Capetazon

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CAPETAZON (CAPETAZON)

Composizione:

Principio attivo: capecitabina;

1 compressa rivestita con film contiene capecitabina 150 mg oppure 500 mg;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno:

per compresse da 150 mg – Opadry Pink 04F540000 (ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogoli, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172));

per compresse da 500 mg – Opadry Pink 04F540005 (ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogoli, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 150 mg: compresse biconvesse, di forma ovale, rivestite con film, di colore avorio chiaro, con superficie liscia su entrambi i lati;

compresse da 500 mg: compresse biconvesse, di forma ovale, rivestite con film, di colore rosa pesca, con superficie liscia su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Capecitabina è un derivato non citotossico del fluoropirimidinocarbammato, precursore orale di un composto citotossico, il 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata attraverso diversi stadi enzimatici. L'ultima trasformazione in 5-FU avviene per azione della timidinfosforilasi sia nel tessuto tumorale che nei tessuti sani dell'organismo, sebbene generalmente a livelli più bassi. Nei modelli di xeno-trapianto tumorale umano, la capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in combinazione con docetaxel, che potrebbe essere correlato all'aumento dell'attività della timidinfosforilasi indotto da docetaxel.

Evidenze indicano che il metabolismo del 5-FU attraverso il percorso anabolico blocca la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, impedendo così la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione del 5-FU inoltre inibisce la sintesi di RNA e proteine. Poiché DNA e RNA sono necessari per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può causare carenza di timidina, favorendo una crescita squilibrata e la morte cellulare. Gli effetti su DNA e RNA sono più marcati nelle cellule con una proliferazione più intensa e con un più elevato livello di metabolismo del 5-FU.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della capecitabina è stata determinata in un intervallo di dosi compreso tra 502 e 3514 mg/m²/giorno. I parametri relativi a capecitabina, 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) sono risultati simili al giorno 1 e al giorno 14. Al giorno 14, l'indice AUC del 5-FU era del 30-35% più elevato. La riduzione della dose di capecitabina ha determinato una riduzione dell'esposizione al 5-FU maggiore di quanto proporzionale alla dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita e successivamente subisce biotrasformazione nei metaboliti 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e 5'-DFUR. L'assunzione di cibo riduce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma non ha un impatto significativo sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di 5'-DFUR e del successivo metabolita 5-FU. Dopo somministrazione del farmaco alla dose di 1250 mg/m² dopo i pasti, al 14° giorno le concentrazioni massime (Cmax) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente di 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è stato di 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34 ore, mentre l'AUC è stata rispettivamente di 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3 µg × h/ml.

Distribuzione

Studi in vitro sul plasma umano hanno dimostrato che il legame con le proteine plasmatiche (principalmente albumina) per capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.

Metabolismo

La capecitabina viene metabolizzata nel fegato per azione della carbossilesterasi in 5'-DFCT, che successivamente viene trasformato in 5'-DFUR per azione della citidina deaminasi, presente principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. L'ulteriore attivazione catalitica di 5'-DFUR avviene per azione della timidinfosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica sono presenti sia nei tessuti tumorali che nei tessuti normali, ma generalmente a livelli più bassi. L'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU determina concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori colorettali, una parte significativa del 5-FU si localizza nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina a pazienti con cancro colorettale, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali e quella nei tessuti adiacenti è stato di 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e quella nel plasma sanguigno è stato di 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9, N=8), mentre il rapporto tra la concentrazione nei tessuti sani e quella nel plasma è stato di 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8, N=8). Misurando l'attività della timidinfosforilasi, questa risultava 4 volte più elevata nel tumore colorettale primario rispetto ai tessuti normali adiacenti. Secondo dati di studi immunohistochimici, la maggior parte della timidinfosforilasi si localizza nelle cellule stromali del tumore.

Successivamente, il 5-FU viene catabolizzato dalla diidropirimidindeidrogenasi (DPD) formando il diidro-5-fluorouracile (FUh2), meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). L'ultima reazione è la scissione della FUPA da parte della β-ureidopropionasi in α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta nelle urine. L'attività della diidropirimidindeidrogenasi limita la velocità della reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento (T½) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è rispettivamente di 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23 ore. Capecitabina e i suoi metaboliti vengono principalmente eliminati attraverso le urine. L'escrezione urinaria è del 95,5%, quella fecale del 2,6%. Il principale metabolita urinario è la FBAL, che rappresenta il 57% della dose assunta. Circa il 3% della dose assunta viene escreto nelle urine in forma invariata.

Terapia combinata

Negli studi di Fase I non è stato osservato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e paclitaxel (Cmax e AUC), né effetto di docetaxel e paclitaxel sulla farmacocinetica della capecitabina e di 5'-DFUR.

Farmacocinetica in gruppi clinici particolari

Un'analisi farmacocinetica di popolazione è stata effettuata dopo trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno in 505 pazienti con cancro colorettale. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche prima del trattamento, stato generale del paziente secondo Karnofsky, concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività di ALAT e di AST non hanno avuto un impatto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pazienti con metastasi epatiche. Secondo dati di studi farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto a quella osservata in pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con grave compromissione epatica.

Pazienti con compromissione renale. In pazienti oncologici con diversi gradi (da lieve a grave) di insufficienza renale, la farmacocinetica del farmaco invariato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CC). La CC influenza l'AUC di 5'-DFUR (aumento dell'AUC del 35% con una riduzione del 50% della CC) e di FBAL (aumento dell'AUC del 114% con una riduzione del 50% della CC). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.

