Kapetazon

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku KAPETAZON (CAPETAZON)

Skład:

substancja czynna: kapacytabin;

1 tabletka powlekana zawiera 150 mg lub 500 mg kapacytabinu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa só kroskarbokselulozy, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu;

warstwa powlekająca:

dla tabletek 150 mg – Opadry Pink 04F540000 (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogi, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172));

dla tabletek 500 mg – Opadry Pink 04F540005 (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogi, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 150 mg: tabletki dwuwypukłe, owalne, powlekane, jasnopomarańczowe, z gładkimi powierzchniami z obu stron;

tabletki 500 mg: tabletki dwuwypukłe, owalne, powlekane, pomarańczowe, z gładkimi powierzchniami z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi strukturalne pirymidyny. Kod ATC L01B C06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kapetazon – niecytotoksyczna pochodna fluoropirydyny karbaminianu, doustny prekursor związku cytotoksycznego 5-fluorouracylu (5-FU). Kapetazon aktywuje się w kilku etapach enzymatycznych. Ostateczna transformacja do 5-FU zachodzi pod wpływem tyminydynofosforylazy w tkance nowotworowej, a także w zdrowych tkankach organizmu, jednak zazwyczaj na niskim poziomie. W modelach ksenotransplantatów nowotworów człowieka kapetazon wykazał efekt synergii w połączeniu z doksytakselem, co może być związane ze zwiększoną aktywnością tyminydynofosforylazy wywołaną przez doksytaksel.

Dane wskazują, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu dezoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, przeszkadzając w ten sposób w syntezie kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Wbudowanie 5-FU również hamuje syntezę RNA i białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tyminy, co sprzyja niezrównoważonemu wzrostowi i śmierci komórek. Oddziaływania na DNA i RNA są bardziej wyrażone w komórkach o intensywniejszej proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka kapetazonu została określona w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapetazonu, 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-deoksy-5-fluorourydyny (5'-DFUR) w dniu 1. i 14. były podobne. W dniu 14. wartość AUC 5-FU była o 30–35 % wyższa. Obniżenie dawki kapetazonu prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na 5-FU w sposób nieliniowy, bardziej niż proporcjonalnie do dawki, z powodu nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu.

Wchłanianie.

Po podaniu doustnym kapetazon jest szybko i całkowicie wchłaniany, po czym ulega biotransformacji do metabolitów 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-DFUR. Spożycie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapetazonu, jednak nie ma istotnego wpływu na wielkość pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) 5'-DFUR i kolejnego metabolitu 5-FU. Po podaniu leku w dawce 1250 mg/m² po posiłku, w dniu 14., maksymalne stężenia Cmax kapetazonu, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia Tmax wynosił odpowiednio 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34 godziny, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3 μg × godz/ml.

Rozkład.

Badania in vitro osocza człowieka wykazały, że wiązanie z białkami (głównie z albuminą) kapetazonu, 5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54 %, 10 %, 62 % i 10 %.

Metabolizm.

Kapetazon jest metabolizowany w wątrobie pod wpływem karboksylaz esterowej do metabolitu 5'-DFCT, który następnie przekształca się do 5'-DFUR pod działaniem cytydynodiezaminazy, obecnej głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5'-DFUR zachodzi dzięki tyminydynofosforylazie. Enzymy zaangażowane w aktywację katalityczną występują zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, jednak zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapetazonu do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów kolorektalnych znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach strumy nowotworu. Po doustnym podaniu kapetazonu pacjentom z rakiem kolorektalnym, stosunek stężenia 5-FU w nowotworach kolorektalnych do stężenia w tkankach otaczających wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w osoczu krwi wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N=8), podczas gdy stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia w osoczu wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N=8). Pomiar aktywności tyminydynofosforylazy wykazał jej czterokrotnie wyższy poziom w pierwotnym guzie kolorektalnym w porównaniu z przyległymi tkankami prawidłowymi. Według danych badań immunohistochemicznych większość tyminydynofosforylazy lokalizuje się w komórkach strumy nowotworu.

Następnie 5-FU ulega katabolizmowi pod wpływem dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD), tworząc mniej toksyczny dihydro-5-fluorouracyl (FUh2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoroureo-propionowy kwas (FUPK). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie β-ureo-propionazy FUPK do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydostaje się z moczem. Aktywność dihydropirymidynodehydrogenazy ogranicza szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do nasilenia toksyczności kapetazonu.

Wydalanie.

Okres półtrwania (T1/2) kapetazonu, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 godziny. Kapetazon i jego metabolity są głównie wydalane z moczem. Wydalanie z moczem – 95,5 %, z kałem – 2,6 %. Głównym metabolitem w moczu jest FBAL, stanowiący 57 % podanej dawki. Około 3 % podanej dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci.

Terapia kombinowana.

W badaniach fazy I nie stwierdzono wpływu kapetazonu na farmakokinetykę doksytakselu i paklitakselu (Cmax i AUC) oraz wpływu doksytakselu i paklitakselu na farmakokinetykę kapetazonu i 5'-DFUR.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach klinicznych.

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po leczeniu kapetazonem w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie u 505 pacjentów z rakiem kolorektalnym. Płeć, obecność lub brak przerzutów w wątrobie przed rozpoczęciem leczenia, wskaźnik stanu ogólnego pacjenta wg Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny całkowitej, albumin osocza, aktywność ALAT i AST nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacjenci z przerzutami w wątrobie. Według danych badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji wątroby spowodowanych przerzutami, biodostępność kapetazonu i ekspozycja na 5-FU mogą wzrastać w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. W przypadku różnych stopni (od łagodnego do ciężkiego) niewydolności nerek u chorych onkologicznych farmakokinetyka niezmienionego leku i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (KK). KK wpływa na wartość AUC 5'-DFUR (zwiększenie AUC o 35 % przy zmniejszeniu KK o 50 %) i FBAL (zwiększenie AUC o 114 % przy zmniejszeniu KK o 50 %). FBAL to metabolit nieposiadający aktywności antyproliferacyjnej.

