un accesso venoso centrale, eccetto nei casi di rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla defibrillazione elettrica in pazienti con arresto cardiaco. In tali circostanze, può essere utilizzato un accesso periferico se non è possibile garantire un accesso venoso centrale (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Disturbi cardiaci gravi, nei quali l'assunzione orale del medicinale non è appropriata, ad eccezione dei casi di rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla defibrillazione elettrica in pazienti con arresto cardiaco:

Somministrazione per infusione tramite accesso venoso centrale.

• Dose di carico: la dose standard raccomandata è di 5 mg/kg di peso corporeo, da somministrare per infusione endovenosa nell'arco da 20 minuti a 2 ore, preferibilmente mediante un infusomat; tale dose deve essere ripetuta 2 o 3 volte nell'arco di 24 ore.

L'effetto di questo medicinale è di breve durata, pertanto è necessario proseguire la somministrazione mediante infusione.

• Dose di mantenimento: 10–20 mg/kg al giorno (in media 600–800 mg al giorno, fino a 1,2 g al giorno) in 250 ml di soluzione di glucosio per diversi giorni.

La transizione alla terapia orale (3 compresse al giorno) deve essere iniziata già dal primo giorno della terapia per infusione. La dose può essere aumentata fino a 4 o addirittura 5 compresse al giorno.

Rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla defibrillazione elettrica in pazienti con arresto cardiaco.

Quando si utilizza il medicinale in tale situazione, si raccomanda di impiegare un catetere venoso centrale (se disponibile e pronto all'uso); in caso contrario, il medicinale può essere somministrato attraverso vene periferiche, utilizzando, se possibile, la vena periferica più grande con il flusso ematico più elevato.

• La dose iniziale è di 300 mg (oppure 5 mg/kg di peso corporeo), da somministrare diluita in 20 ml di soluzione di glucosio al 5% mediante iniezione rapida.
• Se la fibrillazione ventricolare persiste, può essere somministrata una dose aggiuntiva endovenosa di 150 mg (oppure 2,5 mg/kg di peso corporeo).
• Non aggiungere altra sostanza nella siringa.

Pediatria. Sicurezza ed efficacia di amiodarone nei bambini non sono state stabilite. I dati disponibili attualmente sono riportati nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica».

Poiché la soluzione iniettabile contiene alcool benzilico, il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 3 anni (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Sovradosaggio. Non esistono informazioni riguardo al sovradosaggio di amiodarone in seguito a somministrazione endovenosa.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di amiodarone in seguito a somministrazione orale sono scarse. Sono stati riportati alcuni casi di bradicardia sinusale, aritmie ventricolari, in particolare tachicardia parossistica torsades de pointes, e danni epatici.

Il trattamento deve essere sintomatico. A causa delle proprietà farmacocinetiche del medicinale, si raccomanda un prolungato periodo di osservazione del paziente e il monitoraggio della funzione cardiaca. Amiodarone e i suoi metaboliti non sono dializzabili.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 10 %); frequenti (≥ 1 %, < 10 %); non frequenti (≥ 0,1 %; < 1 %); rari (≥ 0,01 %, < 0,1 %); molto rari (< 0,01 %); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Disturbi del sistema cardiaco.

Molto frequenti: bradicardia, generalmente moderata e dipendente dalla dose.

Frequenti: disturbi della conduzione miocardica (blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di grado variabile).

Molto rari: in singoli casi sono stati segnalati bradicardia marcata e, più raramente, arresto del nodo senoatriale, specialmente in pazienti anziani. Effetto proaritmico.

Frequenza non nota: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Molto frequenti: disturbi digestivi moderati (nausea, vomito, disgeusia), che generalmente insorgono all'inizio del trattamento e scompaiono dopo la riduzione della dose del medicinale.

Frequenti: stitichezza.

Non frequenti: secchezza della bocca.

Frequenza non nota: pancreatite / pancreatite acuta.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Frequenti: possibile reazione infiammatoria, in particolare flebite delle vene superficiali, in caso di somministrazione diretta in una vena periferica; reazioni nel sito di somministrazione, comprese dolore, eritema, edema, necrosi, extravasazione, formazione di infiltrato, infiammazione, flebite e flegmone.

Disturbi epatici e delle vie biliari.

Sono stati segnalati danni epatici diagnosticati mediante aumento dei livelli di transaminasi nel siero. Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati.

Molto rari:

• aumento generalmente moderato e isolato dei livelli di transaminasi (1,5–3 volte superiore alla norma) all'inizio del trattamento, che scompare dopo la riduzione della dose del medicinale o anche spontaneamente;
• danno epatico acuto con marcato aumento dei livelli di transaminasi nel siero e/o con ittero, inclusa insufficienza epatica, talvolta letale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), che richiede l'interruzione del medicinale;
• danno epatico cronico durante un trattamento prolungato (per somministrazione orale). L'aspetto istologico corrisponde a epatite pseudo-alcolica. Poiché i segni clinici e di laboratorio non sono chiaramente definiti (epatomegalia variabile, aumento dei livelli di transaminasi nel siero da 1,5 a 5 volte rispetto alla norma), è indicato un monitoraggio regolare delle funzioni epatiche. In caso di aumento dei livelli di transaminasi nel sangue, anche moderato, che insorge dopo un trattamento con il medicinale superiore a 6 mesi, si deve sospettare un danno epatico cronico. I disturbi clinici e le alterazioni dei parametri di laboratorio di solito si risolvono dopo l'interruzione del medicinale, anche se in alcuni casi registrati tali modifiche sono state irreversibili.

Disturbi del sistema immunitario.

Frequenza non nota: sono stati segnalati casi di angioedema e/o orticaria; shock anafilattico / reazione anafilattoide, compreso lo shock.

Disturbi endocrini.

Molto frequenti: disturbi della tiroide: in assenza di segni clinici di disfunzione tiroidea, una certa «incoerenza» nei livelli degli ormoni tiroidei (aumento del livello di T4, livello di T3 normale o leggermente ridotto) non richiede l'interruzione del medicinale.

Frequenti: disturbi della tiroide:

• ipotiroidismo che si manifesta con sintomi classici di aumento di peso, maggiore sensibilità al freddo, apatia, sonnolenza. L'aumento marcato del livello di TSH conferma tale diagnosi. La funzione tiroidea normale di solito si ripristina gradualmente entro 1−3 mesi dall'interruzione del trattamento; l'interruzione del medicinale non è obbligatoria. Se l'uso di amiodarone è clinicamente giustificato, il trattamento può essere continuato in combinazione con terapia sostitutiva ormonale con L-tiroxina, dosando in base al livello di TSH;
• ipertiroidismo, la cui diagnosi è più difficile poiché la sintomatologia è meno evidente (lieve perdita di peso senza motivo apparente, ridotta efficacia della terapia antianginosa e/o antiaritmica). In pazienti anziani possono manifestarsi sintomi psichici o segni di tireotossicosi. La diagnosi è confermata da una marcata riduzione del livello di TSH ultrasensibile. In tal caso è necessario interrompere immediatamente l'amiodarone, dopo di che generalmente inizia una ripresa clinica entro 3−4 settimane. I casi gravi potenzialmente letali richiedono un trattamento tempestivo e adeguato.

Se la tireotossicosi è motivo di preoccupazione (sia per sé stessa che per il suo impatto sull'equilibrio cardiaco instabile), considerata l'efficacia variabile dei farmaci antitiroidei sintetici, si può raccomandare con certezza il trattamento con corticosteroidi (1 mg/kg) per un periodo abbastanza prolungato (3 mesi). Sono stati segnalati casi di ipertiroidismo che si manifestano nei mesi successivi all'interruzione dell'amiodarone.

Molto rari: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del sistema nervoso.

Frequenti: tremore extrapiramidale, la cui regressione avviene generalmente dopo la riduzione della dose o l'interruzione del medicinale, incubi notturni, disturbi del sonno.

Non frequenti: neuropatia sensorio-motoria periferica e/o miopatia, generalmente reversibili dopo l'interruzione del medicinale.

Molto rari: atassia cerebellare, la cui regressione avviene generalmente dopo la riduzione della dose o l'interruzione del medicinale, ipertensione intracranica benigna (pseudotumore cerebrale), cefalea, vertigini.

Frequenza non nota: sindrome parkinsoniana, parosmia.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino.

Molto rari:

• polmonite interstiziale o fibrosi, talvolta con esito fatale;
• sindrome da distress respiratorio acuto, generalmente associata a polmonite interstiziale, in singoli casi fatale, talvolta nel periodo postoperatorio precoce (si è sospettata una possibile interazione con alte dosi di ossigeno). In caso di insorgenza di questa reazione avversa, si deve considerare la possibilità di interrompere l'amiodarone e valutare l'opportunità di iniziare un trattamento con corticosteroidi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• broncospasmo e/o apnea in caso di grave insufficienza respiratoria, specialmente nei pazienti con asma bronchiale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto rari: sudorazione eccessiva, alopecia.

Frequenti: eczema.

Frequenza non nota:

• reazioni cutanee gravi, talvolta letali, come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson;
• dermatite bollosa;
• sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici).

Disturbi dell'organo della vista.

Frequenza non nota: neuropatia/neurite del nervo ottico, che può progredire fino alla cecità totale.

Disturbi vascolari.

Frequenti: riduzione generalmente moderata e transitoria della pressione arteriosa. Sono stati segnalati casi di grave ipotensione arteriosa o collasso, in particolare in caso di sovradosaggio o somministrazione molto rapida.

Molto rari: vampate di calore.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo.

Frequenza non nota: dolore alla schiena, dolore lombare.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Molto rari: anemia emolitica, anemia aplastica, trombocitopenia.

Frequenza non nota: neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi psichici.

Frequenti: riduzione della libido.

Frequenza non nota: delirio (incluso stato di confusione), allucinazioni.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Frequenza non nota: riduzione della libido.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Frequenza non nota: riduzione dell'appetito.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure.

Frequenza non nota: disfunzione primaria del trapianto dopo trapianto cardiaco con potenziale esito fatale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Utilizzare esclusivamente i solventi autorizzati (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Confezione. 3 ml in fiale, confezione da 10 in scatola; 5 fiale, 5x2 in blister in scatola.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

Indirizzo del produttore e sede operativa. Ucraina, 61013, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.