Età avanzata. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione che includeva pazienti in un ampio intervallo di età (27-86 anni), di cui 234 pazienti (46%) con età ≥65 anni, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età (un aumento del 20% dell'età è associato a un aumento del 15% dell'AUC di FBAL), probabilmente dovuto a modifiche della funzionalità renale.

Fattori etnici. Dopo somministrazione orale di 825 mg/m² di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni in pazienti di nazionalità giapponese (N=18), la Cmax di capecitabina era del 36% inferiore e l'AUC del 24% inferiore rispetto a quella osservata in pazienti di razza caucasica (N=22). Anche per FBAL, i pazienti giapponesi presentavano una Cmax del 25% inferiore e un'AUC del 34% inferiore rispetto ai pazienti caucasici. L'importanza clinica di questa differenza non è nota. Non si osservano differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro del colon, cancro colorettale:

• cancro del colon, terapia adiuvante dopo trattamento chirurgico per carcinoma allo stadio III (stadio C secondo Dukes);
• cancro colorettale metastatico.

Cancro dello stomaco:

• trattamento di prima linea per il cancro gastrico avanzato, in combinazione con agenti a base di platino.

Cancro del seno:

• cancro del seno localmente avanzato o metastatico, in associazione con docetaxel dopo chemioterapia inefficace contenente agenti antraciclinici;
• cancro del seno localmente avanzato o metastatico, come monoterapia dopo chemioterapia inefficace contenente taxani e agenti antraciclinici, oppure in caso di controindicazione al trattamento con antracicline.

Controindicazioni.

Reazioni gravi, comprese reazioni impreviste, alla terapia con fluoropirimidina in anamnesi. Ipersensibilità al capecitabina o a qualsiasi componente del medicinale, o al fluorouracile. Carenza completa nota di diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gravidanza o allattamento al seno.

Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Uso recente o contemporaneo di brivudina.

Controindicazioni all’uso di qualsiasi medicinale somministrato in combinazione.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sull’interazione sono stati effettuati solo in pazienti adulti.

Interazioni con altri medicinali

Substrati del citocromo P450 2C9.

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra capecitabina e altri farmaci metabolizzati dall’isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450, ad eccezione della warfarina. È necessario somministrare capecitabina con cautela in associazione a questi farmaci (ad esempio fenitoina).

Anticoagulanti cumarinici.

La capecitabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarina e fenprocumone), il che può portare a alterazioni dei parametri di coagulazione e a emorragie, alcuni giorni o mesi dopo l’inizio della terapia con Capetazon, e in singoli casi entro 1 mese dalla fine del trattamento con Capetazon. In uno studio clinico farmacocinetico sull’interazione, dopo somministrazione singola di S-warfarina alla dose di 20 mg, il trattamento con Capetazon ha determinato un aumento dell’AUC della warfarina del 57% e dell’MHO del 91%. Poiché il metabolismo della R-warfarina non è stato alterato, ciò indica che la capecitabina inibisce l’isoenzima 2C9 e non influenza gli isoenzimi 1A2 e 3A4. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (International Normalized Ratio o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Fenitoina.

Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina, associato a sintomi di intossicazione, con l’uso concomitante di Capetazon e fenitoina. Nei pazienti che assumono capecitabina contemporaneamente alla fenitoina, si raccomanda un regolare monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina.

Acido folinico/acido folico.

L’acido folinico non influenza in modo significativo la farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico influenza la farmacodinamica di Capetazon, il che può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina: la dose massima tollerata di Capetazon in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con acido folinico (30 mg per via orale due volte al giorno) è solo di 2000 mg/m² al giorno. Un’aumentata tossicità è possibile nel passaggio da 5-FU/LV a uno schema terapeutico con capecitabina. Ciò può verificarsi anche con l’uso di acido folico per correggere una carenza di acido folico, a causa della somiglianza tra acido folinico e acido folico.

Brivudina.

È stata descritta in letteratura un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur) dovuta all’inibizione della diidropirimidindeidrogenasi da parte della brivudina. Tale interazione può potenzialmente portare ad un aumento letale della tossicità delle fluoropirimidine. Pertanto, la brivudina non deve essere somministrata contemporaneamente alla capecitabina (vedere paragrafo «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’intervallo tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio del trattamento con Capetazon deve essere di almeno 4 settimane. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.

Antiacidi.

È stato studiato l’effetto di antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio sulla farmacocinetica di Capetazon. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano leggermente le concentrazioni plasmatiche di capecitabina e di uno dei suoi metaboliti (5'-DFCR); non influiscono sui tre principali metaboliti (5'-DFUR, 5-FU e FBA) della capecitabina.

Allopurinolo.

È stata osservata un’interazione tra allopurinolo e 5-fluorouracile con possibile riduzione dell’efficacia del 5-fluorouracile. Per questo motivo, si deve evitare la somministrazione concomitante di Capetazon e allopurinolo.

Interferone alfa.

La dose massima tollerata di Capetazon è di 2000 mg/m² al giorno quando somministrato in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni UI/m² al giorno), rispetto ai 3000 mg/m² al giorno quando Capetazon è usato in monoterapia.

Terapia radiante.

