Kapevista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KAPEVISTA (CAPEVISTA)

Skład:

substancja czynna: kapacytabina;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 150 mg lub 500 mg kapacytabiny;
substancje pomocnicze: sodowa sól kroskarboksylocelulozy, celuloza mikrokryształyczna PH 101, celuloza mikrokryształyczna PH 200, hydroksypropyloceluloza 5cP, krzemionka koloidalna bezwodna (E 551), stearynian magnezu (E 470b);

skład powłoki: hydroksypropyloceluloza 5cP, dwutlenek tytanu (E 171), talk (E 553b), makrogol 400, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane powłoką filmową, o kształcie owalnym, jasnopomarańczowe, z oznaczeniem „150” po jednej stronie. Przybliżone wymiary: 11,4 mm × 5,9 mm;

tabletki powlekane powłoką filmową, o kształcie wydłużonym, pomarańczowe, z oznaczeniem „500” po jednej stronie. Przybliżone wymiary: 17,1 mm × 8,1 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Antyproliferacyjne. Analogi strukturalne pirymidyny. Kod ATC L01B C06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Kapacytabin – niecytotoksyczna pochodna fluoropirydyny karbaminianu, doustny prekursor związku cytotoksycznego 5-fluorouracylu (5-FU). Kapacytabin aktywuje się w kilku etapach enzymatycznych. Ostateczna transformacja do 5-FU zachodzi pod działaniem tyminydynofosforylazy w tkance nowotworu, a także w zdrowych tkankach organizmu, jednak zazwyczaj na niskim poziomie. W modelach ksenotransplantatów nowotworów człowieka kapacytabin wykazał efekt synergiczny w połączeniu z doksetakselem, co może być związane ze zwiększoną aktywnością tyminydynofosforylazy wywołaną przez doksotaksel. Dowody wskazują, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu dezoksyurydylowego do kwasu tyminydylowego, uniemożliwiając w ten sposób syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Wbudowanie 5-FU hamuje również syntezę RNA i białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tyminidyny, co sprzyja niezrównoważonemu wzrostowi i śmierci komórek. Oddziaływania na DNA i RNA są bardziej wyrażone w komórkach o większej intensywności proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka kapacytabinu została określona w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapacytabinu, 5'-dezoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-dezoksy-5-fluorourydyny (5'-DFUR) w dniu 1. i 14. były podobne. W dniu 14. wartość AUC 5-FU była wyższa o 30–35%. Zmniejszenie dawki kapacytabinu prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na 5-FU w sposób większy niż proporcjonalny do dawki, z powodu nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu kapacytabin jest szybko i całkowicie wchłaniany, po czym następuje jego biotransformacja do metabolitów 5'-dezoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-DFUR. Przyjmowanie posiłku zmniejsza szybkość wchłaniania kapacytabinu, jednak nie ma istotnego wpływu na wielkość pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) 5'-DFUR i kolejnego metabolitu 5-FU. Po podaniu leku w dawce 1250 mg/m² po posiłku w dniu 14. maksymalne stężenia Cmax kapacytabinu, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia Tmax wynosił odpowiednio 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34 godziny, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3 μg × godz/m².

Rozkład.

Badania in vitro osocza człowieka wykazały, że wiązanie z białkami osocza (głównie z albuminą) kapacytabinu, 5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54%, 10%, 62% i 10%.

Metabolizm.

Metabolizuje się w wątrobie pod działaniem karboksylesterazy do metabolitu 5'-DFCT, który następnie przekształca się w 5'-DFUR pod działaniem cytydynodiezaminazy, obecnej głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5'-DFUR zachodzi dzięki tyminydynofosforylazie. Enzymy zaangażowane w aktywację katalityczną występują zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, jednak zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapacytabinu do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów kolorektalnych znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach strumy nowotworu. Po doustnym podaniu kapacytabinu pacjentom z rakiem jelita grubego stosunek stężenia 5-FU w guzach kolorektalnych do stężenia w tkankach przyległych wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia we krwi wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N=8), podczas gdy stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia we krwi wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N=8). Pomiar aktywności tyminydynofosforylazy wykazał jej czterokrotnie wyższy poziom w pierwotnym guzie kolorektalnym w porównaniu z przyległymi tkankami prawidłowymi. Według danych badań immunohistochemicznych większość tyminydynofosforylazy lokalizuje się w komórkach strumy nowotworu.

Następnie 5-FU ulega katabolizmowi pod działaniem dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD) z utworzeniem mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUn2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoromocznikopropionowy kwas (FUPK). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie β-ureidopropyonazy FUPK do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydostaje się z moczem. Aktywność dihydropirymidynodehydrogenazy ogranicza szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do wzrostu toksyczności kapacytabinu.

Wydalanie.

Okres półtrwania (T1/2) kapacytabinu, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 godziny. Kapacytabin i jego metabolity są głównie wydalane z moczem. Wydalanie z moczem – 95,5%, z kałem – 2,6%. Głównym metabolitem w moczu jest FBAL, który stanowi 57% podanej dawki. Około 3% podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Leczenie skojarzone.

Nie stwierdzono wpływu kapacytabinu na farmakokinetykę doksotakselu i paklitakselu (Cmax i AUC) ani wpływu doksotakselu i paklitakselu na farmakokinetykę kapacytabinu i 5'-DFUR.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach klinicznych.

Wykonano populacyjną analizę farmakokinetyczną po leczeniu kapacytabinem w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie u 505 pacjentów z rakiem jelita grubego. Płeć, obecność lub brak przerzutów do wątroby przed rozpoczęciem leczenia, wskaźnik stanu ogólnego pacjenta wg Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny całkowitej, albuminy surowicy, aktywność ALAT i AST nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5'-DFUR, 5-FU i FBAL. Pacjenci z przerzutami do wątroby. Zgodnie z danymi badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji wątroby spowodowanych przerzutami, dostępność biologiczna kapacytabinu i ekspozycja na 5-FU mogą wzrastać w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Brakuje danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. W przypadku niewydolności nerek o różnym nasileniu (od łagodnej do ciężkiej) u chorych onkologicznych farmakokinetyka niezmienionego leku i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (KK). KK wpływa na wartość AUC 5'-DFUR (zwiększenie AUC o 35% przy zmniejszeniu KK o 50%) i FBAL (zwiększenie AUC o 114% przy zmniejszeniu KK o 50%). FBAL to metabolit nieposiadający aktywności antyproliferacyjnej. Wiek starszy. Na podstawie danych populacyjnej analizy farmakokinetycznej obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wieku (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46%) miało 65 lat i więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAL wzrasta z wiekiem (zwiększenie wieku o 20% wiązało się ze wzrostem AUC FBAL o 15%), co najprawdopodobniej wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne. Po doustnym podaniu 825 mg/m² kapacytabinu dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów japońskiej narodowości (N=18) Cmax kapacytabinu była niższa o 36%, a AUC – o 24% w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N=22). Również dla FBAL pacjenci japońskiej narodowości mieli Cmax kapacytabinu niższą o 25% i AUC niższą o 34% w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwowano istotnej różnicy w ekspozycji na inne metabolity (5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego:

• rak okrężnicy, leczenie adiuwantowe po leczeniu chirurgicznym raka stadium III (stadium C według Dukes’a);
• rak jelita grubego uogólniony.

Rak żołądka:

• lek pierwszego rzutu w leczeniu uogólnionego raka żołądka, w połączeniu z lekami zawierającymi platynę.

Rak piersi:

• lokalnie zaawansowany lub uogólniony rak piersi, w połączeniu z doksztaksylem po nieskutecznej chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin;
• lokalnie zaawansowany lub uogólniony rak piersi, jako monoterapia po nieskutecznej chemioterapii zawierającej takasany i leki z grupy antracyklin, lub w przypadku przeciwwskazań do leczenia antracyklinami.

Przeciwwskazania.

Ciężkie, w tym nieoczekiwane, reakcje na leczenie fluoropirydyną w wywiadzie. Nadwrażliwość na kapcytabinę lub którykolwiek składnik leku, lub na fluorouracyl. Znana pełna brak aktywności dihydropirydynodehydrogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Ciężka leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Niedawne lub współistniejące leczenie brivudyną (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” w odniesieniu do interakcji z innymi lekami).

Przeciwwskazania do stosowania dowolnego leku stosowanego w połączeniu.

Szczególne środki ostrożności.

Unieszkodliwianie nieużywanego leku i leku z przeterminowanym terminem ważności: należy zminimalizować uwalnianie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie wolno wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwiania należy stosować tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli jest dostępny.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Interakcje z innymi lekami.

Brivudyna.

Opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropirydynami (np. kapcytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem) wynikającą z hamowania dihydropirydynodehydrogenazy przez brivudynę. Ta interakcja, prowadząca do zwiększenia toksyczności fluoropirydyny, może potencjalnie prowadzić do skutku śmiertelnego. W związku z tym brivudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapcytabiną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”). Powinien być okres oczekiwania co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapcytabiną. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapcytabiny.

Substraty cytochromu P450 2C9.

Badania interakcji kapcytabiny z innymi lekami metabolizowanymi przez izoenzym 2C9 układu cytochromu P450, z wyjątkiem warfaryny, nie były prowadzone. Należy ostrożnie przepisywać kapcytabinę w połączeniu z tymi lekami (np. z fenytoiną).

Leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn.

Kapcytabina nasila działanie leków przeciwkrzepliwych pośrednich (warfaryna i fenprobucyna), co może prowadzić do zaburzeń wskaźników krzepnięcia i wystąpienia krwawień kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii kapcytabiną, a w pojedynczych przypadkach – nawet do miesiąca po zakończeniu leczenia kapcytabiną. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym interakcji po pojedynczym podaniu S-warfaryny w dawce 20 mg leczenie lekiem Kapevista prowadziło do zwiększenia AUC warfaryny o 57 % i MHO o 91 %. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapcytabina hamuje izoenzym 2C9 i nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapcytabinę i doustne leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (Międzynarodowy Współczynnik Normalizacji lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepliwego. Fenytoina.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Kapevista i fenytoiny donoszono o pojedynczych przypadkach zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu krwi, towarzyszących wystąpieniu objawów zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapcytabinę jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi.

Kwas folinowy/kwas foliowy.

Kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapcytabiny i jej metabolitów. Jednak kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę leku Kapevista, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapcytabiny: maksymalna dawka tolerowana kapcytabiny w trybie monoterapii przy schemacie dawkowania przerywanym wynosi 3000 mg/m² na dobę, a przy stosowaniu skojarzonym z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę) – tylko 2000 mg/m² na dobę. Zwiększone ryzyko toksyczności może wystąpić przy przejściu z reżimu 5-FU/LV na schemat leczenia kapcytabiną. Może to również występować przy stosowaniu kwasu foliowego w celu wyeliminowania niedoboru kwasu foliowego z powodu podobieństwa między kwasem folinowym a kwasem foliowym.

Środki przeciwwskrzepowe.

Badano wpływ środków przeciwwskrzepowych zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapcytabiny. Środki przeciwwskrzepowe zawierające wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu nieznacznie zwiększają stężenia kapcytabiny i jednego z jej metabolitów (5'-DFCR) w osoczu krwi; nie wpływają one na trzy główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBA) kapcytabiny.

Allopurinol.

Obserwowano interakcję między allopurinolem a 5-fluorouracylem, która może prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorouracylu. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania kapcytabiny i allopurinolu.

Interferon alfa.

Maksymalna dawka tolerowana leku Kapevista wynosi 2000 mg/m² na dobę przy stosowaniu skojarzonym z interferonem alfa-2a (3 mln JEDNOSTEK MI/m² na dobę) w porównaniu z 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu kapcytabiny w trybie monoterapii. Leczenie promieniami.

Maksymalna dawka tolerowana kapcytabiny w trybie monoterapii przy schemacie dawkowania przerywanym wynosi 3000 mg/m² na dobę, przy stosowaniu skojarzonym z radioterapią raka odbytu – 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu radioterapii lub 6-tygodniowym cyklu codziennej radioterapii w dniach od poniedziałku do piątku.

Oksaliplatyna.

Przy stosowaniu skojarzonym kapcytabiny i oksaliplatyny z lub bez bevacizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapcytabinę ani jej metabolity, wolną platynę i platynę całkowitą.

Bevacizumab.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na parametry farmakokinetyczne kapcytabiny i jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcja lek – pokarm.

Ponieważ dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu kapcytabiny z pokarmem, zaleca się przyjmowanie leku Kapevista z posiłkiem. Przyjmowanie leku Kapevista z posiłkiem prowadzi do spowolnienia szybkości wchłaniania kapcytabiny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Toxiczność zależna od dawki.

Toxiczność zależna od dawki objawia się biegunką, bólem brzucha, nudnościami, stomatytą, zespołem dłoniowo-podeszwowym (reakcjami skórnymi dłoniowo-podeszwowych, erytrodysestezją dłoniowo-podeszwową). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, choć może zaistnieć konieczność dostosowania dawki lub tymczasowego odstawienia leku.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, przeprowadzając nawadnianie i uzupełnianie elektrolitów w przypadku odwodnienia. Można stosować standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów Canadian National Cancer Institute (NCIC CTS, wersja 2) określa się jako wzrost liczby wypróżnień do 4–6 razy na dobę lub wypróżnienia w nocy; biegunkę stopnia III – jako wzrost liczby wypróżnień do 7–9 razy na dobę lub nietrzymanie stolca i malabsorpcję. Biegunkę stopnia IV określa się jako wzrost liczby wypróżnień ≥ 10/dobę lub masową biegunkę z domieszką krwi, albo konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odwodnienie. Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia i korygować je w przypadku jego wystąpienia. Odwodnienie może szybko się rozwinąć u pacjentów z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności nerek lub gdy kapacytabin stosuje się jednocześnie z lekami o znanej nefrotoksyczności. Ostra niewydolność nerek w wyniku odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) leczenie kapacytabinem należy natychmiast przerwać i skorygować odwodnienie. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia i korekcji/kontroli czynników wywołujących (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Korekcję dawki należy przeprowadzić w razie wystąpienia wywołujących działań niepożądanych, jeśli konieczne.

Zespół dłoniowo-podeszwowy.

Zespół dłoniowo-podeszwowy znany również jako reakcje skórne dłoniowo-podeszwowe lub erytrodysestezja dłoniowo-podeszwowa, lub periferyczna erytema spowodowana chemioterapią. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia I nie zaburza codziennej aktywności pacjenta i objawia się uczuciem mrowienia, parestezjami, dysestezjami, uczuciem ukłucia, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszw i/lub dyskomfortem. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękami rąk i/lub podeszw; dyskomfort spowodowany tymi objawami zaburza codzienną aktywność pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia III określa się jako wilgotne złuszczanie, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy i ostry ból dłoni i/lub podeszw, i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pacjentowi pracę lub wykonywanie czynności codziennych. Utrwalejący lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2 lub wyższego) może ostatecznie doprowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia II lub III leczenie kapacytabinem należy przerwać do ustąpienia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; przy ponownym wystąpieniu zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabimu. Pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują kapacytabin i cisplatynę, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego, ponieważ opublikowane dane wskazują, że może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności cisplatyny. Niektóre dane wskazują, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego u pacjentów otrzymujących kapacytabin.

Toksykość serca.

Spektrum toksyczności serca podczas leczenia kapacytabinem jest podobne do takiego przy stosowaniu innych fluoropirydyn i obejmuje zawał mięśnia sercowego, anginę dudną, zaburzenia rytmu, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie serca, niewydolność serca i zmiany EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT). Te działania niepożądane częściej występują u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Podczas stosowania kapacytabimu zgłaszano przypadki arytmii serca (w tym migotania komór, tachykardii komorowej typu torsade de pointes, bradykardii), anginy dudnej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii. Przy przepisywaniu terapii kapacytabinem pacjentom z klinicznie istotną chorobą serca, zaburzeniami rytmu i anginą dudną należy zachować ostrożność.

Hipokalcemia lub hiperkalcemia.

Podczas leczenia kapacytabinem zgłaszano przypadki hipokalcemii lub hiperkalcemii. Choroby układu nerwowego centralnego lub obwodowego.

Przy przepisywaniu leku Kapevista pacjentom z chorobą układu nerwowego centralnego lub obwodowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią, należy zachować ostrożność.

Cukrzyca lub zaburzenia poziomu elektrolitów.

Przy przepisywaniu leku Kapevista pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami poziomu elektrolitów należy zachować ostrożność, ponieważ stosowanie kapacytabimu może prowadzić do pogorszenia ich przebiegu.

Leki przeciwkrwawe – pochodne kumaryny.

W badaniu interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotny wzrost średniej wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) S-warfaryny (o 57 %), co wskazuje na interakcję, prawdopodobnie wynikającą z hamowania przez kapacytabin izoenzymu 2C9 cytochromu P450. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kapacytabin i doustne leki przeciwkrwawe – pochodne kumaryny, należy dokładnie monitorować parametry krzepnięcia krwi (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrwawego.

Brivudyna.

Brivudyny nie można stosować jednocześnie z kapacytabinem. Po takiej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Powinien być okres oczekiwania co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabinem. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabimu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku przypadkowego przyjęcia brivudyny przez pacjentów leczonych kapacytabinem należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności kapacytabimu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy rozpocząć wszystkie niezbędne działania w celu zapobiegania infekcjom systemowym i odwodnieniu.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stosowanie kapacytabimu należy dokładnie monitorować u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytabinem wystąpi hiperbilirubinemia przekraczająca normę więcej niż 3 razy lub wzrośnie aktywność aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5 razy w porównaniu z górną granicą normy, stosowanie kapacytabimu należy wstrzymać. Leczenie kapacytabinem jako monoterapią można wznowić po spadku stężenia bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic.

Zaburzenia funkcji nerek.

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny – 30–50 ml/min) jest zwiększona w porównaniu z taką w ogólnej grupie pacjentów.

Deficyt dihydropyrymidyn dehydrogenazy (DPD).

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym katabolizm 5-fluorouracylu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjenci z deficytem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności związanej z fluoropirydynami, objawiającej się m.in. stomatytą, biegunką, zapaleniem błon śluzowych, neutropenią i neurotoksycznością. Toksyczność związaną z deficytem DPD zazwyczaj obserwuje się podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD.

Pełny deficyt DPD jest stanem rzadkim (0,01–0,5 % osób rasy europejskiej). Pacjenci z pełnym deficytem DPD mają wysokie ryzyko toksyczności zagrażającej życiu, w tym śmiertelnej, i nie powinni otrzymywać kapacytabimu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Częściowy deficyt DPD.

Szacuje się, że częściowy deficyt DPD występuje u 3–9 % populacji europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. Aby ograniczyć tę toksyczność, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Deficyt DPD należy traktować jako czynnik, który należy uwzględnić w połączeniu z innymi rutynowymi wskaźnikami przy decyzji o zmniejszeniu dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia. W przypadku braku poważnej toksyczności kolejne dawki mogą być zwiększone pod warunkiem dokładnego monitorowania.

Testowanie na deficyt DPD.

Przed rozpoczęciem leczenia kapacytabinem zaleca się określenie fenotypu i/lub genotypu, pomimo niepewności dotyczącej optymalnych metod testowania przed leczeniem. Należy wziąć pod uwagę odpowiednie rekomendacje kliniczne. Charakterystyka genetyczna deficytu DPD.

Testowanie na rzadkie mutacje genu DPYD przed leczeniem może pozwolić na zidentyfikowanie pacjentów z deficytem DPD.

Cztery warianty DPYD – c.1905+1G > A [znany również jako DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T oraz c.1236G > A/HapB3 – mogą powodować pełną brak aktywności enzymatycznej DPD lub jej zmniejszenie. Inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej, w tym zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że pewne mutacje homozygotyczne lub połączone heterozygotyczne w locus genu DPYD (np. kombinacje 4 wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G > A lub c.1679T > G) powodują pełny lub prawie pełny brak aktywności enzymatycznej DPD. Pacjenci z pewnymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w szczególności warianty c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T i c.1236G > A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami.

U pacjentów rasy europejskiej częstość heterozygotycznego genotypu c.1905+1G > A w genie DPYD wynosi około 1 %, c.2846A > T – 1,1 %, wariantów c.1236G > A/HapB3 – 2,6–6,3 % oraz c.1679T > G – od 0,07 do 0,1 %.

Dane dotyczące częstości czterech wariantów DPYD w innych populacjach poza rasą europejską są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T i c.1236G > A/HapB3) są praktycznie nieobecne u pacjentów pochodzenia afrykańskiego (amerykańskiego) lub azjatyckiego.

Charakterystyka fenotypowa deficytu DPD.

Do charakterystyki fenotypowej deficytu DPD zaleca się określenie poziomu endogennego substratu DPD – uracylu we krwi przed leczeniem.

Wysokie stężenia uracylu przed leczeniem są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo niepewności co do wartości progowych uracylu wskazujących na pełny lub częściowy deficyt DPD, należy uznać, że poziom uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml wskazuje na częściowy deficyt DPD i zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirydyny. Poziom uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml należy uznać za objaw pełnego deficytu DPD i powiązać z ryzykiem toksyczności fluoropirydyny zagrażającej życiu, w tym śmiertelnej.

Zaburzenia funkcji nerek wiążą się ze wzrostem poziomu uracylu we krwi, co może być przyczyną błędnej diagnozy deficytu DPD i, jako konsekwencja, przepisania niewystarczającej dawki kapacytabimu.

Powikłania okulistyczne.

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub zaburzenia rogówki, szczególnie w przypadku wcześniejszych zaburzeń narządu wzroku. W razie konieczności klinicznej należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku.

Ciężkie reakcje skórne.

Stosowanie leku Kapevista może spowodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekrolioza. Należy całkowicie odstawić kapacytabin pacjentom, u których rozwinęły się ciężkie reakcje skórne podczas stosowania leku.

Tabletki leku Kapevista nie należy rozdrabniać ani dzielić. Kontakt pacjenta lub opiekuna z rozdrabnianymi lub dzielonymi tabletkami leku Kapevista może prowadzić do działań niepożądanych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zapalenie trzustki.

W literaturze opisano przypadki zapalenia trzustki po stosowaniu kapacytabimu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontrahencja u mężczyzn i kobiet.

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie ciąży w trakcie leczenia kapacytabinem. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia należy wyjaśnić pacjentce potencjalny negatywny wpływ na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabimu. Ze względu na wyniki badań toksykologicznych mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce kapacytabimu.

Ciąża.

Nie badano stosowania kapacytabimu u ciężarnych, jednak można założyć, że stosowanie leku Kapevista może być szkodliwe dla płodu podczas ciąży. W badaniach toksykologii rozrodczej u zwierząt kapacytabin powodował embriolethalność i teratogenność, które są oczekiwanymi efektami pochodnych fluoropirydyny. W okresie ciąży nie należy stosować leku Kapevista.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy kapacytabin przenika do ludzkiego mleka. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kapacytabimu na laktację ani obecności kapacytabimu w ludzkim mleku. W mleku karmiących myszy wykryto znaczne ilości kapacytabimu i jego metabolitów. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia kapacytabinem i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Niepłodność.

Brak danych dotyczących wpływu kapacytabimu na płodność. Do podstawowych badań stosowania leku Kapevista włączono tylko kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, którzy wyrazili zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń w celu zapobiegania ciąży w trakcie badania i odpowiedni okres po nim. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Lek Kapevista może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Kapevista może przepisać wyłącznie wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Wszyscy pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w trakcie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności. Tabletki Kapevista należy przyjmować doustnie, nieprzerobione, nie później niż w ciągu 30 minut po posiłku, popijając wodą. Nie wolno rozdrabniać ani dzielić tabletek Kapevista.

Specjalne środki ostrożności dotyczące utylizacji i inne szczególne zasady postępowania z lekiem
Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak jelita grubego i rak piersi
Zalecana początkowa dawka dobową leku Kapevista w terapii adiuwantnej wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała. Lek stosuje się w cyklach trzytygodniowych: codziennie przez 2 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa. Całkowitą dawkę dobową kapacytabiny należy podzielić na dwa przyjęcia (1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III wynosi 6 miesięcy.

Terapia kombinowana

Rak piersi
W połączeniu z doksztakselą zalecana początkowa dawka w leczeniu przerzutowego raka piersi to 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa (w połączeniu z doksztakselem w dawce 75 mg/m² raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji). Preamedykację doustnymi kortykosteroidami, takimi jak dexametazon, należy przeprowadzić przed podaniem doksztakselu zgodnie z instrukcją stosowania doksztakselu u pacjentów otrzymujących kombinację kapacytabiny i doksztakselu.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka
W trybie leczenia kombinowanego początkową dawkę kapacytabiny należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa, lub do 625 mg/m² dwa razy dziennie przy ciągłym stosowaniu. W połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w 1. dniu) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa. Włączenie bevacyzumabu do schematu leczenia kombinowanego nie wpływa na początkową dawkę kapacytabiny.

Środki przeciw nudnościom oraz premedykację w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia należy przepisać pacjentom otrzymującym kapacytabinę w połączeniu z cykloplatyną lub oksaliplatyną przed podaniem cykloplatyny zgodnie z instrukcją stosowania cykloplatyny i oksaliplatyny. Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III wynosi 6 miesięcy. Dawka leku Kapevista powinna być obliczana w zależności od powierzchni ciała. W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia standardowej oraz zmniejszonej (patrz „Korekta dawki w trakcie leczenia”) początkowej dawki leku Kapevista 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Obliczenia standardowej i zmniejszonej początkowej dawki leku Kapevista 1250 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Tabela 1

Obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki początkowej leku Kapevista 1000 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Tabela 2

Korekta dawki w trakcie leczenia.

Ogólne zalecenia.

Objawy toksyczności podczas stosowania kapacytabiny można wyeliminować poprzez leczenie objawowe i/lub zmianę dawki leku Kapevista (przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki leku). Jeśli dawkę trzeba zmniejszyć, nie należy jej później zwiększać. W przypadku objawów toksyczności, które według lekarza mało prawdopodobne są poważne lub stanowiące zagrożenie dla życia, np. alopecia, zmiany wrażeń smakowych, zmiany paznokci, leczenie można kontynuować w tej samej dawce, bez przerywania terapii i bez zmniejszania dawki leku.

Pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Kapevista należy poinformować, że leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich reakcji toksycznych. Jeśli z powodu objawów toksycznych pominięto kilka dawek kapacytabiny, nie należy uzupełniać pominiętych dawek.

Toksykologia hematologiczna.

Pacjentom z początkowym poziomem neutrofili < 1,5 × 10⁹/l i/lub płytek krwi < 100 × 10⁹/l nie należy przepisywać terapii kapacytabiną. Leczenie należy wstrzymać, jeśli w trakcie leczenia w wyniku nieplanowanych badań laboratoryjnych stwierdzono obniżenie poziomu neutrofili < 1,0 × 10⁹/l lub płytek krwi < 75 × 10⁹/l.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmiany dawki w przypadku objawów toksyczności zgodnie z kryteriami oznak toksyczności. Kryteria opracowane przez Kanadyjski Narodowy Instytut Onkologii (NCIC CTCAE, wersja 1).

Schemat zmniejszania dawki leku Kapevista (cykl trzytygodniowy lub leczenie ciągłe).

Tabela 3

* zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (wersja 1) grupy specjalistów prowadzących badania kliniczne Narodowego Instytutu Raka Kanady (NCIC CTG) lub ogólnymi kryteriami oceny nasilenia działań niepożądanych (CTCAE) Programu Oceny Terapii Raka Narodowego Instytutu Raka Stanów Zjednoczonych, wersja 4.0. Informacje dotyczące zespołu rąk i stóp oraz hiperbilirubinemia znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami.

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania innych leków. Na początku cyklu leczenia, jeśli konieczne jest odroczenie terapii lekiem Kapevista lub innym lekiem, należy również odroczyć podawanie innych leków do momentu, w którym możliwe będzie ponowne podanie wszystkich składników schematu. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas leczenia, które według lekarza nie są związane ze stosowaniem kapacytabiny, leczenie lekiem Kapevista należy kontynuować, a dawkę innych leków wchodzących w skład schematu należy skorygować zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego.

W razie konieczności odstawienia innych leków wchodzących w skład schematu leczenia z kapacytabiną, kapacytabinę można kontynuować po spełnieniu warunków umożliwiających ponowne podanie leku Kapevista.

Podane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań oraz wszystkich grup pacjentów. Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu podawania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami.

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu podawania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania innych leków.

Korekta dawki w szczególnych przypadkach.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające, aby podać zalecenia dotyczące korekty dawki. Brak informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych marskością wątroby lub zapaleniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Kapacytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg Cockcroft–Gaulta na poziomie wyjściowym). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest zwiększona w porównaniu z populacją ogólną. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym niedostatecznością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% dawki standardowej (1250 mg/m²). U pacjentów z wyjściową umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej 1000 mg/m². U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Zaleca się staranne monitorowanie oraz natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2, 3 lub 4 oraz dalszą korektę dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku poziomu kreatyniny poniżej 30 ml/min leczenie kapacytabiną należy przerwać. Zalecenia dotyczące korekty dawki przy umiarkowanej niewydolności nerek są takie same zarówno przy monoterapii kapacytabiną, jak i przy terapii skojarzonej.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Korekta dawki początkowej przy monoterapii kapacytabiną nie jest wymagana. Jednak u pacjentów w wieku ≥ 60 lat częściej występowały działania niepożądane związane z leczeniem stopnia 3 i 4 niż u młodszych pacjentów.

Przy stosowaniu kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) obserwowano większą częstość działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności, które doprowadziły do odstawienia leczenia, w porównaniu z pacjentami młodszego wieku. Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów w wieku ≥ 60 lat.

Przy leczeniu lekiem Kapevista w połączeniu z doksztakselem u pacjentów w wieku powyżej 60 lat obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności. Pacjentom tej grupy wiekowej przy terapii skojarzonej kapacytabiną i doksztakselem zaleca się zmniejszenie dawki początkowej leku Kapevista do 75% (950 mg/m² dwa razy dziennie). W przypadku braku objawów toksyczności podczas leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat zmniejszoną dawką początkową kapacytabiny w połączeniu z doksztakselem dawkę kapacytabiny można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy dziennie.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność kapacytabiny u dzieci nie zostały zbadane.

Przedawkowanie .

Objawy. Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mukoryta, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także supresja szpiku kostnego.

Leczenie. Leczenie powinno obejmować standardowe działania terapeutyczne i wspierające mające na celu korektę objawów klinicznych oraz zapobieganie możliwym powikłaniom.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

Ogólny profil bezpieczeństwa opiera się na danych z ponad 3000 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie kapacytabinem w monoterapii lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profil bezpieczeństwa kapacytabinu w monoterapii w przerzutowym raku piersi, przerzutowym raku jelita grubego oraz w raku jelita grubiego w terapii adiuwantnej jest porównywalny. Najczęstsze i/lub klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem to reakcje ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodyzestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń funkcji nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, tromboza/embolia. Efekty uboczne, które według badacza mogły być możliwe, prawdopodobne lub odlegle związane z lekiem Kapevista, zaobserwowano w badaniach klinicznych monoterapii kapacytabinem oraz w badaniach klinicznych stosowania kapacytabinu w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach.

Do opisu częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000). W każdej grupie według częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia objawów.

Monoterapia kapacytabinem.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne związane z monoterapią kapacytabinem, na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w trzech głównych badaniach z udziałem 1900 pacjentów (M66001, SO14695 i SO14796). Efekty uboczne przypisano odpowiedniej grupie według częstości, zgodnie z ogólną częstością w analizie połączonej.

Zakażenia i inwazje: często – opryszczka (infekcja wirusowa), zapalenie gardła i nosa, infekcje dolnych dróg oddechowych; rzadko – sepsa, infekcje dróg moczowych, cellulitis (zapalenie tkanki podskórnej), zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, zapalenie żołądka i jelit, grzybica, infekcja, zęby ropne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy): rzadko – lipoma.

Ze strony układu krwi i chłonnego: często – anemia, neutropenia; rzadko – gorączka neutropenijna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia hemolityczna, zwiększenie międzynarodowego współczynnika normalizacji (INR)/przedłużenie czasu protrombinowego.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń metabolicznych: bardzo często – anoreksja; często – odwodnienie, spadek masy ciała; rzadko – cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia apetytu, niedożywienie, hipertriglicerydemia.

Ze strony psychiki: często – bezsenność, depresja; rzadko – dezorientacja, ostry stan lękowy z reakcją paniki, nastrój depresyjny, obniżenie libidum.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, osłabienie, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; rzadko – afazja, zaburzenia pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; niezwykle rzadko – toksyczna leukoenkefalopatia.

Ze strony narządów wzroku: często – łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu; rzadko – obniżenie ostrości wzroku, podwójne widzenie; bardzo rzadko – zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia funkcji rogówki, zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki.

Ze strony narządów słuchu i błędnika: rzadko – zawroty głowy, ból uszu.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko – niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, arytmia, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca; bardzo rzadko – migotanie komór, wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa typu torsade de pointes, bradykardia, wazospazm.

Ze strony naczyń: często – zapalenie żył; rzadko – zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, plamki posocznicze, niedociśnienie tętnicze, napływy gorąca, uczucie zimna w kończynach.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – duszność, krwawienia z nosa, kaszel, katar; rzadko – zakrzepica płucna, napięciowy zapalenie opłucnej, krwawienie z płuc, astma, duszność podczas wysiłku.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, wymioty, nudności, stomatyt, ból brzucha; często – krwawienia przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, niestrawność, wzdęcia, suchość w ustach; rzadko – niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, dysfagia, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, dyskomfort brzuszny, choroba refluksowa przełyku, zapalenie okrężnicy, krew w stolcu.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów funkcji wątroby; rzadko – żółtaczka; bardzo rzadko – niewydolność wątroby oraz zapalenie wątroby typu cholestazy.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy (na podstawie doświadczeń po wyrejestrowaniu, trwały lub ciężki zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”); często – wysypka, wypadanie włosów, zaczerwienienie, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie się skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia paznokci; rzadko – pęcherze i owrzodzenia skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje fotouwrażliwienia, zaczerwienienie dłoni, obrzęk twarzy, purpura, odwracalny syndrom promieniowania; bardzo rzadko – ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból kończyn, ból pleców, ból stawów; rzadko – obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność układu mięśniowo-szkieletowego, osłabienie mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – hydronefroza, nietrzymanie moczu, krwiomocz, nocne oddawanie moczu, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – krwawienia pochwy.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie, astenia; często – hipertermia, obrzęki obwodowe, niedomaganie, ból klatki piersiowej; rzadko – obrzęk, gorączka, objawy grypopodobne, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała.

W tym kontekście „częste efekty uboczne” w sekcji „Monoterapia kapacytabinem” oznaczają ciężkie efekty uboczne i/lub efekty uboczne zagrażające życiu (stopień 3–4) lub medycznie istotne efekty uboczne.

Terapia kombinowana.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne zaobserwowane podczas stosowania kapacytabinu w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach, na podstawie danych bezpieczeństwa z ponad 3000 pacjentów, dodatkowo do już zarejestrowanych w monoterapii i/lub obserwowanych z wyższą częstością w dowolnym z głównych badań klinicznych. Niektóre efekty uboczne są często obserwowane w chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa przy stosowaniu doksytakselu lub oksaliplatyny, reakcje nadwrażliwości przy stosowaniu bevacizumabu). Jednak nie można wykluczyć nasilenia tych efektów ubocznych podczas stosowania leku Kapevista.

Zakażenia i inwazje: często – opryszczek płaski, infekcje dróg moczowych, kandydoza jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa, grypa, infekcje*, opryszczka jamy ustnej.

Ze strony układu krwi i chłonnego: bardzo często – neutropenia*, leukopenia*, gorączka neutropenijna*, trombocytopenia*, anemia*; często – zahamowanie szpiku kostnego, gorączka neutropenijna*.

Ze strony układu odpornościowego: często – reakcje nadwrażliwości.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń metabolicznych: bardzo często – spadek apetytu; często – hipokaliemia, hipozjemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia.

Ze strony psychiki: często – zaburzenia snu, niepokój.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – parestezje i dysestezje, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, ból głowy; często – neurotoksyczność, drżenie, neuralgia, reakcje nadwrażliwości, hipestezja.

Ze strony narządów wzroku: bardzo często – łzawienie; często – zaburzenia wzroku, suchość oczu, ból oczu, rozmycie widzenia.

Ze strony narządów słuchu i błędnika: często – dzwonienie w uszach, obniżenie słuchu.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: często – migotanie przedsionków, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Ze strony naczyń: bardzo często – obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, tromboza/embolia*; często – napływy gorąca, niedociśnienie tętnicze, kryz nadciśnieniowy, hiperemia, zapalenie żył.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – ból gardła, dysestezja gardła; często – dudnienie, ból gardła i krtani, dysfonia.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – zaparcia, niestrawność; często – krwawienia z górnych odcinków przewodu pokarmowego, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie żołądka, wzdęcia, choroba refluksowa przełyku, ból w ustach, dysfagia, krwawienie z odbytu, ból w dolnej części brzucha, dysestezje jamy ustnej, parestezje jamy ustnej, hipestezja jamy ustnej, dyskomfort brzuszny.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia wyników testów funkcji wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – wypadanie włosów, zaburzenia paznokci; często – nadmierna potliwość, wysypka rumieniowa, pokrzywka, nadmierna potliwość nocna.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – bóle stawów, bóle mięśni, ból kończyn; często – ból szczęk, skurcze mięśni, trismus, osłabienie mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – krwiomocz, białkomocz, obniżenie klirensu kreatyniny nerek, dysuria; bardzo rzadko – ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ogólne: bardzo często – podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, osłabienie*, uczulenie na podwyższoną temperaturę; często – zapalenie błon śluzowych, ból kończyn, uczucia bólowe, dreszcze, ból klatki piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka*, reakcje infuzyjne, reakcje w miejscu podania, ból w miejscu infuzji, ból w miejscu zastrzyku.

Urazy (urazy, rany), zatrucia: często – siniaki.

*Częstość obejmuje wszystkie stopnie nasilenia, z wyjątkiem efektów ubocznych oznaczonych znakiem „*”, które obejmują wyłącznie efekty uboczne stopnia 3–4.

Poszczególne efekty uboczne.

Zespół dłoniowo-stopy.

Przy stosowaniu kapacytabinu w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia w badaniach monoterapii (terapia adiuwantna raka jelita grubego, leczenie przerzutowego raka jelita grubego, leczenie raka piersi) wystąpił u 53–60 % pacjentów oraz u 63 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi w grupie leczonej kapacytabinem/doxetaxelem. Przy stosowaniu kapacytabinu w dawce 1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia obserwowano u 22–30 % pacjentów otrzymujących leczenie kombinowane z kapacytabinem.

Analiza meta z danych ponad 4700 pacjentów z 14 badań klinicznych wykazała, że zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia przy stosowaniu kapacytabinu w monoterapii lub terapii kombinowanej z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak jelita grubego, rak jelita grubego, rak żołądka, rak piersi) wystąpił u 43 % (2066) pacjentów średnio po 239 dniach od rozpoczęcia leczenia kapacytabinem (95 % CI 201–288). Zwiększony ryzyko wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy przy wszystkich badanych kombinacjach istotnie statystycznie związane były następujące kowarianty: zwiększenie początkowej dawki kapacytabinu (w gramach), zmniejszenie dawki kumulacyjnej kapacytabinu (0,1*kg), zwiększenie względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia, wydłużenie czasu leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska, dobry początkowy stan ogólny pacjenta (0 vs ≥ 1).

Biegunka.

Biegunkę podczas terapii kapacytabinem obserwowano u prawie 50 % pacjentów. Według wyników analizy meta z danych ponad 4700 pacjentów z 14 badań klinicznych, zwiększony ryzyko wystąpienia biegunki przy wszystkich badanych kombinacjach istotnie statystycznie związane były następujące kowarianty: zwiększenie początkowej dawki kapacytabinu (w gramach), wydłużenie czasu leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska. Zmniejszone ryzyko wystąpienia biegunki istotnie statystycznie związane były następujące kowarianty: wzrost dawki kumulacyjnej kapacytabinu (0,1*kg) oraz względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia.

Kardiotoksyczność.

Oprócz wskazanych efektów ubocznych kardiologicznych, zarejestrowano następujące efekty uboczne z częstością mniejszą niż 0,1 % w monoterapii kapacytabinem na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa z 949 pacjentów – uczestników 7 badań klinicznych (2 – faza III i 5 – faza II w przerzutowym raku jelita grubego i przerzutowym raku piersi): kardiomiopatia, niewydolność serca, ekstrasystolie komorowe, nagły zgon.

Encefalopatia.

Oprócz wskazanych efektów ubocznych, monoterapia kapacytabinem na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa z 7 badań klinicznych była związana z wystąpieniem encefalopatii z częstością mniejszą niż 0,1 %.

Kontakt z rozdrobnionymi lub rozłamanymi tabletkami kapacytabinu.

W przypadku kontaktu z rozdrobnionymi lub rozłamanymi tabletkami kapacytabinu zgłaszano następujące efekty uboczne: podrażnienie oczu, obrzęk oczu, wysypka na skórze, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty.

Efekty uboczne w specjalnych grupach pacjentów.

Pacjenci starsi. U pacjentów w wieku ≥ 60 lat, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabinem oraz leczenie kombinowane kapacytabinem i doxetaxelem, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia efektów ubocznych stopnia 3 i 4 oraz poważnych efektów ubocznych związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami w wieku < 60 lat. U większej liczby pacjentów w wieku ≥ 60 lat, którzy otrzymywali leczenie kombinowane kapacytabinem i doxetaxelem, zaobserwowano wcześniejsze zakończenie leczenia z powodu efektów ubocznych w porównaniu z pacjentami w wieku < 60 lat. Analiza meta danych z ponad 4700 pacjentów – uczestników 14 badań klinicznych wykazała, że w badaniach wszystkich kombinacji z wiekiem (zwiększenie wieku o 10 lat) zaobserwowano istotne statystycznie zwiększenie ryzyka wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszenie ryzyka wystąpienia neutropenii.

Płeć.

Analiza meta danych z ponad 4700 pacjentów – uczestników 14 badań klinicznych przy połączeniu danych wszystkich badań wykazała, że płeć żeńska istotnie statystycznie związana jest z zwiększeniem ryzyka wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszeniem ryzyka wystąpienia neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabinem (z powodu raka jelita grubego), zaobserwowano zwiększenie częstości efektów ubocznych stopnia 3 i 4 związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (36 % – u pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek (N=268), 41 % – u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (N=257) oraz 54 % – u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (N=59)). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej występowała konieczność zmniejszenia dawki (44 %) w porównaniu z 33 % i 32 % pacjentów bez niewydolności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia odpowiednio, oraz częściej obserwowano przedwczesne odstawienie leczenia (u 21 % pacjentów w pierwszych dwóch cyklach) w porównaniu z 5 % i 8 % u pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

po 10 tabletek w blisterze; po 6 blisterów (dla dawki 150 mg) lub po 12 blisterów (dla dawki 500 mg) w kartonie.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Remedika Limited

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Acharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cypr.