Osoby starsze. Na podstawie danych populacyjnej analizy farmakokinetycznej obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wiekowym (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46 %) miało 65 lat lub więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. AUC FBAL wzrasta z wiekiem (zwiększenie wieku o 20 % wiązało się ze wzrostem AUC FBAL o 15 %), co najprawdopodobniej wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne. Po doustnym podaniu 825 mg/m² kapetazonu dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów japońskiej narodowości (N=18), Cmax kapetazonu była o 36 % niższa, a AUC – o 24 % niższa w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N=22). Podobnie dla FBAL, pacjenci japońskiej narodowości mieli Cmax kapetazonu niższą o 25 % i AUC niższą o 34 % w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwuje się istotnej różnicy w ekspozycji na inne metabolity (5'-DFCT, 5’-DFUR i 5-FU).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego:

• rak okrężnicy, terapia adiuwantowa po leczeniu chirurgicznym raka stadium III (stadium C wg Dukes);
• przerzutowy rak jelita grubego.

Rak żołądka:

• lek pierwszego rzutu w leczeniu rozsianego raka żołądka, w połączeniu z lekami opartymi na platynie.

Rak piersi:

• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, w połączeniu z doksytakselem po nieskutecznej chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin;
• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, jako monoterapia po nieskutecznej chemioterapii zawierającej taksoidy i leki z grupy antracyklin, lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami.

Przeciwwskazania.

Ciężkie, w tym nieoczekiwane reakcje na leczenie fluoropirymidyną w wywiadzie. Nadwrażliwość na kapacytabin lub którykolwiek składnik leku, lub fluorouracyl. Znana pełna brak aktywności dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Ciężka leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Niedawne stosowanie lub jednoczesne przyjmowanie brivudyny.

Przeciwwskazania do stosowania dowolnego leku stosowanego w połączeniu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Interakcje z innymi lekami

Substraty cytochromu P450 2C9 .

Badania interakcji kapacytabiny z innymi lekami metabolizowanymi przez izoenzym 2C9 układu cytochromu P450, z wyjątkiem warfaryny, nie były prowadzone. Należy ostrożnie przepisywać kapacytabinę w połączeniu z tymi lekami (np. z fenytoiną).

Leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn

Kapacytabina nasila działanie leków przeciwkrzepliwych pośrednich (warfaryna i fenprobukon), co może prowadzić do zaburzeń wskaźników krzepnięcia i wystąpienia krwawień kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapacytabiną, a w pojedynczych przypadkach – nawet do miesiąca po zakończeniu leczenia lekiem Kapetazon. W badaniu farmakokinetycznym dotyczącym interakcji, po jednorazowym podaniu S-warfaryny w dawce 20 mg leczenie lekiem Kapetazon prowadziło do wzrostu AUC warfaryny o 57% i MHO o 91%. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapacytabina hamuje izoenzym 2C9 i nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapacytabinę i doustne leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (Międzynarodowy Współczynnik Normalizacji lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepliwego.

Fenytoina .

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Kapetazon i fenytoiny donoszono o pojedynczych przypadkach wzrostu stężenia fenytoiny we krwi, towarzyszącego wystąpieniu objawów zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapacytabinę jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny we krwi.

Kwas folinowy/kwas foliowy

Kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapacytabiny i jej metabolitów. Jednakże kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę leku Kapetazon, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapacytabiny: maksymalna dawka tolerowana leku Kapetazon w monoterapii przy przerwanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, natomiast przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę) – jedynie 2000 mg/m² na dobę. Zwiększona toksyczność może wystąpić przy przejściu z 5-FU/LV na schemat leczenia kapacytabiną. Może to również mieć miejsce przy stosowaniu kwasu foliowego w celu uzupełnienia niedoboru kwasu foliowego z powodu podobieństwa między kwasem folinowym a kwasem foliowym.

Brivudyna .

W literaturze opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropirymidynami (np. kapacytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem) w wyniku hamowania dihydropirymidynodehydrogenazy przez brivudynę. Taka interakcja potencjalnie może prowadzić do śmiertelnego nasilenia toksyczności fluoropirymidyn. Dlatego brivudynę nie można stosować jednocześnie z kapacytabiną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Okres między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem leczenia lekiem Kapetazon powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie. Leczenie brivudyną może być rozpoczęte 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Antacida .

Badano wpływ antacydów zawierających wodorotlenek glinu i magnezu na farmakokinetykę leku Kapetazon. Antacida zawierające wodorotlenek glinu i magnezu nieznacznie zwiększają stężenia kapacytabiny i jednego z jej metabolitów (5'-DFCR) we krwi; nie wpływają na trzy główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBA) kapacytabiny.

Allopurynol .

Obserwowano interakcję między allopurynolem a 5-fluorouracylem, z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-fluorouracylu. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania leku Kapetazon i allopurynolu.

Interferon alfa .

Maksymalna dawka tolerowana leku Kapetazon wynosi 2000 mg/m² na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z interferonem alfa-2a (3 mln JEDNOSTEK MI/m² na dobę) w porównaniu do 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu leku Kapetazon w monoterapii.

Leczenie promieniami .