La dose massima tollerata di Capetazon in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno; in combinazione con radioterapia per cancro del retto, è di 2000 mg/m² al giorno con un ciclo continuo di radioterapia o con un ciclo giornaliero di 6 settimane di radioterapia dal lunedì al venerdì.

Oxaliplatino.

Nella somministrazione concomitante di capecitabina e oxaliplatino, con o senza bevacizumab, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, alla platino libero e alla platino totale.

Bevacizumab.

Non è stata osservata alcuna influenza clinicamente significativa di bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina e dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.

Interazione tra medicinale e cibo

In tutti gli studi clinici, ai pazienti è stato raccomandato di assumere Capetazon entro 30 minuti dal pasto. Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia si basano sull’assunzione di Capetazon con il cibo, si raccomanda di assumere il medicinale con il pasto. L’assunzione di Capetazon con il cibo determina un rallentamento della velocità di assorbimento della capecitabina.

Caratteristiche nell'uso.

Effetto tossico dipendente dalla dose.

L'effetto tossico dipendente dalla dose si manifesta con diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non richiede l'interruzione completa del farmaco, anche se può essere necessaria una riduzione della dose o la sospensione temporanea del trattamento.

Diarea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e sottoposti a reidratazione e ripristino degli elettroliti in caso di disidratazione. Possono essere prescritti farmaci antidiarroici standard (ad esempio, loperamide). La diarrea di grado II secondo i criteri del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTC, versione 2) è definita come un aumento del numero di evacuazioni fino a 4–6 volte al giorno o evacuazioni notturne; la diarrea di grado III è definita come un aumento del numero di evacuazioni fino a 7–9 volte al giorno o incontinenza fecale e malassorbimento. La diarrea di grado IV è definita come un aumento del numero di evacuazioni ≥10 volte al giorno o diarrea massiva con sangue, oppure necessità di somministrazione parenterale. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Disidratazione. È necessario prevenire lo sviluppo di disidratazione e correggerla in caso di comparsa. La disidratazione può svilupparsi rapidamente in pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. Può causare insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale preesistente o quando il capecitabina viene somministrata contemporaneamente ad agenti noti per la loro nefrotossicità. L'insufficienza renale acuta conseguente a disidratazione può essere potenzialmente letale. In caso di disidratazione di grado II (o superiore), il trattamento con Capetazon deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il ripristino del trattamento è possibile dopo adeguata correzione della disidratazione e controllo delle cause scatenanti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). La riduzione della dose deve essere effettuata se necessario in caso di comparsa di effetti avversi scatenanti.

Sindrome mano-piede

La sindrome mano-piede, nota anche come reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede o eritema periferico indotto da chemioterapia, di grado I non interferisce con l'attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, parestesia, disestesia, formicolio, edema indolore o arrossamento delle palme e/o delle piante dei piedi e/o con disagio.

La sindrome mano-piede di grado II si manifesta con arrossamento doloroso e gonfiore delle mani e/o dei piedi; il disagio causato da questi sintomi interferisce con l'attività quotidiana del paziente.

La sindrome mano-piede di grado III è definita come desquamazione umida, formazione di ulcere, vesciche e dolore acuto delle palme e/o delle piante dei piedi e/o un grave disagio che impedisce al paziente di lavorare o svolgere attività quotidiane. Una sindrome mano-piede persistente o grave (grado 2 o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali, con conseguenti problemi di identificazione del paziente. In caso di comparsa di sindrome mano-piede di grado II o III, l'assunzione di capecitabina deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi o al loro miglioramento a grado I; in caso di ricomparsa di sindrome di grado III, la dose di capecitabina deve essere ridotta. Ai pazienti che ricevono contemporaneamente Capetazon e cisplatino non è raccomandato l'uso della vitamina B6 (piridossina) per il trattamento sintomatico o profilattico della sindrome mano-piede, poiché dati pubblicati indicano che ciò può ridurre l'efficacia del cisplatino. Alcuni dati suggeriscono che il dexpanthenol sia efficace nella prevenzione della sindrome mano-piede in pazienti trattati con Capetazon.

Cardiotoxicità.

Lo spettro di cardiotoxicità del trattamento con capecitabina è simile a quello degli altri fluoropirimidini e comprende infarto miocardico, angina pectoris, aritmie, shock cardiogeno, esito letale improvviso, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell'ECG (inclusi rari casi di allungamento dell'intervallo QT). Questi effetti avversi sono più comuni nei pazienti con cardiopatia ischemica. Con l'uso di Capetazon sono stati riportati casi di aritmie cardiache (inclusa fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare torsione di punta, bradicardia), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. È necessaria cautela quando si prescrive Capetazon a pazienti con malattia cardiaca clinicamente significativa, aritmie o angina pectoris.

Ipo- o ipercalcemia.

Durante il trattamento con Capetazon sono stati riportati casi di ipo- o ipercalcemia.

Malattie del sistema nervoso centrale o periferico.

È necessaria cautela quando si prescrive Capetazon a pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia.

Diabete mellito o alterazioni degli elettroliti.

È necessaria cautela quando si prescrive Capetazon a pazienti con diabete mellito o alterazioni degli elettroliti, poiché l'uso di capecitabina può aggravarne il decorso.

Anticoagulanti derivati dalle cumarine.

In uno studio di interazione con somministrazione singola di warfarin, si è osservato un significativo aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della S-warfarin (del 57%), indicando un'interazione, probabilmente dovuta all'inibizione del citocromo P450 isoenzima 2C9 da parte della capecitabina. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario monitorare attentamente i parametri di coagulazione (rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Brivudina.

La brivudina non deve essere assunta contemporaneamente alla capecitabina. Sono stati riportati casi letali dopo tale interazione farmacologica. L'intervallo tra la fine del trattamento con brivudina e l'inizio del trattamento con Capetazon deve essere di almeno 4 settimane. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di capecitabina (vedi sezione «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di assunzione accidentale di brivudina in pazienti in trattamento con capecitabina, devono essere adottate misure efficaci per ridurre la tossicità della capecitabina. Si raccomanda il ricovero immediato. Devono essere avviate tutte le misure per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.

Alterazioni della funzionalità epatica.

A causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con alterata funzionalità epatica, l'uso di Capetazon deve essere attentamente monitorato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche. Se durante il trattamento con capecitabina si osserva iperbilirubinemia superiore a 3 volte il limite superiore della norma o un aumento dell'attività delle transaminasi epatiche (ALT, AST) superiore a 2,5 volte il limite superiore della norma, l'uso di capecitabina deve essere sospeso. Il trattamento con capecitabina come monoterapia può essere ripreso quando i livelli di bilirubina e l'attività delle transaminasi epatiche tornano al di sotto dei limiti indicati.

Alterazioni della funzionalità renale.

L'incidenza di reazioni avverse di grado III e IV è aumentata nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min) rispetto al gruppo generale di pazienti.

Carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPD).

L'attività della DPD è un fattore limitante nel catabolismo del 5-fluorouracile (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, i pazienti con carenza di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità associata ai fluoropirimidini, che si manifesta, tra l'altro, con stomatite, diarrea, mucosite, neutropenia e neurotossicità.

La tossicità associata alla carenza di DPD si verifica generalmente durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.

Carenza completa di DPD

La carenza completa di DPD è una condizione rara (0,01–0,5% della popolazione di razza caucasica). I pazienti con carenza completa di DPD hanno un alto rischio di tossicità potenzialmente letale e non devono ricevere il trattamento con Capetazon (vedi sezione «Controindicazioni»).

Carenza parziale di DPD

Si stima che la carenza parziale di DPD si verifichi nel 3–9% della popolazione caucasica. I pazienti con carenza parziale di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente letale. Per limitare questa tossicità, si deve considerare una riduzione della dose iniziale. La carenza di DPD deve essere considerata come un fattore da valutare insieme ad altri parametri di routine nella decisione di ridurre la dose. Una riduzione della dose iniziale può influire sull'efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, dosi successive possono essere aumentate, purché con un attento monitoraggio.

Test per la carenza di DPD

Prima di iniziare il trattamento con Capetazon, si raccomanda di effettuare la determinazione del fenotipo e/o genotipo, nonostante l'incertezza riguardo ai metodi ottimali di test prima del trattamento. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate. L'alterazione della funzionalità renale può causare un aumento del livello di uracile nel sangue, con rischio di diagnosi errata di carenza di DPD in pazienti con compromissione renale moderata. La capecitabina è controindicata nei pazienti con grave compromissione renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Caratterizzazione genotipica della carenza di DPD

Il test per rare mutazioni del gene DPYD prima del trattamento può identificare i pazienti con carenza di DPD.

Quattro varianti di DPYD – c.1905+1G>A [noto anche come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 – possono causare assenza totale o riduzione dell'attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare possono essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave, compresa quella potenzialmente letale.

È noto che certe mutazioni omozigoti o combinazioni di eterozigoti nel locus del gene DPYD (ad esempio, combinazioni delle 4 varianti con almeno un allele c.1905+1G>A o c.1679T>G) causano assenza totale o quasi totale dell'attività enzimatica della DPD.

I pazienti con certe varianti eterozigoti di DPYD (in particolare, le varianti c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidini.

Nella popolazione caucasica, la frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD è di circa l'1%, c.2846A>T è dell'1,1%, le varianti c.1236G>A/HapB3 sono dal 2,6 al 6,3% e c.1679T>G è dallo 0,07 allo 0,1%.

I dati sulla frequenza delle quattro varianti DPYD in altre popolazioni, oltre a quella caucasica, sono limitati. Attualmente, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nei pazienti di origine africana (americana) o asiatica.

Caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD

Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD, si raccomanda di determinare prima del trattamento il livello del substrato endogeno della DPD, l'uracile, nel plasma.

Alti livelli di uracile prima del trattamento sono associati a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l'incertezza sui valori soglia di uracile che indicano carenza completa o parziale di DPD, si deve considerare che un livello di uracile nel plasma ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml indica carenza parziale di DPD e rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidina. Un livello di uracile nel sangue ≥ 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di carenza completa di DPD e associato a rischio di tossicità potenzialmente letale da fluoropirimidina. Il livello di uracile nel sangue deve essere interpretato con cautela nei pazienti con alterata funzionalità renale (vedi «Test per la carenza di DPD»).

Complicanze oftalmologiche.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche, come cheratite o alterazioni della cornea, specialmente in caso di patologie pregresse degli occhi. In caso di necessità clinica, si deve iniziare il trattamento delle alterazioni visive.

Reazioni cutanee gravi.

Il trattamento con Capetazon può causare gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L'uso del farmaco deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano gravi reazioni cutanee durante il trattamento.

Poiché il farmaco contiene lattosio anidro come eccipiente, Capetazon non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Smaltimento del farmaco non utilizzato o scaduto: l'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta speciale, se disponibile.

La compressa del farmaco non deve essere frantumata né spezzata. Il contatto del paziente o del personale sanitario con compresse frantumate o spezzate può causare reazioni avverse (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi in uomini e donne

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale effetto negativo sul feto. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di capecitabina.

Sulla base dei risultati di tossicità genetica, gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di capecitabina.

Gravidanza

L'uso di Capetazon in donne in gravidanza non è stato studiato, ma si può presumere che il farmaco possa essere dannoso per il feto se somministrato durante la gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, la capecitabina ha causato effetti embrioleciali e teratogeni, effetti attesi per i derivati dei fluoropirimidini. Capetazon non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se Capetazon passi nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull'effetto della capecitabina sulla produzione di latte o sulla presenza di capecitabina nel latte materno umano. Nelle cavie allattanti, sono state riscontrate quantità significative di capecitabina e suoi metaboliti nel latte. Poiché il potenziale danno per i neonati allattati al seno è sconosciuto, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con capecitabina e per 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Capetazon sulla fertilità. Negli studi clinici di base con Capetazon sono stati inclusi solo donne in età fertile e uomini che hanno accettato di utilizzare metodi contraccettivi accettabili per prevenire la gravidanza durante lo studio e per un periodo successivo. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il farmaco ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Capetazon può causare vertigini, debolezza e nausea.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale Capetazon deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.

La compressa deve essere ingerita intera, non oltre 30 minuti dopo il pasto, accompagnata da acqua.

La compressa non deve essere frantumata né spezzata.

Monoterapia

Cancro del colon, cancro colorettale e cancro al seno. La dose giornaliera raccomandata iniziale di Capetazon come terapia adiuvante è di 2 500 mg/m² di superficie corporea, da assumere in cicli di tre settimane: somministrazione quotidiana per 2 settimane, seguita da una pausa settimanale. La dose giornaliera totale di Capetazon deve essere suddivisa in due somministrazioni (1250 mg/m² di superficie corporea al mattino e alla sera). La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.

Terapia combinata

Cancro al seno. In combinazione con docetaxel, la dose iniziale raccomandata per il trattamento del cancro al seno metastatico è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale (in combinazione con docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane per infusione endovenosa). La premédicazione con corticosteroidi orali, come desametasone, deve essere effettuata prima della somministrazione di docetaxel, in conformità con il foglio illustrativo di docetaxel, nei pazienti che ricevono la combinazione di capecitabina più docetaxel.

Cancro del colon, cancro colorettale, cancro gastrico. Nelle terapie combinate, la dose iniziale di Capetazon deve essere ridotta a 800–1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale, oppure a 625 mg/m² due volte al giorno con somministrazione continua. In combinazione con irinotecan (200 mg/m² nel giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale. L'inclusione di bevacizumab nel regime di trattamento combinato non influenza la dose iniziale di Capetazon.

Ai pazienti che ricevono Capetazon in combinazione con cisplatino o ossaliplatino devono essere somministrati farmaci antiemetici e una premédicazione per garantire un'adeguata idratazione, prima della somministrazione di cisplatino, in conformità con il foglio illustrativo di cisplatino e ossaliplatino. La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.

La dose di Capetazon deve essere calcolata in base alla superficie corporea.

Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i calcoli della dose iniziale standard e ridotta (vedere "Adeguamento della dose durante il trattamento") di Capetazon a 1250 mg/m² o 1000 mg/m².

Calcolo della dose iniziale standard e ridotta di Capetazon a 1250 mg/m² in base alla superficie corporea

Tabella 1

Calcolo della dose iniziale standard e ridotta del medicinale Capetazon 1000 mg/m2 in base alla superficie corporea

Tabella 2

Adattamento della dose durante il trattamento

Indicazioni generali

Gli effetti di tossicità durante il trattamento con Capetazon possono essere gestiti mediante terapia sintomatica e/o modificando la dose di Capetazon (sospendendo il trattamento o riducendo la dose). Se la dose è stata ridotta, non deve essere aumentata successivamente.

Nel caso di effetti tossici che, secondo il giudizio del medico, difficilmente possono essere gravi o mettere in pericolo la vita del paziente (ad esempio alopecia, alterazioni del gusto, cambiamenti ungueali), il trattamento può proseguire alla stessa dose, senza interrompere la terapia né ridurre la dose del farmaco.

I pazienti in trattamento con Capetazon devono essere informati che devono interrompere il trattamento in caso di comparsa di reazioni tossiche di grado moderato o grave. Se a causa di effetti tossici sono state saltate alcune assunzioni di capecitabina, le dosi omesse non devono essere recuperate.

Tossicità ematologica

Ai pazienti con livelli iniziali di neutrofili <1,5 × 10⁹/l e/o piastrine <100 × 10⁹/l non deve essere somministrata la terapia con capecitabina. La terapia deve essere sospesa se durante il trattamento, in seguito a esami ematochimici non programmati, si riscontra una riduzione dei neutrofili a <1,0 × 10⁹/l o delle piastrine a <75 × 10⁹/l.

Di seguito sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di tossicità, secondo i criteri di valutazione della tossicità stabiliti dal National Cancer Institute of Canada (NCIC CTCAE, versione 1).

Schema di riduzione della dose di Capetazon (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)

Tabella 3

* secondo i criteri comuni di tossicità (versione 1) del gruppo di esperti per le sperimentazioni cliniche del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTG) o i criteri comuni di valutazione della gravità degli effetti avversi (CTCAE) del programma di valutazione delle terapie oncologiche del National Cancer Institute degli Stati Uniti, versione 4.0. Per informazioni sul sindrome mano-piede e iperbilirubinemia, vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego».

Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con Capetazon in ciclo di 3 settimane in combinazione con altri medicinali

La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con Capetazon in ciclo di 3 settimane in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per il capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso clinico degli altri medicinali coinvolti.

All'inizio del ciclo di trattamento, qualora fosse necessario posticipare la terapia con Capetazon o con un altro medicinale, si raccomanda di posticipare anche la somministrazione degli altri farmaci fino al momento in cui sia possibile riprendere tutti i componenti del regime terapeutico.

Se durante il trattamento si manifestassero effetti tossici che, a giudizio del medico, non sono correlati all'uso di capecitabina, il trattamento con Capetazon deve essere proseguito e la dose degli altri medicinali componenti del regime deve essere corretta in base alle rispettive istruzioni per l'uso.

Qualora fosse necessario interrompere gli altri medicinali componenti il regime terapeutico, il trattamento con Capetazon può essere proseguito una volta raggiunte le condizioni necessarie per la ripresa della sua somministrazione.

Queste raccomandazioni si applicano a tutte le indicazioni e a tutti i gruppi di pazienti.

Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuativo in combinazione con altri medicinali

La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuativo in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per il capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso clinico degli altri medicinali coinvolti.

Adattamento della dose in casi particolari

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica sono insufficienti per fornire raccomandazioni riguardo all'adattamento della dose. Non sono disponibili informazioni riguardo all'alterazione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi o epatite.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Il capecitabina è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault all'inizio del trattamento). La frequenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min all'inizio del trattamento) è aumentata rispetto alla popolazione generale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata iniziale si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% della dose standard (1250 mg/m²). Nei pazienti con insufficienza renale moderata iniziale non è necessaria una riduzione della dose iniziale di 1000 mg/m². Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51–80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale.

Si raccomanda un attento monitoraggio e l'interruzione immediata del trattamento in caso di comparsa di effetti indesiderati di grado 2, 3 o 4, nonché un ulteriore aggiustamento della dose secondo la tabella 3. Se il livello di creatinina scende al di sotto di 30 ml/min, il trattamento con Capetazon deve essere interrotto. Le raccomandazioni per l'adeguamento della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia con capecitabina che per la terapia combinata.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nel caso di monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti di età ≥ 60 anni si sono verificate più frequentemente reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti più giovani.

Nell'uso di Capetazon in combinazione con altri medicinali, nei pazienti anziani (≥ 65 anni) si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 di tossicità che hanno portato all'interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.

Nel trattamento con Capetazon in combinazione con docetaxel, nei pazienti di età superiore a 60 anni si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 di tossicità. Ai pazienti di questa fascia d'età sottoposti a trattamento combinato con Capetazon e docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale di Capetazon al 75% (950 mg/m² due volte al giorno). In assenza di tossicità durante il trattamento con la dose iniziale ridotta di capecitabina in combinazione con docetaxel nei pazienti di età ≥ 60 anni, la dose di capecitabina può essere aumentata gradualmente fino a 1250 mg/m² due volte al giorno.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia di Capetazon nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio

Sintomi di sovradosaggio acuto: nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti, nonché depressione del midollo osseo. Il trattamento deve includere misure terapeutiche e di supporto standard per correggere le manifestazioni cliniche e prevenire possibili complicazioni.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo del medicinale Capetazon si basa sui dati provenienti da oltre 3000 pazienti trattati con Capetazon in monoterapia o in combinazione con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni terapeutiche. Il profilo di sicurezza della monoterapia con Capetazon nei casi di carcinoma mammario metastatico, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in terapia adiuvante è comparabile.

Gli effetti indesiderati più comuni e/o clinicamente significativi correlati al trattamento comprendono reazioni gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia mano-piede), debolezza, astenia, anoressia, cardiotoxicità, peggioramento del danno renale nei pazienti con insufficienza renale, trombosi/embolia.

Gli effetti indesiderati considerati dal ricercatore come possibili, probabili o remotamente correlati all’uso di Capetazon sono stati osservati negli studi clinici di monoterapia con Capetazon e negli studi clinici di Capetazon in combinazione con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni terapeutiche.

Per la descrizione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000). All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Monoterapia con Capetazon

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati alla monoterapia con capecitabina, basati su un’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti da tre studi principali che hanno coinvolto 1900 pazienti (M66001, SO14695 e SO14796). Gli effetti indesiderati sono stati classificati nel gruppo appropriato in base alla frequenza complessiva riscontrata nell’analisi combinata.

Infezioni e infestazioni: frequenti – herpes (infezione virale), rinite faringea, infezioni delle vie respiratorie inferiori; non comuni – sepsi, infezioni del tratto urinario, cellulite, tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione fungina, infezione, ascesso dentale.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate: non comuni – lipoma.

Sistema emolinfopoietico: frequenti – anemia, neutropenia; non comuni – neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR)/prolongamento del tempo di protrombina.

Sistema immunitario: non comuni – reazioni di ipersensibilità; rari – angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequenti – anoressia; frequenti – disidratazione, riduzione del peso corporeo; non comuni – diabete mellito, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, malnutrizione, ipertrigliceridemia.

Disturbi psichici: frequenti – insonnia, depressione; non comuni – confusione mentale, ansia acuta con attacchi di panico, umore depressivo, riduzione del desiderio sessuale.

Sistema nervoso: frequenti – cefalea, letargia, capogiri, parestesie; non comuni – afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, disturbi dell’equilibrio, disturbi sensitivi, neuropatia periferica; molto rari – encefalopatia tossica.

Organo della vista: frequenti – lacrimazione, congiuntivite, irritazione oculare; non comuni – riduzione dell’acuità visiva, diplopia; rari – stenosi del dotto lacrimale, disturbi della cornea, cheratite, cheratite puntata.

Orecchio e labirinto: non comuni – vertigini, dolore all’orecchio.

Disturbi cardiaci: non comuni – angina instabile, angina pectoris, ischemia miocardica, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni; rari – fibrillazione ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia, vasospasmo.

Sistema vascolare: frequenti – tromboflebite; non comuni – trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, petecchie, ipotensione arteriosa, vampate di calore, sensazione di freddo agli arti.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenti – dispnea, epistassi, tosse, rinite; non comuni – embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo.

Apparato gastrointestinale: molto frequenti – diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale; frequenti – emorragie gastrointestinali, stitichezza, dolore nell’area superiore dell’addome, dispepsia, meteorismo, secchezza orale; non comuni – ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore nell’area inferiore dell’addome, esofagite, disagio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci.

Sistema epatobiliare: frequenti – iperbilirubinemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica; non comuni – ittero; rari – insufficienza epatica ed epatite colestatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto frequenti – sindrome eritrodisestesica mano-piede (sulla base dell’esperienza post-marketing, la sindrome eritrodisestesica mano-piede persistente o grave può portare alla perdita delle impronte digitali (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»); frequenti – eruzioni cutanee, alopecia, eritema, secchezza cutanea, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzioni maculari, desquamazione cutanea, dermatite, alterazioni della pigmentazione, alterazioni ungueali; non comuni – formazione di vesciche e ulcere cutanee, eruzioni cutanee, orticaria, reazioni di fotosensibilità, eritema delle palme, edema facciale, porpora, sindrome da radiazione reversibile; rari – lupus eritematoso cutaneo; molto rari – gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: frequenti – dolore agli arti, dolore alla schiena, artralgia; non comuni – edema articolare, dolore osseo, dolore facciale, rigidità muscoloscheletrica, debolezza muscolare.

Renale e apparato urinario: non comuni – idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatininemia.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non comuni – emorragie vaginali.

Condizioni generali: molto frequenti – debolezza, astenia; frequenti – ipertermia, edemi periferici, malessere, dolore al torace; non comuni – edema, febbre, sintomi simil-influenzali, brividi, aumento della temperatura corporea.

In questo contesto, gli «effetti indesiderati frequenti» nella sezione «Monoterapia con Capetazon» indicano effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (grado 3-4), o effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Terapia combinata

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di Capetazon in combinazione con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni terapeutiche, basati sui dati di sicurezza provenienti da oltre 3000 pazienti, in aggiunta a quelli già osservati in monoterapia e/o con frequenza maggiore in uno qualsiasi degli studi clinici principali.

Alcuni effetti indesiderati sono comuni con la chemioterapia (ad esempio, neuropatia sensitiva periferica con docetaxel o ossalaplatino, reazioni di ipersensibilità con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere un potenziamento di tali effetti indesiderati con l’uso di Capetazon.

Infezioni e infestazioni: frequenti – herpes zoster, infezioni del tratto urinario, candidosi orale, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite, influenza, infezioni*, herpes orale.

Sistema emolinfopoietico: molto frequenti – neutropenia*, leucopenia*, febbre neutropenica*, trombocitopenia*, anemia*; frequenti – soppressione del midollo osseo, neutropenia febbrile*.

Sistema immunitario: frequenti – reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequenti – riduzione dell’appetito; frequenti – ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, iperglicemia.

Disturbi psichici: frequenti – disturbi del sonno, agitazione.

Sistema nervoso: molto frequenti – parestesie e disestesie, neuropatia periferica, neuropatia sensitiva periferica, alterazione del gusto, cefalea; frequenti – neurotossicità, tremore, nevralgia, reazioni di ipersensibilità, ipoestesia.

Organo della vista: molto frequenti – lacrimazione; frequenti – disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, visione offuscata.

Orecchio e labirinto: frequenti – acufene, perdita dell’udito.

Disturbi cardiaci: frequenti – fibrillazione atriale, ischemia/infarto miocardico.

Sistema vascolare: molto frequenti – edema degli arti inferiori, ipertensione arteriosa, trombosi/embolia*; frequenti – vampate di calore, ipotensione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, flebite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequenti – angina, disestesia della faringe; frequenti – singhiozzo, dolore faringo-laringeo, disfonia.

Apparato gastrointestinale: molto frequenti – stitichezza, dispepsia; frequenti – emorragie dell’apparato gastrointestinale superiore, ulcere della mucosa orale, gastrite, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore orale, disfagia, emorragia rettale, dolore nell’area inferiore dell’addome, disestesie orali, parestesie orali, ipoestesie orali, disagio addominale.

Sistema epatobiliare: frequenti – alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto frequenti – alopecia, alterazioni ungueali; frequenti – iperidrosi, eruzioni eritematose, orticaria, sudorazione notturna eccessiva.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: molto frequenti – artralgie, mialgie, dolore agli arti; frequenti – dolore alla mascella, spasmi muscolari, trisma, debolezza muscolare.

Renale e apparato urinario: frequenti – ematuria, proteinuria, riduzione del clearance della creatinina renale, disuria; rari – insufficienza renale acuta dovuta a disidratazione (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Condizioni generali: molto frequenti – aumento della temperatura corporea, debolezza, letargia*, sensibilità al calore, astenia; frequenti – infiammazione delle mucose, dolore agli arti, dolore, brividi, dolore al torace, sintomi simil-influenzali, febbre*, reazioni da infusione, reazioni nel sito di somministrazione, dolore nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione.

Lesioni (traumi, ferite), avvelenamenti: frequenti – contusione.

*La frequenza include tutti i gradi di gravità, eccetto gli effetti indesiderati contrassegnati con «*», che includono solo effetti indesiderati di grado 3-4.

Effetti indesiderati specifici

Sindrome mano-piede

Con l’uso di capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di tutti i gradi di gravità negli studi di monoterapia (terapia adiuvante per carcinoma del colon, trattamento del carcinoma colorettale metastatico, trattamento del carcinoma mammario) è stata osservata nel 53-60% dei pazienti e nel 63% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico nel gruppo trattato con capecitabina/docetaxel. Con l’uso di capecitabina alla dose di 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di tutti i gradi di gravità è stata osservata nel 22-30% dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con capecitabina.

Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che la sindrome mano-piede di tutti i gradi di gravità con capecitabina in monoterapia o in combinazione con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni (carcinoma del colon, carcinoma colorettale, carcinoma gastrico, carcinoma mammario) si è verificata nel 43% (2066) in media dopo 239 giorni dall’inizio del trattamento con capecitabina (IC 95% 201-288). I seguenti fattori sono risultati statisticamente significativamente associati a un rischio aumentato di sviluppare la sindrome mano-piede in tutte le combinazioni studiate: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento, aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile, buono stato generale iniziale del paziente (0 vs ≥1).

Diarrea

La diarrea durante il trattamento con Capetazon è stata osservata in quasi il 50% dei pazienti. Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che i seguenti fattori sono statisticamente significativamente associati a un rischio aumentato di diarrea in tutte le combinazioni studiate: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile. I seguenti fattori sono statisticamente significativamente associati a una riduzione del rischio di diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento.

Cardiotoxicità

Oltre agli effetti indesiderati cardiaci indicati, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con frequenza inferiore allo 0,1% in monoterapia con capecitabina, sulla base di un’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 949 pazienti in 7 studi clinici (2 di fase III e 5 di fase II per carcinoma colorettale metastatico e carcinoma mammario metastatico): cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari, esito letale improvviso.

Encefalopatia

Oltre agli effetti indesiderati indicati, la monoterapia con Capetazon, sulla base di un’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 7 studi clinici, è stata associata all’insorgenza di encefalopatia con frequenza inferiore allo 0,1%.

Contatto con compresse frantumate o spezzate di capecitabina

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati in caso di contatto con compresse frantumate o spezzate di capecitabina: irritazione della mucosa oculare, edema oculare, eruzioni cutanee, cefalea, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.

Effetti indesiderati in gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani. Nei pazienti di età ≥60 anni sottoposti a monoterapia con Capetazon o a trattamento combinato con Capetazon e docetaxel, è stato osservato un rischio aumentato di effetti indesiderati di grado 3 e 4 e di effetti indesiderati gravi correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età <60 anni. Un numero maggiore di pazienti di età ≥60 anni sottoposti a trattamento combinato con Capetazon e docetaxel ha interrotto precocemente il trattamento a causa di effetti indesiderati rispetto ai pazienti di età <60 anni.

Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che, in tutti gli studi combinati, l’aumento dell’età (incremento di 10 anni) è statisticamente significativamente associato a un aumento del rischio di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, e a una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Sesso

Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici, con dati combinati, ha dimostrato che il sesso femminile è statisticamente significativamente associato a un aumento del rischio di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, e a una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Pazienti con alterata funzionalità renale

Nei pazienti con alterata funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento, sottoposti a monoterapia con Capetazon (per carcinoma colorettale), si è osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado 3 e 4 correlati al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza alterazione della funzionalità renale (N=268), 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve (N=257) e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata (N=59)). Nei pazienti con insufficienza renale moderata è stata più frequente la necessità di riduzione della dose (44%) rispetto al 33% e 32% nei pazienti senza insufficienza renale e con insufficienza renale lieve, rispettivamente, e un’interruzione prematura del trattamento è stata più frequente (21% dei pazienti durante i primi due cicli) rispetto al 5% e 8% nei pazienti senza alterazione della funzionalità renale e con insufficienza renale lieve.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister, 6 blister in confezione di cartone (per la concentrazione da 150 mg); 12 blister in confezione di cartone (per la concentrazione da 500 mg).

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

RELAISCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Dhirubhai Ambani Life Sciences Centre (DALS), Thane, Belapur Road, Rabale, Navi Mumbai, 400701, India

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Richiedente.

M.BIOTECH LimiteD

M.BIOTECH LimiteD

Indirizzo del richiedente.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Regno Unito

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom