Capivista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KAPEVISTA (CAPEVISTA)

Composición:

Principio activo: capecitabina;

1 tableta recubierta con película contiene 150 mg o 500 mg de capecitabina;

Excipientes: carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina PH 101, celulosa microcristalina PH 200, hipromelosa 5cP, sílice coloidal anhidra (E 551), estearato de magnesio (E 470b);

Composición del recubrimiento: hipromelosa 5cP, dióxido de titanio (E 171), talco (E 553b), macrogol 400, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de forma ovalada, de color melocotón claro, con la inscripción «150» grabada en un lado. Dimensiones aproximadas: 11,4 mm x 5,9 mm;

tabletas recubiertas con película, de forma alargada, de color melocotón, con la inscripción «500» grabada en un lado. Dimensiones aproximadas: 17,1 mm x 8,1 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de pirimidina. Código ATC L01B C06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La capecitabina es un derivado del fluoropirimidínico carbamato no citotóxico, precursor oral de un compuesto citotóxico, el 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa en varios pasos enzimáticos. La transformación final a 5-FU ocurre bajo la acción de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral y también en tejidos sanos del organismo, aunque generalmente en niveles bajos. En modelos de xenoinjertos de cáncer humano, la capecitabina ha demostrado un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo que podría estar relacionado con el aumento de la actividad de la timidina fosforilasa inducido por el docetaxel. Las evidencias indican que el metabolismo del 5-FU por la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, impidiendo así la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis de ARN y proteínas. Dado que el ADN y el ARN son necesarios para la división y el crecimiento celular, el 5-FU puede provocar un déficit de timidina, favoreciendo un crecimiento desequilibrado y la muerte celular. Los efectos sobre el ADN y el ARN son más pronunciados en células con una proliferación más intensa y con un mayor nivel de metabolismo del 5-FU.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la capecitabina fue determinada en un rango de dosis de 502-3514 mg/m²/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina, el 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y el 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) en los días 1 y 14 fueron similares. En el día 14, el AUC del 5-FU fue un 30-35 % más alto. La reducción de la dosis de capecitabina provocó una disminución de la exposición al 5-FU mayor que proporcional a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.

Absorción.

Después de la administración oral, la capecitabina se absorbe rápida y completamente, seguida de su biotransformación en los metabolitos 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y 5'-DFUR. La ingestión de alimentos disminuye la velocidad de absorción de la capecitabina, pero no tiene un impacto significativo sobre el valor del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) del 5'-DFUR ni del metabolito subsiguiente 5-FU. Tras la administración del fármaco a una dosis de 1250 mg/m² tras la ingestión de alimentos, en el día 14, las concentraciones máximas (Cmáx) de capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron respectivamente de 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 y 5,46 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) fue de 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 y 3,34 horas, y el AUC fue de 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 y 36,3 µg × h/ml, respectivamente.

Disposición.

Estudios in vitro con plasma humano demostraron que la unión a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR y el 5-FU es del 54 %, 10 %, 62 % y 10 %, respectivamente.

Metabolismo.

La capecitabina se metaboliza en el hígado mediante carboxilesterasas a 5'-DFCT, que posteriormente se transforma en 5'-DFUR por acción de la citidina desaminasa, enzima presente principalmente en el hígado y en tejidos tumorales. La activación catalítica posterior del 5'-DFUR ocurre gracias a la timidina fosforilasa. Las enzimas implicadas en la activación catalítica se encuentran tanto en tejidos tumorales como en tejidos normales, aunque generalmente en niveles más bajos. La posterior biotransformación enzimática de la capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más altas en los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, una parte significativa del 5-FU se localiza en las células estromales del tumor. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y la concentración en los tejidos adyacentes fue de 3,2 (rango de 0,9 a 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y en el plasma sanguíneo fue de 21,4 (rango de 3,9 a 59,9, N=8), mientras que la relación entre la concentración en tejidos sanos y en plasma fue de 8,9 (rango de 3,0 a 25,8, N=8). La actividad de la timidina fosforilasa medida fue 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario en comparación con los tejidos normales adyacentes. Según estudios inmunohistoquímicos, la mayor parte de la timidina fosforilasa se localiza en las células estromales del tumor.

Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) formando dihidro-5-fluorouracilo (FUn2), compuesto menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico formando ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPC). La reacción final es la escisión del FUPC por la β-ureidopropionasa a α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa limita la velocidad de la reacción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina.

Excreción.

El periodo de semivida (T1/2) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR, el 5-FU y el FBAL es de 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 y 3,23 horas, respectivamente. La capecitabina y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina. La excreción urinaria representa el 95,5 %, y por heces el 2,6 %. El metabolito principal en orina es el FBAL, que representa el 57 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina.

Tratamiento combinado.

No se observó influencia de la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y paclitaxel (Cmáx y AUC), ni influencia de docetaxel y paclitaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina y el 5'-DFUR.

Farmacocinética en grupos clínicos especiales.

Un análisis farmacocinético poblacional se realizó tras el tratamiento con capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas al inicio del tratamiento, el índice de estado general del paciente según Karnofsky, la concentración de bilirrubina total, albúmina sérica, actividad de ALT y AST no tuvieron un impacto significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, el 5-FU y el FBAL. Pacientes con metástasis hepáticas. Según datos de estudios farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática leve a moderada debida a metástasis, la biodisponibilidad de la capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin alteración de la función hepática. No existen datos farmacocinéticos sobre pacientes con disfunción hepática grave. Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes oncológicos con insuficiencia renal de grado variable (leve a grave), la farmacocinética del fármaco sin cambios y del 5-FU no depende del aclaramiento de creatinina (AC). El AC influye en el valor del AUC del 5'-DFUR (aumento del AUC en un 35 % con una reducción del AC del 50 %) y del FBAL (aumento del AUC en un 114 % con una reducción del AC del 50 %). El FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa. Edad avanzada. Basándose en datos de análisis farmacocinéticos poblacionales que incluyeron pacientes en un amplio rango de edad (27-86 años), de los cuales 234 pacientes (46 %) tenían 65 años o más, la edad no influye en la farmacocinética del 5'-DFUR y del 5-FU. El AUC del FBAL aumenta con la edad (un aumento del 20 % en la edad se asoció con un aumento del 15 % en el AUC del FBAL), probablemente debido a cambios en la función renal.

Factores étnicos. Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día durante 14 días en pacientes de nacionalidad japonesa (N=18), la Cmáx de capecitabina fue un 36 % más baja y el AUC un 24 % más bajo en comparación con pacientes de raza caucásica (N=22). Asimismo, para el FBAL, los pacientes japoneses presentaron una Cmáx de capecitabina un 25 % más baja y un AUC un 34 % más bajo en comparación con pacientes caucásicos. La relevancia clínica de esta diferencia es desconocida. No se observan diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCT, 5'-DFUR y 5-FU).

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal:

• cáncer de colon, en tratamiento adyuvante tras la cirugía para cáncer en estadio III (estadio C según Dukes);
• cáncer colorrectal metastásico.

Cáncer gástrico:

• tratamiento de primera línea para cáncer gástrico avanzado, en combinación con agentes a base de platino.

Cáncer de mama:

• cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, en combinación con docetaxel tras quimioterapia ineficaz que incluyera antraciclinas;
• cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, como monoterapia tras quimioterapia ineficaz que incluyera taxanos y antraciclinas, o cuando exista contraindicación para tratamiento con antraciclinas.

Contraindicaciones.

Reacciones graves, incluso inesperadas, al tratamiento con fluoropirimidinas en la historia clínica. Hipersensibilidad al capecitabina o a cualquiera de los componentes del medicamento, o al fluorouracilo. Deficiencia completa conocida de actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Período de embarazo o lactancia.

Leucopenia grave, neutropenia grave, trombocitopenia grave.

Alteraciones hepáticas graves.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Tratamiento reciente o concomitante con brivudina (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» sobre la interacción con otros medicamentos).

Contraindicaciones para el uso de cualquier medicamento que se administre en combinación.

Precauciones especiales de uso.

Eliminación del medicamento no utilizado o caducado: debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente. No debe desecharse el medicamento por aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Interacción con otros medicamentos.

Brivudina.

Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre la brivudina y las fluoropirimidinas (por ejemplo, capecitabina, 5-fluorouracilo, tegafur), debido a la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por la brivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluoropirimidina, puede tener consecuencias potencialmente fatales. Por lo tanto, no debe administrarse brivudina simultáneamente con capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»). Debe transcurrir un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina.

Sustratos del citocromo P450 2C9.

No se han realizado estudios sobre la interacción entre capecitabina y otros medicamentos metabolizados por la isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, excepto la warfarina. Debe administrarse capecitabina con precaución junto con estos medicamentos (por ejemplo, fenitoína).

Anticoagulantes cumarínicos.

La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos (warfarina y fenprocumona), lo que puede provocar alteraciones en los parámetros de coagulación y aparición de hemorragias varios días o meses después del inicio del tratamiento con capecitabina, e incluso en algunos casos hasta un mes después de finalizar el tratamiento. En un estudio clínico farmacocinético de interacción, tras una dosis única de S-warfarina de 20 mg, el tratamiento con el medicamento KAPEVISTA provocó un aumento del 57 % en el AUC de warfarina y del 91 % en el MHO. Dado que el metabolismo de la R-warfarina no se alteró, esto indica que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9 y no afecta a las isoenzimas 1A2 ni 3A4. En pacientes que toman simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, debe realizarse un seguimiento detallado de los parámetros de coagulación (índice internacional normalizado o tiempo de protrombina) y ajustarse la dosis del anticoagulante.

Fenitoína.

Al administrar conjuntamente el medicamento KAPEVISTA y fenitoína, se han notificado casos aislados de aumento de la concentración plasmática de fenitoína, acompañados de síntomas de intoxicación por fenitoína. En pacientes que toman capecitabina simultáneamente con fenitoína, se recomienda controlar regularmente la concentración plasmática de fenitoína.

Ácido fólico / ácido folínico.

El ácido folínico no afecta significativamente la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico influye en la farmacodinámica del medicamento KAPEVISTA, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina: la dosis máxima tolerada de capecitabina en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m² por día, mientras que en combinación con ácido folínico (30 mg por vía oral dos veces al día) es únicamente de 2000 mg/m² por día. Puede producirse una mayor toxicidad al pasar del tratamiento con 5-FU/LV a un esquema con capecitabina. Esto también puede ocurrir al administrar ácido fólico para corregir una deficiencia de ácido fólico, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.

Antiácidos.

Se ha estudiado el efecto de antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de la capecitabina. Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio aumentan ligeramente las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de uno de sus metabolitos (5'-DFCR); no tienen efecto sobre los tres metabolitos principales de la capecitabina (5'-DFUR, 5-FU y FBA).

Allopurinol.

Se ha observado una interacción entre allopurinol y 5-fluorouracilo, con posible reducción de la eficacia del 5-fluorouracilo. Por esta razón, debe evitarse la administración concomitante de capecitabina y allopurinol.

Interferón alfa.

La dosis máxima tolerada del medicamento KAPEVISTA es de 2000 mg/m² por día cuando se administra en combinación con interferón alfa-2a (3 millones de UI/m² por día), en comparación con 3000 mg/m² por día cuando se administra capecitabina como monoterapia.

Terapia de radiación.

La dosis máxima tolerada de capecitabina en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m² por día; cuando se combina con radioterapia para cáncer de recto, es de 2000 mg/m² por día, ya sea con un curso continuo de radioterapia o con un curso diario de seis semanas de radioterapia de lunes a viernes.

Oxaliplatino.

Al administrar conjuntamente capecitabina y oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se observó diferencia clínicamente significativa en la exposición a capecitabina ni a sus metabolitos, ni a platino libre ni a platino total.

Bevacizumab.

No se observó un efecto clínicamente significativo de bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina y sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.

Interacción medicamento – alimento.

Dado que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración de capecitabina con alimentos, se recomienda tomar el medicamento KAPEVISTA con alimentos. La administración de KAPEVISTA con alimentos ralentiza la velocidad de absorción de la capecitabina.

Características de uso.

Efecto tóxico dependiente de la dosis.

El efecto tóxico dependiente de la dosis se manifiesta en diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacciones cutáneas mano-pie, eritrodiseestesia mano-pie). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la suspensión completa del medicamento, aunque puede ser necesario ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento.

Diarréa. Los pacientes con diarrea grave deben ser cuidadosamente monitoreados y se debe realizar rehidratación y reposición de electrolitos en caso de deshidratación. Pueden administrarse medicamentos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea grado II según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTC, versión 2) se define como un aumento en el número de defecaciones de 4 a 6 veces al día o defecaciones nocturnas; la diarrea grado III se define como un aumento en el número de defecaciones de 7 a 9 veces al día, incontinencia fecal o malabsorción. La diarrea grado IV se define como un aumento en el número de defecaciones ≥ 10 veces/día o diarrea masiva con sangre, o la necesidad de administración parenteral. Si es necesario, se debe reducir la dosis del medicamento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Deshidratación. Es necesario prevenir el desarrollo de deshidratación y corregirla si ocurre. La deshidratación puede desarrollarse rápidamente en pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea. La deshidratación puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración preexistente de la función renal o cuando el capecitabina se administra junto con medicamentos con efecto nefrotóxico conocido. La insuficiencia renal aguda debida a deshidratación puede ser potencialmente letal. En caso de aparición de deshidratación grado II (o superior), el tratamiento con capecitabina debe suspenderse inmediatamente y corregirse la deshidratación. La reanudación del tratamiento es posible tras una adecuada corrección de la deshidratación y el control de las causas precipitantes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). El ajuste de la dosis debe realizarse según sea necesario ante la aparición de efectos adversos precipitantes.

Síndrome mano-pie.

El síndrome mano-pie también es conocido como reacciones cutáneas mano-pie, eritrodiseestesia mano-pie o eritema periférico inducido por quimioterapia. El síndrome mano-pie grado I no interfiere con la actividad diaria del paciente y se manifiesta como entumecimiento, parestesias, disestesias, hormigueo, edema indoloro o enrojecimiento de las palmas de las manos y/o plantas de los pies y/o molestias. El síndrome mano-pie grado II se caracteriza por enrojecimiento y edema dolorosos en las manos y/o plantas de los pies; las molestias provocadas por estos síntomas interfieren con la actividad diaria del paciente.

El síndrome mano-pie grado III se define como descamación húmeda, formación de úlceras, aparición de ampollas y dolor agudo en las palmas de las manos y/o plantas de los pies, y/o molestias graves que impiden al paciente trabajar o realizar actividades diarias. El síndrome mano-pie persistente o grave (grado 2 o superior) puede finalmente provocar la pérdida de las huellas dactilares, lo que puede afectar la identificación del paciente. En caso de aparición de síndrome mano-pie grado II o III, la administración de capecitabina debe suspenderse hasta la desaparición o reducción de los síntomas a grado I; si reaparece el síndrome grado III, se debe reducir la dosis de capecitabina. No se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) en pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y cisplatino con fines de tratamiento sintomático o profiláctico del síndrome mano-pie, ya que datos publicados indican que esto puede reducir la eficacia del cisplatino. Algunos datos sugieren que el dexpanthenol es eficaz para la prevención del síndrome mano-pie en pacientes que reciben capecitabina.

Cardiotoxicidad.

El espectro de cardiotoxicidad durante el tratamiento con capecitabina es similar al observado con otros fluoropirimidinas e incluye infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones en el ECG (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos son más frecuentes en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica. Con el uso de capecitabina se han notificado casos de arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular en torsade de pointes, bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Debe tenerse precaución al prescribir capecitabina a pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, arritmias o angina de pecho.

Hipocalcemia o hipercalcemia.

Durante el tratamiento con capecitabina se han notificado casos de hipocalcemia o hipercalcemia. Enfermedades del sistema nervioso central o periférico.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento KAPEVISTA a pacientes con enfermedades del sistema nervioso central o periférico, como metástasis en el cerebro o neuropatía.

Diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento KAPEVISTA a pacientes con diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos, ya que el uso de capecitabina puede agravar estas condiciones.

Anticoagulantes derivados de cumarina.

En un estudio de interacción con una dosis única de warfarina, se observó un aumento significativo del valor medio del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de S-warfarina (57 %), lo que indica una interacción, probablemente debido a la inhibición del isoenzima CYP2C9 del sistema citocromo P450 por capecitabina. En pacientes que toman simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, se debe realizar un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (relación internacional normalizada o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.

Brevudina.

No se debe administrar brevudina simultáneamente con capecitabina. Tras esta interacción medicamentosa se han notificado casos fatales. Debe haber un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brevudina y el inicio de la terapia con capecitabina. El tratamiento con brevudina puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de ingestión accidental de brevudina por pacientes que reciben tratamiento con capecitabina, se deben tomar medidas eficaces para reducir la toxicidad de capecitabina. Se recomienda la hospitalización inmediata. Se deben iniciar todas las medidas necesarias para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.

Alteraciones de la función hepática.

Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con alteraciones de la función hepática, el uso de capecitabina debe monitorearse cuidadosamente en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Si durante el tratamiento con capecitabina se observa hiperbilirrubinemia que exceda más de 3 veces el límite superior normal o un aumento en la actividad de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) superior a 2,5 veces el límite superior normal, se debe suspender el uso de capecitabina. El tratamiento con capecitabina como monoterapia puede reanudarse cuando los niveles de bilirrubina y la actividad de las transaminasas hepáticas disminuyan por debajo de los límites indicados.

Alteraciones de la función renal.

La frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV es mayor en pacientes con alteraciones renales de moderada gravedad (clearance de creatinina: 30–50 ml/min) en comparación con el grupo general de pacientes.

Déficit de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD).

La actividad de DPD es un factor limitante en el catabolismo del 5-fluorouracilo (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, los pacientes con déficit de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad asociada con fluoropirimidinas, que se manifiesta especialmente en estomatitis, diarrea, inflamación de mucosas, neutropenia y neurotoxicidad. La toxicidad asociada con el déficit de DPD generalmente ocurre durante el primer ciclo de tratamiento o tras un aumento de la dosis.

Déficit completo de DPD.

El déficit completo de DPD es una condición rara (0,01–0,5 % de personas de raza caucásica). Los pacientes con déficit completo de DPD tienen un alto riesgo de toxicidad grave, incluso potencialmente mortal, y no deben recibir capecitabina (véase la sección «Contraindicaciones»). Déficit parcial de DPD.

Se estima que el déficit parcial de DPD ocurre en el 3–9 % de la población caucásica. Los pacientes con déficit parcial de DPD tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidad grave y potencialmente mortal. Para reducir esta toxicidad, se debe considerar la reducción de la dosis inicial. El déficit de DPD debe considerarse un factor a tener en cuenta junto con otros parámetros rutinarios al decidir sobre la reducción de la dosis. La reducción de la dosis inicial puede afectar la eficacia del tratamiento. En ausencia de toxicidad grave, las dosis posteriores pueden aumentarse bajo estricto monitoreo.

Pruebas para el déficit de DPD.

Antes de iniciar el tratamiento con capecitabina, se recomienda realizar la determinación del fenotipo y/o genotipo, a pesar de la incertidumbre sobre los métodos óptimos de prueba previa al tratamiento. Se deben considerar las recomendaciones clínicas pertinentes. Caracterización genotípica del déficit de DPD.

La prueba de mutaciones raras en el gen DPYD antes del tratamiento puede identificar pacientes con déficit de DPD.

Cuatro variantes de DPYD – c.1905+1G > A [también conocida como DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T y c.1236G > A/HapB3 – pueden provocar ausencia total o disminución de la actividad enzimática de DPD. Otras variantes raras también pueden asociarse con un mayor riesgo de toxicidad grave, incluso potencialmente mortal. Se sabe que ciertas mutaciones homocigotas o combinaciones heterocigotas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, combinaciones de las 4 variantes con al menos un alelo c.1905+1G > A o c.1679T > G) provocan ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD. Los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (especialmente c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T y c.1236G > A/HapB3) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas.

En pacientes de raza caucásica, la frecuencia del genotipo heterocigoto c.1905+1G > A en el gen DPYD es aproximadamente del 1 %, c.2846A > T del 1,1 %, las variantes c.1236G > A/HapB3 del 2,6–6,3 % y c.1679T > G entre 0,07 y 0,1 %.

Los datos sobre la frecuencia de las cuatro variantes DPYD en otras poblaciones distintas de la raza caucásica son limitados. Hasta la fecha, las cuatro variantes DPYD (c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T y c.1236G > A/HapB3) se consideran prácticamente ausentes en pacientes de origen africano (americano) o asiático.

Caracterización fenotípica del déficit de DPD.

Para la caracterización fenotípica del déficit de DPD, se recomienda determinar previamente al tratamiento el nivel del sustrato endógeno de DPD, uracilo, en plasma sanguíneo.

Concentraciones elevadas de uracilo antes del tratamiento se asocian con un mayor riesgo de toxicidad. A pesar de la incertidumbre sobre los valores umbral de uracilo que indican déficit completo o parcial de DPD, se debe considerar que un nivel de uracilo en plasma ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml indica déficit parcial de DPD y se asocia con un mayor riesgo de toxicidad por fluoropirimidina. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml debe considerarse indicativo de déficit completo de DPD y asociado con riesgo de toxicidad potencialmente mortal por fluoropirimidina.

Las alteraciones de la función renal se asocian con un aumento del nivel de uracilo en sangre, lo que puede causar un diagnóstico erróneo de déficit de DPD y, como consecuencia, la administración de una dosis inadecuada de capecitabina.

Complicaciones oftalmológicas.

El estado de los pacientes debe controlarse cuidadosamente respecto a complicaciones oftalmológicas, como queratitis o alteraciones de la córnea, especialmente si existe antecedente de trastornos oculares. Si clínicamente es necesario, se debe iniciar el tratamiento de los trastornos visuales.

Reacciones cutáneas graves.

La administración del medicamento KAPEVISTA puede provocar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Se debe suspender definitivamente el uso de capecitabina en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante el tratamiento.

Las tabletas de KAPEVISTA no deben triturarse ni cortarse. El contacto del paciente o del cuidador con tabletas trituradas o cortadas de KAPEVISTA puede provocar reacciones adversas (véase la sección «Reacciones adversas»). Pancreatitis.

En la literatura existen informes de casos de pancreatitis tras la administración de capecitabina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres.

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento con capecitabina. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto negativo en el feto. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de capecitabina. Debido a los resultados de estudios sobre genotoxicidad, los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de capecitabina.

Embarazo.

No se ha estudiado el uso de capecitabina en mujeres embarazadas, pero se puede suponer que la administración de KAPEVISTA puede ser perjudicial para el feto si se administra durante el embarazo. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, capecitabina provocó embriolethalidad y teratogenicidad, efectos esperados de derivados de fluoropirimidina. No se debe utilizar el medicamento KAPEVISTA durante el embarazo.

Lactancia.

No se sabe si capecitabina penetra en la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto de capecitabina en la lactancia ni sobre la presencia de capecitabina en la leche materna humana. En la leche de ratas lactantes se han detectado cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos. Dado que el daño potencial para los lactantes alimentados con leche materna es desconocido, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con capecitabina y durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad.

No existen datos sobre el efecto de capecitabina en la fertilidad. En los estudios clínicos de KAPEVISTA solo se incluyeron mujeres en edad fértil y hombres que aceptaron utilizar métodos aceptados de control de la natalidad para prevenir el embarazo durante el estudio y un período posterior. En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El medicamento KAPEVISTA puede provocar mareo, debilidad y náuseas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento KAPEVISTA solo puede ser prescrito por un médico calificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Se recomienda un monitoreo cuidadoso durante el primer ciclo de tratamiento para todos los pacientes. El tratamiento debe interrumpirse ante la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable. El medicamento KAPEVISTA en forma de comprimidos debe tomarse por vía oral enteros, no más de 30 minutos después de la ingestión de alimentos, acompañado con agua. No se deben triturar ni cortar los comprimidos de KAPEVISTA.

Precauciones especiales para la eliminación y otras características especiales en el manejo del medicamento
Se deben seguir procedimientos seguros para el manejo de medicamentos citotóxicos.

Monoterapia.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de mama.
La dosis diaria recomendada inicial de KAPEVISTA como terapia adyuvante es de 2500 mg/m² de superficie corporal. Se administra en ciclos de tres semanas: tomar diariamente durante 2 semanas, seguido de una pausa de una semana. La dosis diaria total de capecitabina debe dividirse en dos tomas (1250 mg/m² de superficie corporal por la mañana y por la noche). La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.

Terapia combinada.

Cáncer de mama.
En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguido de una pausa de una semana (en combinación con docetaxel 75 mg/m² una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa). La premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona, debe administrarse antes de la infusión de docetaxel según las instrucciones del prospecto de docetaxel, en pacientes que reciben la combinación de capecitabina más docetaxel.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico.
En regímenes de tratamiento combinado, la dosis inicial de capecitabina debe reducirse a 800–1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal, o a 625 mg/m² dos veces al día con administración continua. Cuando se combina con irinotecán (200 mg/m² en el día 1), la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal. La inclusión de bevacizumab en el régimen combinado no afecta la dosis inicial de capecitabina.

Los antieméticos y la premedicación para asegurar una hidratación adecuada deben administrarse a los pacientes que reciben tratamiento con capecitabina en combinación con cisplatino u oxaliplatino, antes de la administración de cisplatino, según lo indicado en el prospecto de cisplatino y oxaliplatino. La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses. La dosis del medicamento KAPEVISTA debe calcularse según la superficie corporal. En las Tablas 1 y 2 se muestran los cálculos de la dosis inicial estándar y reducida (véase «Ajuste de la dosis durante el tratamiento») de KAPEVISTA a 1250 mg/m² o 1000 mg/m².

Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento KAPEVISTA a 1250 mg/m² según la superficie corporal

Tabla 1

Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento KAPEVISTA 1000 mg/m² en función de la superficie corporal

Tabla 2

Corrección de la dosis durante el tratamiento.

Recomendaciones generales.

Los fenómenos de toxicidad tras la administración de capecitabina pueden resolverse mediante tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis del medicamento CAPEVISTA (interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis del fármaco). Si se ha tenido que reducir la dosis, posteriormente no debe aumentarse. En caso de manifestaciones de toxicidad que, según el criterio del médico, sean poco probables de ser graves o que pongan en peligro la vida, por ejemplo, alopecia, alteraciones del gusto o cambios en las uñas, el tratamiento puede continuar con la misma dosis sin interrumpirlo ni reducir la dosis del medicamento.

Debe advertirse a los pacientes que están recibiendo tratamiento con el medicamento CAPEVISTA que deben suspender el tratamiento si se desarrollan reacciones tóxicas moderadas o graves. Si se han omitido varias tomas de capecitabina debido a efectos tóxicos, no se deben administrar dosis adicionales para compensar las dosis omitidas.

Toxicidad hematológica.

No debe administrarse tratamiento con capecitabina a pacientes con niveles basales de neutrófilos < 1,5 × 10⁹/l y/o plaquetas < 100 × 10⁹/l. El tratamiento debe suspenderse si durante el curso del tratamiento, en el transcurso de análisis de laboratorio no planificados, se detecta una disminución de los niveles de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/l o plaquetas < 75 × 10⁹/l.

A continuación se indican las recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en caso de manifestaciones tóxicas, según los criterios de gravedad de la toxicidad. Los criterios han sido desarrollados por el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTС, versión 1).

Esquema de reducción de la dosis del medicamento CAPEVISTA (ciclo de tres semanas o tratamiento continuo).

Tabla 3

* según los Criterios comunes de toxicidad (versión 1) del Grupo de expertos en investigación clínica del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTG) o los Criterios comunes de evaluación de eventos adversos (CTCAE) del Programa de Evaluación de Terapias contra el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 4.0. Para información sobre el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia, véase la sección «Precauciones de uso».

Modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el ciclo de tres semanas de tratamiento con capecitabina en combinación con otros medicamentos.

La modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el ciclo de tres semanas de tratamiento con capecitabina en combinación con otros medicamentos debe realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones para uso médico de los demás fármacos. Al comienzo del tratamiento, si fuera necesario posponer la terapia con el medicamento KAPEVISTA u otro fármaco, también se debe posponer la administración de los demás componentes hasta que sea posible reanudar todos los componentes del régimen. Si durante el tratamiento aparecen efectos tóxicos que, según el criterio del médico, no están relacionados con el uso de capecitabina, el tratamiento con KAPEVISTA debe continuar y se debe ajustar la dosis de los demás medicamentos del régimen según las instrucciones para uso médico.

Si fuera necesario suspender otros medicamentos componentes del régimen de tratamiento con capecitabina, se puede continuar con capecitabina una vez que se cumplan las condiciones necesarias para la reanudación del medicamento KAPEVISTA.

Las recomendaciones indicadas se aplican a todas las indicaciones y a todos los grupos de pacientes. Modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos.

La modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos debe realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones para uso médico de los demás fármacos.

Ajus te de dosis en casos especiales.

Pacientes con alteración de la función hepática.

No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática para ofrecer recomendaciones sobre el ajuste de la dosis. No existe información sobre alteración de la función hepática debida a cirrosis o hepatitis.

Pacientes con alteración de la función renal.

La capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft-Gault al inicio). La frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 aumenta en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30–50 ml/min al inicio) en comparación con la población general. Para pacientes con insuficiencia renal moderada inicial, se recomienda reducir la dosis inicial al 75 % de la dosis estándar (1250 mg/m²). No se requiere reducción de la dosis inicial de 1000 mg/m² en pacientes con insuficiencia renal moderada inicial. A los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51–80 ml/min) no se les requiere ajuste de la dosis inicial. Se recomienda un monitoreo cuidadoso y la interrupción inmediata del tratamiento ante la aparición de efectos adversos de grado 2, 3 o 4, así como el posterior ajuste de la dosis según la tabla 3. Si el aclaramiento de creatinina disminuye por debajo de 30 ml/min, el tratamiento con capecitabina debe suspenderse. Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en la insuficiencia renal moderada son iguales tanto para monoterapia con capecitabina como para terapia combinada.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis inicial en monoterapia con capecitabina. Sin embargo, en pacientes de 60 años o más, las reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento ocurrieron con mayor frecuencia que en pacientes más jóvenes.

Al usar capecitabina en combinación con otros medicamentos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 de toxicidad que condujeron a la suspensión del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes de 60 años o más.

En el tratamiento con el medicamento KAPEVISTA en combinación con docetaxel, en pacientes mayores de 60 años se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 de toxicidad. A los pacientes de este grupo de edad que reciben terapia combinada con capecitabina y docetaxel se recomienda reducir la dosis inicial de KAPEVISTA al 75 % (950 mg/m² dos veces al día). Si no se presentan efectos tóxicos durante el tratamiento con la dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel en pacientes de 60 años o más, la dosis de capecitabina puede aumentarse gradualmente hasta 1250 mg/m² dos veces al día.

Niños.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de capecitabina en niños.

Sobredosificación.

Síntomas. Los síntomas de sobredosificación aguda incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación del tracto gastrointestinal y hemorragias, así como supresión de la médula ósea.

Tratamiento. El tratamiento debe incluir medidas terapéuticas y de soporte estándar destinadas a corregir las manifestaciones clínicas y prevenir posibles complicaciones.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad.

El perfil de seguridad general se basa en datos de más de 3000 pacientes que recibieron tratamiento con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones. El perfil de seguridad de la monoterapia con capecitabina en cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon en tratamiento adyuvante es comparable. Las reacciones adversas más frecuentes y/o clínicamente significativas asociadas al tratamiento fueron trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), debilidad, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, progresión del deterioro de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, trombosis/embolia. Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posibles, probables o remotamente relacionadas con el uso del medicamento CAPÉVISTA se obtuvieron en estudios clínicos de monoterapia con capecitabina y en estudios clínicos de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones.

Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000). Dentro de cada grupo según frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Monoterapia con capecitabina.

A continuación se indican las reacciones adversas relacionadas con la monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad obtenidos en tres estudios principales con participación de 1900 pacientes (M66001, SO14695 y SO14796). Las reacciones adversas se clasifican en el grupo correspondiente según frecuencia, de acuerdo con la frecuencia total en el análisis combinado.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes (infección viral), nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores; poco frecuentes – sepsis, infecciones del tracto urinario, celulitis, amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): poco frecuentes – lipoma.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – anemia, neutropenia; poco frecuentes – neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento de la razón internacional normalizada (INR)/prolongación del tiempo de protrombina.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad, raras – angioedema.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – anorexia; frecuentes – deshidratación, pérdida de peso; poco frecuentes – diabetes mellitus, hipokalemia, trastornos del apetito, desnutrición, hipertrigliceridemia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio, depresión; poco frecuentes – confusión, ansiedad aguda con reacción de pánico, estado depresivo, disminución de la libido.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, somnolencia, vértigo, parestesias, alteración del gusto; poco frecuentes – afasia, trastorno de la memoria, ataxia, síncope, trastornos sensitivos, neuropatía periférica; muy raras – leucoencefalopatía tóxica.

Trastornos oculares: frecuentes – lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular; poco frecuentes – disminución de la agudeza visual, diplopía; raras – estenosis del conducto lagrimal, alteración de la función corneal, queratitis, queratitis punteada.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes – vértigo, dolor de oído.

Trastornos cardíacos: poco frecuentes – angina inestable, angina de pecho, isquemia/infarto de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones; raras – fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular torsades de pointes, bradicardia, vasoespasmo.

Trastornos vasculares: frecuentes – tromboflebitis; poco frecuentes – trombosis venosa profunda, hipertensión arterial, petequias, hipotensión arterial, sofocos, sensación periférica de frío.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: frecuentes – disnea, epistaxis, tos, rinorrea; poco frecuentes – embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea con esfuerzo físico.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal; poco frecuentes – obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor en la parte inferior del abdomen, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en heces.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes – hiperbilirrubinemia, alteraciones en los niveles de pruebas funcionales hepáticas; poco frecuentes – ictericia; raras – insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (basado en la experiencia poscomercialización, el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar persistente o grave puede llevar eventualmente a la pérdida de las huellas dactilares (ver sección «Instrucciones especiales de uso»); frecuentes – erupción cutánea, alopecia, eritema, sequedad de la piel, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción macular, descamación de la piel, dermatitis, alteración de la pigmentación, alteraciones ungueales; poco frecuentes – formación de ampollas y úlceras en la piel, erupción, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, eritema palmar, edema facial, púrpura, síndrome de radiación reversible; raras – lupus eritematoso cutáneo; muy raras – reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes – dolor en las extremidades, dolor de espalda, artralgia; poco frecuentes – hinchazón articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez del sistema musculoesquelético, debilidad muscular.

Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes – hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina en sangre.

Trastornos de los órganos reproductores y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – hemorragia vaginal.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes – debilidad, astenia; frecuentes – hipertermia, edema periférico, malestar general, dolor en el pecho; poco frecuentes – edema, fiebre, síntomas similares a la gripe, escalofríos, aumento de la temperatura corporal.

En este contexto, las «reacciones adversas frecuentes» en la sección «Monoterapia con capecitabina» indican reacciones adversas graves y/o que amenazan la vida (grados 3–4), o reacciones adversas médicamente significativas.

Terapia combinada.

A continuación se indican las reacciones adversas registradas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones, basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes, además de las ya registradas en monoterapia y/o que se observaron con mayor frecuencia en cualquiera de los estudios clínicos principales. Algunas reacciones adversas son comunes en la quimioterapia (por ejemplo, neuropatía sensitiva periférica con docetaxel u oxaliplatino, reacciones de hipersensibilidad con bevacizumab). Sin embargo, no puede descartarse una potenciación de estas reacciones adversas con el uso del medicamento CAPÉVISTA.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes zóster, infecciones del tracto urinario, candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis, gripe, infecciones*, herpes oral.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes – neutropenia*, leucopenia*, fiebre neutropénica*, trombocitopenia*, anemia*; frecuentes – supresión de la médula ósea, neutropenia febril*.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – disminución del apetito; frecuentes – hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – trastornos del sueño, inquietud.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – parestesias y disestesias, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, alteración del gusto, cefalea; frecuentes – neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacciones de hipersensibilidad, hipoestesia.

Trastornos oculares: muy frecuentes – lagrimeo; frecuentes – alteración visual, sequedad ocular, dolor ocular, alteración visual, visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes – tinnitus, pérdida de audición.

Trastornos cardíacos: frecuentes – fibrilación auricular, isquemia/infarto de miocardio.

Trastornos vasculares: muy frecuentes – edema en las extremidades inferiores, hipertensión arterial, trombosis/embolia*; frecuentes – sofocos, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, flebitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: muy frecuentes – angina, disestesia de la garganta; frecuentes – hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – estreñimiento, dispepsia; frecuentes – hemorragias en las vías gastrointestinales superiores, úlceras en la mucosa oral, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor en la parte inferior del abdomen, disestesias orales, parestesias orales, hipoestesia oral, molestias abdominales.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes – alteraciones en los niveles de pruebas funcionales hepáticas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia, alteraciones ungueales; frecuentes – hiperhidrosis, erupciones eritematosas, urticaria, sudoración nocturna excesiva.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: muy frecuentes – artralgia, mialgia, dolor en las extremidades; frecuentes – dolor en la mandíbula, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes – hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de creatinina renal, disuria; raras – insuficiencia renal aguda debido a deshidratación (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes – aumento de la temperatura corporal, debilidad, somnolencia*, sensibilidad al calor; frecuentes – inflamación de las mucosas, dolor en las extremidades, sensación de dolor, escalofríos, dolor en el pecho, síntomas similares a la gripe, fiebre*, reacciones de infusión, reacciones en el lugar de administración, dolor en el lugar de infusión, dolor en el lugar de inyección.

Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones: frecuentes – contusión.

*La frecuencia incluye todos los grados de gravedad, excepto las reacciones adversas marcadas con «*», que incluyen únicamente reacciones adversas de grados 3–4.

Reacciones adversas específicas.

Síndrome mano-pie.

Con capecitabina a dosis de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se registró en estudios de monoterapia (terapia adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, tratamiento del cáncer de mama) en el 53–60 % de los pacientes y en el 63 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico en el grupo tratado con capecitabina/docetaxel. Con capecitabina a dosis de 1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados se observó en el 22–30 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con capecitabina.

Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos mostró que el síndrome mano-pie de todos los grados con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones (cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama) ocurrió en el 43 % (2066) de los pacientes, en promedio a los 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina (IC 95 %: 201–288). Las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie en todas las combinaciones estudiadas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento, aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (por cada 10 años), sexo femenino, buen estado general inicial del paciente (0 frente a ≥ 1).

Diarrea.

La diarrea durante el tratamiento con capecitabina se observó en casi el 50 % de los pacientes. Según los resultados de un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos, las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollar diarrea en todas las combinaciones estudiadas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (por cada 10 años), sexo femenino. Las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con una disminución del riesgo de diarrea: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento.

Cardiotoxicidad.

Además de las reacciones adversas cardíacas indicadas, se registraron las siguientes reacciones adversas con frecuencia menor al 0,1 % en monoterapia con capecitabina, basado en un análisis combinado de datos de seguridad procedentes de 949 pacientes participantes en 7 estudios clínicos (2 de fase III y 5 de fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico): cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares, muerte súbita.

Encefalopatía.

Además de las reacciones adversas indicadas, la monoterapia con capecitabina, basada en un análisis combinado de datos de seguridad procedentes de 7 estudios clínicos, se asoció con encefalopatía con frecuencia menor al 0,1 %.

Contacto con comprimidos triturados o cortados.

Tras el contacto con comprimidos de capecitabina triturados o cortados, se han notificado las siguientes reacciones adversas: irritación ocular, edema ocular, erupción cutánea, cefalea, parestesia, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos.

Reacciones adversas en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 60 años o más que recibieron monoterapia con capecitabina o tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se observó un mayor riesgo de reacciones adversas de grados 3 y 4 y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes menores de 60 años. Un número mayor de pacientes de 60 años o más que recibieron tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con pacientes menores de 60 años. Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos mostró que, en todos los estudios combinados, el aumento de la edad (por cada 10 años) se asoció estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, y con una disminución del riesgo de neutropenia.

Sexo.

Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos, al combinar todos los estudios, mostró que el sexo femenino se asoció estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, así como con una disminución del riesgo de neutropenia.

Pacientes con alteración de la función renal.

En pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento que recibieron monoterapia con capecitabina (por cáncer colorrectal), se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes con función renal normal (36 % en pacientes sin alteración renal (N=268), 41 % en pacientes con insuficiencia renal leve (N=257) y 54 % en pacientes con insuficiencia renal moderada (N=59)). En pacientes con insuficiencia renal moderada, fue más frecuente la necesidad de reducir la dosis (44 %) en comparación con el 33 % y 32 % en pacientes sin insuficiencia renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente, y también fue más frecuente la interrupción prematura del tratamiento (21 % de los pacientes durante los dos primeros ciclos) en comparación con el 5 % y 8 % en pacientes sin alteración renal y con insuficiencia renal leve.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 6 blísteres (para la dosis de 150 mg) o 12 blísteres (para la dosis de 500 mg) por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Remedica Limited

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Aharnon, Líneas Industriales de Limassol, Limassol, 3056, Chipre.