Maksymalna dawka tolerowana leku Kapetazon w monoterapii przy przerwanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, przy jednoczesnym stosowaniu z radioterapią raka odbytnicy – 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu radioterapii lub codziennym 6-tygodniowym cyklu radioterapii od poniedziałku do piątku.

Oksaliplatyna .

Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny i oksaliplatyny z lub bez bevacizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapacytabinę lub jej metabolity, wolną platynę i całkowitą platynę.

Bevacizumab .

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na parametry farmakokinetyczne kapacytabiny i jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Interakcja lek – pokarm

We wszystkich badaniach klinicznych pacjentów instruowano, aby przyjmować lek Kapetazon w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku. Ponieważ dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu leku Kapetazon z posiłkiem, zaleca się przyjmowanie leku Kapetazon z posiłkiem. Przyjmowanie leku Kapetazon z posiłkiem prowadzi do spowolnienia szybkości wchłaniania kapacytabiny.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Toksyczność zależna od dawki.

Toksyczność zależna od dawki objawia się biegunką, bólem brzucha, nudnościami, stomatytą, zespołem dłoniowo-podeszwowym (reakcje skórne dłoni i podeszw, erytrodysestezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, choć może zaistnieć potrzeba dostosowania dawki lub tymczasowego odstawienia leku.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, stosując nawadnianie i uzupełnianie elektrolitów w przypadku odwodnienia. Można stosować standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów National Cancer Institute Canada (NCIC CTC, wersja 2) definiuje się jako wzrost liczby wypróżnień do 4–6 razy na dobę lub wypróżnienia w nocy; biegunkę stopnia III – jako wzrost liczby wypróżnień do 7–9 razy na dobę lub nietrzymanie stolca i maldigestię. Biegunkę stopnia 4 definiuje się jako wzrost liczby wyprzążnień ≥10/dobę lub masową biegunkę z domieszką krwi, lub konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odwodnienie. Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia i korygować odwodnienie w razie jego wystąpienia. Odwodnienie może szybko się rozwinąć u pacjentów z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności nerek lub przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek w wyniku odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) leczenie lekiem Kapetazon należy natychmiast przerwać i skorygować odwodnienie. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia i skorygowaniu/kontroli przyczyn wywołujących (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia wywołujących działań niepożądanych należy przeprowadzić w razie potrzeby.

Zespół dłoniowo-podeszwowy

Zespół dłoniowo-podeszwowy znany również jako reakcje skórne dłoni i podeszw, erytrodysestezja dłoniowo-podeszwowa lub erytema obwodowe spowodowane chemioterapią. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia I nie zakłóca codziennej aktywności pacjenta i objawia się zdrętwieniem, parestezjami, dysestezjami, mrowieniem, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszw i/lub dyskomfortem.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękami rąk i/lub podeszw; dyskomfort spowodowany tymi objawami zakłóca codzienną aktywność pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia III definiuje się jako wilgotne złuszczanie, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy i ostry ból dłoni i/lub podeszw, i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pacjentom pracę lub wykonywanie czynności dnia codziennego. Utrwalający się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2 lub wyższego) może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia II lub III należy przerwać przyjmowanie kapacytabiny aż do ustąpienia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; w przypadku ponownego wystąpienia zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabiny. Pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują lek Kapetazon i cisplatynę, stosowanie witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnego zapobiegania zespołowi dłoniowo-podeszwowemu nie jest zalecane, ponieważ opublikowane dane wskazują, że może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności cisplatyny. Niektóre dane wskazują, że dekspantenol jest skuteczny w zapobieganiu zespołowi dłoniowo-podeszwowemu u pacjentów otrzymujących lek Kapetazon.

Kardiotoxyczność.

Zakres kardiotoxyczności przy leczeniu kapacytabiną jest podobny do takiego przy stosowaniu innych fluoropirydynów i obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie krążenia, niewydolność serca i zmiany EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Podczas stosowania leku Kapetazon zgłaszano przypadki arytmii serca (w tym migotanie komór, tachykardię komorową typu torsade de pointes, bradykardię), choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii. Przy przepisywaniu leku Kapetazon pacjentom z klinicznie istotną chorobą serca, zaburzeniami rytmu serca i chorobą wieńcową należy zachować ostrożność.

Hipokalcemia lub hiperkalcemia.

Podczas leczenia lekiem Kapetazon zgłaszano przypadki hipokalcemii lub hiperkalcemii.

Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego.

Przy przepisywaniu leku Kapetazon pacjentom z chorobą ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią, należy zachować ostrożność.

Cukrzyca lub zaburzenia poziomu elektrolitów.

Przy przepisywaniu leku Kapetazon pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami poziomu elektrolitów należy zachować ostrożność, ponieważ stosowanie kapacytabiny może prowadzić do pogorszenia ich przebiegu.

Leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny.

W badaniu interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotny wzrost średniej wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) S-warfaryny (o 57 %), co wskazuje na istnienie interakcji, najprawdopodobniej w wyniku hamowania przez kapacytabinę izoenzymu 2C9 cytochromu P450. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kapacytabinę i doustne leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny, należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepliwego.

Brivudyna.

Brivudyny nie można przyjmować jednocześnie z kapacytabiną. Zgłoszono przypadki śmiertelne po takiej interakcji leków. Okres między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem leczenia lekiem Kapetazon powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie. Leczenie brivudyną może być rozpoczęte 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W przypadku przypadkowego zastosowania brivudyny pacjentom, którzy otrzymują leczenie kapacytabiną, należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności kapacytabiny. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy rozpocząć wszystkie działania mające na celu zapobieganie wystąpieniu infekcji systemowych i odwodnieniu.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stosowanie leku Kapetazon należy dokładnie monitorować u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i średniego stopnia nasilenia niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytabiną wystąpi hiperbilirubinemia przekraczająca górną granicę normy więcej niż 3-krotnie lub wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5-krotnie w porównaniu z górną granicą normy, stosowanie kapacytabiny należy wstrzymać. Leczenie kapacytabiną w monoterapii można wznowić po spadku stężenia bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic.

Zaburzenia funkcji nerek.

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek umiarkowanego stopnia nasilenia (klirens kreatyniny – 30–50 ml/min) jest zwiększona w porównaniu z taką w ogólnej grupie pacjentów.

Deficyt dihydropirydynodehydrogenazy (DPD).

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym katabolizm 5-fluorouracylu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjenci z deficytem DPD mają zwiększony ryzyko wystąpienia toksyczności związanej z fluoropirydynami, która objawia się m.in. stomatytą, biegunką, zapaleniem błon śluzowych, neutropenią i neurotoksycznością.

Toksyczność związana z deficytem DPD zazwyczaj pojawia się podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD

Pełny deficyt DPD jest stanem rzadkim (0,01–0,5 % osób rasy europejskiej). Pacjenci z pełnym deficytem DPD mają wysokie ryzyko toksyczności zagrożonej życiem, w tym śmiertelnej, i nie powinni otrzymywać leczenia lekiem Kapetazon (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Częściowy deficyt DPD

Szacuje się, że częściowy deficyt DPD występuje u 3–9 % populacji europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrożonej życiem toksyczności. Aby ograniczyć tę toksyczność, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej. Deficyt DPD należy traktować jako czynnik, który należy uwzględnić w połączeniu z innymi rutynowymi wskaźnikami przy decyzji o zmniejszeniu dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia. W przypadku braku poważnej toksyczności kolejne dawki mogą być zwiększone pod warunkiem dokładnego monitorowania.

Testowanie na deficyt DPD

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kapetazon zaleca się wykonanie oznaczenia fenotypu i/lub genotypu, niezależnie od niepewności dotyczącej optymalnych metod testowania przed leczeniem. Należy wziąć pod uwagę odpowiednie rekomendacje kliniczne. Zaburzenia funkcji nerek mogą prowadzić do podwyższenia poziomu moczowiny we krwi z ryzykiem błędnej diagnozy deficytu DPD u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Kapacytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Charakterystyka genotypowa deficytu DPD

Testowanie na rzadkie mutacje genu DPYD przed leczeniem może pozwolić na zidentyfikowanie pacjentów z deficytem DPD.

Cztery warianty DPYD – c.1905+1G>A [znane również jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3 – mogą prowadzić do całkowitego braku lub zmniejszenia enzymatycznej aktywności DPD. Inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej, w tym zagrożonej życiem, toksyczności.

Wiadomo, że pewne mutacje homozygotyczne lub kombinowane heterozygotyczne w locus genu DPYD (np. kombinacje 4 wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) prowadzą do całkowitego lub prawie całkowitego braku enzymatycznej aktywności DPD.

Pacjenci z pewnymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w szczególności warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami.

U pacjentów rasy europejskiej częstość genotypu heterozygotycznego c.1905+1G>A w genie DPYD wynosi około 1 %, c.2846A>T – 1,1 %, wariantów c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 % oraz c.1679T>G – od 0,07 do 0,1 %.

Dane dotyczące częstości czterech wariantów DPYD w innych populacjach poza rasą europejską są ograniczone. Obecnie cztery warianty DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T i c.1236G>A/HapB3) uważane są za praktycznie nieobecne u pacjentów pochodzenia afrykańskiego (amerykańskiego) lub azjatyckiego.

Charakterystyka fenotypowa deficytu DPD

Do charakterystyki fenotypowej deficytu DPD zaleca się oznaczenie poziomu endogennego substratu DPD – moczowiny we krwi – przed leczeniem.

Wysokie stężenia moczowiny przed leczeniem są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo niepewności dotyczącej progowych wartości moczowiny wskazujących na pełny lub częściowy deficyt DPD, należy uważać, że poziom moczowiny we krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml wskazuje na częściowy deficyt DPD i zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirydyny. Poziom moczowiny we krwi ≥ 150 ng/ml należy uważać za objaw pełnego deficytu DPD i związać z ryzykiem toksyczności fluoropirydyny zagrożonej życiem, w tym śmiertelnej. Poziom moczowiny we krwi należy interpretować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz „Testowanie na deficyt DPD”).

Powikłania oczne.

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań ocznych, takich jak zapalenie rogówki lub zaburzenia rogówki, szczególnie w przypadku istniejących zaburzeń narządu wzroku w wywiadzie. W razie potrzeby klinicznej należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku.

Ciężkie reakcje skórne.

Leczenie lekiem Kapetazon może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Należy całkowicie przerwać stosowanie leku pacjentom, u których rozwinęły się ciężkie reakcje skórne podczas stosowania leku.

Ponieważ lek zawiera bezwodną laktozę jako substancję pomocniczą, nie należy stosować leku Kapetazon pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, deficytem laktozy Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Unieszkodliwienie nieużywanego leku i leku z przeterminowanym okresem ważności: należy zminimalizować wpływy leku na środowisko zewnętrzne. Leku nie należy wyrzucać do ścieków i odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Nie można mielić ani dzielić tabletek leku. W przypadku kontaktu pacjenta lub personelu medycznego z mielonymi lub dzielonymi tabletkami leku mogą wystąpić działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie ciąży podczas leczenia kapacytabiną. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym negatywnym wpływie na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce kapacytabiny.

Na podstawie wyników badań toksyczności genetycznej mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce kapacytabiny.

<Ciąża>

Nie badano stosowania leku Kapetazon u kobiet w ciąży, jednak można założyć, że stosowanie leku może być szkodliwe dla płodu podczas ciąży. W badaniach toksyczności rozrodczej na zwierzętach kapacytabina powodowała śmiertelność embrionalną i teratogenezę, które są oczekiwanymi efektami pochodnych fluoropirydynu. W okresie ciąży nie należy stosować leku Kapetazon.

<Karmienie piersią>

Nie wiadomo, czy lek Kapetazon przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kapacytabiny na produkcję mleka ani obecności kapacytabiny w mleku matki. W mleku karmiących myszy wykryto znaczne ilości kapacytabiny i jej metabolitów. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia kapacytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

<Plodność>

Brak danych dotyczących wpływu leku Kapetazon na płodność. W podstawowe badania dotyczące stosowania leku Kapetazon włączono tylko kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, którzy wyrazili zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń w celu zapobiegania ciąży podczas badania i odpowiedniego okresu po nim. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami. Lek Kapetazon może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Kapetazon może przepisać wyłącznie wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Wszyscy pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w trakcie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności.

Tabletkę leku należy połknąć całą nie później niż w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku, popijając wodą.

Nie wolno rozdrabniać ani dzielić tabletek leku.

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak jelita grubego oraz rak piersi. Zalecana początkowa dawka dobową leku Kapetazon jako terapii uzupełniającej wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała, stosowana w cyklach trzytygodniowych: codziennie przez 2 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa. Suma dawki dobowej leku Kapetazon powinna być podzielona na dwa przyjęcia (1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana całkowita długość terapii uzupełniającej u pacjentów z rakiem okrężnicy stadium III wynosi 6 miesięcy.

Terapia skojarzona

Rak piersi. W połączeniu z doksztakselą zalecana początkowa dawka do leczenia przerzutowego raka piersi to 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa (w połączeniu z doksztakselem w dawce 75 mg/m² raz na 3 tygodnie w formie infuzji dożylnych). Leczenie wstępnym (premedykacja) kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon, należy przeprowadzać przed podaniem doksztakselu zgodnie z instrukcją stosowania doksztakselu dla pacjentów otrzymujących kombinację kapacytabin + doksztaksel.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka. W trybie leczenia skojarzonego początkową dawkę leku Kapetazon należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą lub do 625 mg/m² dwa razy dziennie przy ciągłym stosowaniu. W połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w 1. dniu) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą. Włączenie bevacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie wpływa na początkową dawkę leku Kapetazon.

Środki przeciw nudnościom oraz leczenie wstępne (premedykacja) mające na celu zapewnienie odpowiedniego nawodnienia należy przepisać pacjentom otrzymującym lek Kapetazon w połączeniu z cyplatyną lub oksaliplatiną przed podaniem cyplatyny zgodnie z instrukcją stosowania cyplatyny i oksaliplatyny. Zalecana całkowita długość terapii uzupełniającej u pacjentów z rakiem okrężnicy stadium III wynosi 6 miesięcy.

Dawkę leku Kapetazon należy obliczać w zależności od powierzchni ciała.

W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia standardowej oraz zmniejszonej (patrz „Korekta dawki w trakcie leczenia”) początkowej dawki leku Kapetazon 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Obliczenia standardowej oraz zmniejszonej początkowej dawki leku Kapetazon 1250 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Tabela 1

Obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki początkowej leku Kapetazon 1000 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Tabela 2

Korekta dawki w trakcie leczenia

Ogólne zalecenia

Objawy toksyczności podczas leczenia lekiem Kapetazon można wyeliminować za pomocą leczenia objawowego i/lub zmiany dawki leku Kapetazon (przez przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki). Jeśli dawkę trzeba było zmniejszyć, nie należy jej później zwiększać.

W przypadku objawów toksyczności, które według lekarza mało prawdopodobne są poważne lub stanowią zagrożenie dla życia, np. alopecia, zmiany wrażeń smakowych, zmiany paznokci, leczenie można kontynuować w tej samej dawce bez przerywania terapii lub zmniejszania dawki leku.

Pacjentów leczonych lekiem Kapetazon należy poinformować, że leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich reakcji toksycznych. Jeśli pominięto kilka dawek kapacytabiny z powodu objawów toksyczności, nie należy uzupełniać pominiętych dawek.

Toksykologia hematologiczna

Nie należy przepisywać terapii kapacytabiną pacjentom z początkowym poziomem neutrofili <1,5 × 10⁹/l i/lub płytek krwi <100 × 10⁹/l. Terapię należy wstrzymać, jeśli w trakcie leczenia w wyniku nieplanowanych badań laboratoryjnych stwierdzono spadek poziomu neutrofili <1,0 × 10⁹/l lub płytek krwi <75 × 10⁹/l.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmiany dawki w przypadku objawów toksyczności zgodnie z kryteriami oznak toksyczności. Kryteria opracowano w Narodowym Instytucie Onkologii Kanady (NCIC CTCAE, wersja 1).

Schemat zmniejszania dawki leku Kapetazon (cykl 3-tygodniowy lub leczenie ciągłe)

Tabela 3

* zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (wersja 1) National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) lub Ogólnymi kryteriami oceny nasilenia działań niepożądanych (CTCAE) National Cancer Institute USA, wersja 4.0. Informacje dotyczące zespołu rąk i stóp oraz hiperbilirubinemia znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania leku Kapetazon w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Na początku cyklu leczenia, w razie potrzeby odrocenia terapii lekiem Kapetazon lub innym lekiem, należy również odroczyć przyjmowanie innych leków do okresu, w którym możliwe będzie ponowne przyjęcie wszystkich składników schematu.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas leczenia, które według lekarza nie są związane ze stosowaniem kapacytabiny, terapię lekiem Kapetazon należy kontynuować, a dawkę innych leków wchodzących w skład schematu należy skorygować zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego.

W razie konieczności odstawienia innych leków wchodzących w skład schematu leczenia, lek Kapetazon można kontynuować po osiągnięciu odpowiednich warunków do ponownego przyjęcia leku Kapetazon.

Podane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań oraz wszystkich grup pacjentów.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Korekta dawki w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, aby podać zalecenia dotyczące korekty dawki. Brak informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych przez marskość wątroby lub zapalenie wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Kapacytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg Cockcrofta-Gaulta na poziomie wyjściowym). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest wyższa w porównaniu z populacją ogólną. U pacjentów z początkową umiarkowaną niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% dawki standardowej (1250 mg/m²). U pacjentów z początkową umiarkowaną niewydolnością nerek zmniejszenie dawki początkowej 1000 mg/m² nie jest wymagane. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) korekta dawki początkowej nie jest wymagana.

Zaleca się staranne monitorowanie oraz natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2, 3 lub 4 oraz dalszą korektę dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku poziomu kreatyniny poniżej 30 ml/min leczenie lekiem Kapetazon należy przerwać. Zalecenia dotyczące korekty dawki przy umiarkowanej niewydolności nerek są takie same zarówno przy monoterapii kapacytabiną, jak i przy terapii skojarzonej.

Pacjenci w wieku podeszłym

Korekta dawki początkowej przy monoterapii kapacytabiną nie jest wymagana. Jednak u pacjentów w wieku ≥ 60 lat częściej występowały działania niepożądane związane z leczeniem stopnia 3 i 4 niż u młodszych pacjentów.

Podczas stosowania leku Kapetazon w połączeniu z innymi lekami u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) obserwowano większą częstość działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności, które doprowadziły do odstawienia leczenia, w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej. Zaleca się staranne monitorowanie pacjentów w wieku ≥ 60 lat.

Podczas leczenia lekiem Kapetazon w połączeniu z doksotakselą u pacjentów powyżej 60 roku życia obserwowano zwiększoną częstość działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności. Pacjentom z tej grupy wiekowej leczonym skojarzeniem leku Kapetazon i doksotakseli zaleca się zmniejszenie dawki początkowej leku Kapetazon do 75% (950 mg/m² dwa razy dziennie). W przypadku braku objawów toksyczności podczas leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat zmniejszoną dawką początkową kapacytabiny w połączeniu z doksotakselą, dawkę kapacytabiny można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy dziennie.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Kapetazon u dzieci nie zostały ocenione.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mucoza, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także supresja szpiku kostnego. Leczenie powinno obejmować standardowe terapie i działania wspierające mające na celu korektę objawów klinicznych oraz zapobieganie możliwym powikłaniom.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa leku Kapetazon oparto na danych z ponad 3000 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Kapetazon w monoterapii lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profil bezpieczeństwa monoterapii lekiem Kapetazon w przerzutowym raku piersi, przerzutowym raku jelita grubego oraz w raku jelita grubego w terapii adiuwantnej jest porównywalny.

Najczęstsze i/lub klinicznie istotne reakcje uboczne związane z leczeniem to reakcje ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodyzestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, toksyczność serca, nasilenie zaburzeń funkcji nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, zakrzepica/zatorowość.

Reakcje uboczne, które według badacza mogły być możliwe, prawdopodobne lub odlegle związane z zastosowaniem leku Kapetazon, zaobserwowano w badaniach klinicznych monoterapii lekiem Kapetazon oraz w badaniach klinicznych stosowania leku Kapetazon w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach.

Do opisu częstości występowania reakcji ubocznych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000). W każdej grupie według częstości reakcje uboczne wymieniono w kolejności malejącej ciężkości.

Monoterapia lekiem Kapetazon

Poniżej przedstawiono reakcje uboczne związane z monoterapią kapacytabinem, na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w trzech głównych badaniach z udziałem 1900 pacjentów (M66001, SO14695 i SO14796). Reakcje uboczne sklasyfikowano do odpowiedniej grupy według częstości na podstawie ogólnej częstości w analizie połączonej.

Infekcje i inwazje: często – opryszczka (infekcja wirusowa), zapalenie nosogardzieli, infekcje dolnych dróg oddechowych; rzadko – sepsa, infekcje dróg moczowych, cellulitis (zapalenie tkanki podskórnej), zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, zapalenie żołądka i jelit, grzybica, infekcja, zębowy przewlekły ropień.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury: rzadko – lipoma.

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego: często – anemia, neutropenia; rzadko – gorączkowa neutropenia, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia hemolityczna, zwiększenie międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR)/wydłużenie czasu protrombinowego.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia metaboliczne: bardzo często – anoreksja; często – odwodnienie, spadek masy ciała; rzadko – cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia apetytu, niedożywienie, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność, depresja; rzadko – dezorientacja, ostry stan lękowy z reakcją paniki, nastrój depresyjny, obniżenie libidum.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy, osłabienie, zawroty głowy, parestezje; rzadko – afazja, zaburzenia pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; bardzo rzadko – toksyczna leukoenkefalopatia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: często – łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu; rzadko – obniżenie ostrości wzroku, podwójne widzenie; bardzo rzadko – zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i błędnika: rzadko – zawroty głowy, ból uszu.

Zaburzenia serca: rzadko – niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, arytmia, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca; bardzo rzadko – migotanie komór, wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa typu torsade de pointes, bradykardia, wazospazm.

Zaburzenia naczyniowe: często – zatorowość żył głębokich; rzadko – zatorowość żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, plamki krwotoczne, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uczucie zimna w kończynach.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często – duszność, krwawienia z nosa, kaszel, katar; rzadko – zator płucny, napięcie opłucnowe, krwawienie z płuc, astma, duszność podczas wysiłku.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, wymioty, nudności, stomatyt, ból brzucha; często – krwawienia przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnym brzuchu, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach; rzadko – niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, dysfagia, ból w dolnym brzuchu, zapalenie przełyku, dyskomfort brzuszny, choroba refluksowa przełyku, zapalenie okrężnicy, krew w stolcu.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – hiperbilirubinemia, odchylenia wyników funkcji wątroby; rzadko – żółtaczka; bardzo rzadko – niewydolność wątroby oraz cholesteryczne zapalenie wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy (na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu na rynek, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców (patrz sekcja „Szczególne wskazówki stosowania”); często – wysypka, wypadanie włosów, zaczerwienienie, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie się skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia ze strony paznokci; rzadko – pęcherze i owrzodzenia skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, zaczerwienienie dłoni, obrzęk twarzy, purpura, odwracalny zespół promieniowania; bardzo rzadko – czerwony toczeń skóry; bardzo rzadko – ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból kończyn, ból pleców, artrealgia; rzadko – obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność układu mięśniowo-szkieletowego, osłabienie mięśni.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – hydronefroza, nietrzymanie moczu, hematuria, nokturia, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – krwawienia pochwowe.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie, astenia; często – hipertermia, obrzęki obwodowe, niedowagę, ból w klatce piersiowej; rzadko – obrzęk, gorączka, objawy podobne do grypy, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała.

W tym kontekście „częste reakcje uboczne” w sekcji „Monoterapia lekiem Kapetazon” oznaczają ciężkie reakcje uboczne i/lub reakcje zagrożone dla życia (stopień 3–4) lub medycznie istotne reakcje uboczne.

Terapia połączona

Poniżej przedstawiono reakcje uboczne zaobserwowane podczas stosowania leku Kapetazon w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach, na podstawie danych bezpieczeństwa z ponad 3000 pacjentów, dodatkowo do już zarejestrowanych w monoterapii i/lub obserwowane z wyższą częstością w dowolnym z głównych badań klinicznych.

Niektóre reakcje uboczne często występują podczas chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa przy stosowaniu doksorubicyny lub oksaliplatyny, reakcje nadwrażliwości przy stosowaniu bevacizumabu). Niemniej nie można wykluczyć nasilenia tych reakcji ubocznych podczas stosowania leku Kapetazon.

Infekcje i inwazje: często – opryszczka półpasca, infekcje dróg moczowych, kandydoza jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa, grypa, infekcje*, opryszczka jamy ustnej.

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego: bardzo często – neutropenia*, leukopenia*, gorączkowa neutropenia*, trombocytopenia*, anemia*; często – zahamowanie szpiku kostnego, gorączkowa neutropenia*.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia metaboliczne: bardzo często – spadek apetytu; często – hipokaliemia, hipozatrzymanie, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia.

Zaburzenia psychiczne: często – zaburzenia snu, niepokój.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – parestezje i dysestezje, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, ból głowy; często – neurotoksyczność, drżenie, neuralgia, reakcje nadwrażliwości, hipozestezja.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: bardzo często – łzawienie; często – zaburzenia wzroku, suchość oczu, ból oczu, zaburzenia widzenia, rozmazany wzrok.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i błędnika: często – szumy w uszach, obniżenie słuchu.

Zaburzenia serca: często – migotanie przedsionków, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica/zatorowość*; często – zaczerwienienie, nadciśnienie tętnicze, kryz nadciśnieniowy, hiperemia, zapalenie żył.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo często – ból gardła, dysestezja gardła; często – dudnienie, ból gardła i krtani, dysfonia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – zaparcia, dyspepsja; często – krwawienia z górnych odcinków przewodu pokarmowego, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie żołądka, wzdęcia, choroba refluksowa przełyku, ból w ustach, dysfagia, krwawienie z odbytu, ból w dolnym brzuchu, dysestezje jamy ustnej, parestezje jamy ustnej, hipozestezja jamy ustnej, dyskomfort brzuszny.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – odchylenia wyników funkcji wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – wypadanie włosów, zaburzenia ze strony paznokci; często – hiperhidroza, wysypka rumieniowa, pokrzywka, nocne nadmierny pot.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – artrealgia, mialgia, ból kończyn; często – ból żuchwy, skurcze mięśni, trismus, osłabienie mięśni.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: często – hematuria, białkomocz, obniżenie klirensu kreatyniny przez nerki, dysuria; bardzo rzadko – ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem (patrz sekcja „Szczególne wskazówki stosowania”).

Zaburzenia ogólne: bardzo często – podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, osłabienie*, uczulenie na podwyższoną temperaturę, astenia; często – zapalenie błon śluzowych, ból kończyn, dolegliwości bólowe, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy podobne do grypy, gorączka*, reakcje infuzyjne, reakcje w miejscu podania, ból w miejscu infuzji, ból w miejscu wstrzyknięcia.

Urazy (uszkodzenia, rany), zatrucia: często – siniaki.

*Częstość obejmuje wszystkie stopnie ciężkości, z wyjątkiem reakcji ubocznych oznaczonych znakiem „*”, które obejmują wyłącznie reakcje uboczne stopnia 3–4.

Osobne reakcje uboczne

Zespół dłoniowo-stopy

Przy stosowaniu kapacytabiny w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni ciężkości w badaniach monoterapii (terapia adiuwantna raka jelita grubego, leczenie przerzutowego raka jelita grubego, leczenie raka piersi) wystąpił u 53–60 % pacjentów oraz u 63 % chorych z przerzutowym rakiem piersi w grupie leczonej kapacytabiną/doxetaxelem. Przy stosowaniu kapacytabiny w dawce 1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni ciężkości obserwowano u 22–30 % pacjentów otrzymujących leczenie połączone z kapacytabiną.

Analiza meta danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych wykazała, że zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni ciężkości przy stosowaniu kapacytabiny w monoterapii lub w leczeniu połączonym z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak jelita grubego, rak jelita grubego, rak żołądka, rak piersi) wystąpił u 43 % (2066) średnio po 239 dniach od rozpoczęcia leczenia kapacytabiną (95 % CI 201–288). Zwiększony ryzyko wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy przy wszystkich badanych kombinacjach statystycznie istotnie związane było z następującymi kowariantami: zwiększenie początkowej dawki kapacytabiny (w gramach), zmniejszenie dawki kumulacyjnej kapacytabiny (0,1*kg), zwiększenie względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia, zwiększenie czasu trwania leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska, dobry początkowy stan ogólny pacjenta (0 vs ≥ 1).

Biegunka

Wystąpienie biegunki podczas leczenia lekiem Kapetazon obserwowano u niemal 50 % chorych. Według wyników analizy meta danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych, zwiększony ryzyko wystąpienia biegunki przy wszystkich badanych kombinacjach statystycznie istotnie związane było z następującymi kowariantami: zwiększenie początkowej dawki kapacytabiny (w gramach), zwiększenie czasu trwania leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska. Z obniżonym ryzykiem wystąpienia biegunki statystycznie istotnie związane były następujące kowarianty: wzrost dawki kumulacyjnej kapacytabiny (0,1*kg) oraz względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia.

Toksyczność serca

Oprócz wskazanych reakcji ubocznych serca, zaobserwowano następujące reakcje uboczne z częstością mniejszą niż 0,1 % w monoterapii kapacytabiną na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych od 949 pacjentów – uczestników 7 badań klinicznych (2 – faza III i 5 – faza II w przerzutowym raku jelita grubego i przerzutowym raku piersi): kardiomiopatia, niewydolność serca, ekstrasystolie komorowe, nagły zgon.

Encefalopatia

Oprócz wskazanych reakcji ubocznych, monoterapia lekiem Kapetazon na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w 7 badaniach klinicznych była związana z wystąpieniem encefalopatii z częstością mniejszą niż 0,1 %.

Kontakt z rozdrobnioną lub złamaną tabletką leku Kapacytabina

Podczas kontaktu z rozdrobnioną lub złamaną tabletką leku Kapacytabina zaobserwowano następujące reakcje uboczne: podrażnienie błony śluzowej oka, obrzęk oka, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty.

Reakcje uboczne w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci starsi. U pacjentów w wieku ≥60 lat, którzy otrzymywali monoterapię lekiem Kapetazon oraz leczenie połączone lekiem Kapetazon i doxetaxelem, zaobserwowano zwiększone ryzyko częstotliwości występowania reakcji ubocznych stopnia 3 i 4 oraz poważnych reakcji ubocznych związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami w wieku <60 lat. U większej liczby pacjentów w wieku ≥60 lat, którzy otrzymywali leczenie połączone lekiem Kapetazon i doxetaxelem, zaobserwowano wcześniejsze zakończenie leczenia z powodu reakcji ubocznych w porównaniu z pacjentami w wieku <60 lat.

Analiza meta danych od ponad 4700 pacjentów – uczestników 14 badań klinicznych wykazała, że w badaniach wszystkich kombinacji z wiekiem (zwiększenie wieku o 10 lat) zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszenie ryzyka wystąpienia neutropenii.

Płeć

Analiza meta danych od ponad 4700 pacjentów – uczestników 14 badań klinicznych przy połączeniu danych wszystkich badań wykazała, że płeć żeńska statystycznie istotnie związana jest z zwiększeniem ryzyka wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszeniem ryzyka wystąpienia neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia, którzy otrzymywali monoterapię lekiem Kapetazon (z powodu raka jelita grubego), zaobserwowano zwiększenie częstości reakcji ubocznych stopnia 3 i 4 związanych z leczeniem w porównaniu z chorymi z normalną funkcją nerek (36 % – u pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek (N=268), 41 % – u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (N=257) oraz 54 % – u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (N=59)). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej występowała konieczność zmniejszenia dawki (44 %) w porównaniu z 33 % i 32 % pacjentów bez niewydolności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia odpowiednio, oraz częściej obserwowano przedwczesne odstawienie leczenia (u 21 % chorych w pierwszych dwóch cyklach) w porównaniu z 5 % i 8 % u pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 6 blisterów w tekturowym pudełku (dla dawkowania 150 mg); po 12 blisterów w tekturowym pudełku (dla dawkowania 500 mg).

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

RELAJNS LAYF SAYSYNSES PRAYWIT LIMITYED (PLAN 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

DHIRUBHAI AMBANI LAYF SAYSYNSES SENTRE (DALS), TAYN, BELAPUR ROAD, RABALE, NAWI MUMBAJ, 400701, INDIA

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Wnioskodawca.

M. BIOTECH LIMITYED

M.BIOTECH LimiteD

Adres wnioskodawcy.

Gledston Hous, 77-79 Hay Strit, Egam TW20 9GHI, Surrey, Wielka Brytania

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom