Capetazon

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CAPETAZON (CAPETAZON)

Composición:

Principio activo: capacetabina;

1 tableta recubierta con película contiene 150 mg o 500 mg de capacetabina;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película:

para tabletas de 150 mg – Opadry Pink 04F540000 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogoles, talco, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172));

para tabletas de 500 mg – Opadry Pink 04F540005 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogoles, talco, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 150 mg: tabletas bicóncavas, de forma alargada, recubiertas con película, de color rosa pálido, con superficie lisa en ambas caras;

Tabletas de 500 mg: tabletas bicóncavas, de forma alargada, recubiertas con película, de color melocotón, con superficie lisa en ambas caras.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de pirimidina. Código ATC L01B C06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica

El capecitabina es un derivado no citotóxico del fluoropirimidínico carbamato, precursor oral de un compuesto citotóxico: el 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa en varios pasos enzimáticos. La transformación final a 5-FU ocurre por acción de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral, así como en tejidos sanos del organismo, aunque generalmente en niveles bajos. En modelos de xenoimplantes humanos de cáncer, la capecitabine ha demostrado un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo que podría estar relacionado con el aumento de la actividad de la timidina fosforilasa inducido por el docetaxel.

Existen evidencias de que el metabolismo del 5-FU por la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, impidiendo así la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis de ARN y proteínas. Dado que el ADN y el ARN son necesarios para la división y el crecimiento celular, el 5-FU puede provocar un déficit de timidina, favoreciendo un crecimiento desequilibrado y la muerte celular. Los efectos sobre el ADN y el ARN son más pronunciados en células con una proliferación más intensa y con un mayor nivel de metabolismo del 5-FU.

Farmacocinética

La farmacocinética de la capecitabina fue determinada en un rango de dosis de 502-3514 mg/m²/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina, del 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y del 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) en el día 1 y el día 14 fueron similares. En el día 14, el valor del AUC del 5-FU fue un 30-35 % más alto. La reducción de la dosis de capecitabina provocó una disminución en la exposición al 5-FU mayor que la proporcional a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.

Absorción

Después de la administración oral, la capecitabina se absorbe rápidamente y completamente, seguida de su biotransformación en los metabolitos 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR). La ingestión de alimentos disminuye la velocidad de absorción de la capecitabina, pero no tiene un efecto significativo sobre la magnitud del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del 5'-DFUR ni del metabolito subsiguiente 5-FU. Tras la administración del fármaco a una dosis de 1250 mg/m² tras la ingestión de alimentos, en el día 14, las concentraciones máximas (Cmáx) de capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron respectivamente de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 y 5,46 μg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) fue de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 y 3,34 horas, y el AUC fue de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 y 36,3 μg × h/ml, respectivamente.

Disposición

Estudios in vitro con plasma humano demostraron que la unión a proteínas (principalmente albúmina) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR y el 5-FU es del 54 %, 10 %, 62 % y 10 %, respectivamente.

Metabolismo

La capecitabina se metaboliza en el hígado por acción de la carboxilesterasa a su metabolito 5'-DFCT, que luego se transforma en 5'-DFUR por acción de la citidina desaminasa, enzima presente principalmente en el hígado y en tejidos tumorales. La activación catalítica posterior del 5'-DFUR ocurre por acción de la timidina fosforilasa. Las enzimas implicadas en esta activación catalítica se encuentran tanto en tejidos tumorales como en tejidos normales, aunque generalmente en niveles más bajos. La posterior biotransformación enzimática de la capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más elevadas en los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, una parte significativa del 5-FU se localiza en las células estromales del tumor. Tras la administración oral de capecitabina en pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y la concentración en los tejidos adyacentes fue de 3,2 (rango de 0,9 a 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y la concentración en plasma sanguíneo fue de 21,4 (rango de 3,9 a 59,9, N=8), mientras que la relación entre la concentración en tejidos sanos y la concentración en plasma fue de 8,9 (rango de 3,0 a 25,8, N=8). Al medir la actividad, la timidina fosforilasa fue 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en los tejidos normales adyacentes. Según estudios inmunohistoquímicos, la mayor parte de la timidina fosforilasa se localiza en las células estromales del tumor.

Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) formando dihidro-5-fluorouracilo (FUDH₂), un compuesto menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico produciendo ácido 5-fluorouridopropiónico (FUPA). La reacción final es la escisión de FUPA por la β-ureidopropionasa a α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa limita la velocidad de la reacción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina.

Excreción

El periodo de semivida (T_1/2) de la capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL es de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 y 3,23 horas, respectivamente. La capecitabina y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina. La excreción urinaria representa el 95,5 %, y por heces el 2,6 %. El principal metabolito en la orina es FBAL, que representa el 57 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excreta en orina sin cambios.

Terapia combinada

En estudios de fase I no se observó influencia de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y del paclitaxel (Cmáx y AUC), ni influencia del docetaxel y del paclitaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina y del 5'-DFUR.

Farmacocinética en grupos clínicos especiales

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional tras el tratamiento con capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas al inicio del tratamiento, el estado general del paciente según Karnofsky, la concentración de bilirrubina total, albúmina sérica, actividad de ALT y AST no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, 5-FU y FBAL.

Pacientes con metástasis hepáticas. Según datos de estudios farmacocinéticos en pacientes con alteración hepática leve o moderada debida a metástasis, la biodisponibilidad de la capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin alteración hepática. No existen datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con alteración hepática grave.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes oncológicos con insuficiencia renal de grado variable (leve a grave), la farmacocinética del fármaco sin cambios y del 5-FU no depende del aclaramiento de creatinina (ACr). El ACr influye en el valor del AUC del 5'-DFUR (aumento del AUC en un 35 % al reducirse el ACr en un 50 %) y del FBAL (aumento del AUC en un 114 % al reducirse el ACr en un 50 %). El FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.

Edad avanzada. Basándose en datos de análisis farmacocinéticos poblacionales que incluyeron pacientes en un amplio rango de edad (27-86 años), de los cuales 234 (46 %) tenían 65 años o más, la edad no influye sobre la farmacocinética del 5'-DFUR y del 5-FU. El AUC de FBAL aumenta con la edad (un aumento del 20 % en la edad se asoció con un aumento del 15 % en el AUC de FBAL), lo que probablemente se deba a cambios en la función renal.

Factores étnicos. Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día durante 14 días en pacientes de nacionalidad japonesa (N=18), la Cmáx de capecitabina fue un 36 % más baja y el AUC un 24 % más bajo en comparación con pacientes de raza caucásica (N=22). Asimismo, para FBAL, los pacientes japoneses mostraron una Cmáx de capecitabina un 25 % más baja y un AUC un 34 % más bajo que los pacientes caucásicos. La relevancia clínica de esta diferencia es desconocida. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCT, 5'-DFUR y 5-FU).

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal:

• cáncer de colon, en tratamiento adyuvante tras la cirugía para cáncer en estadio III (estadio C según Duke);
• cáncer colorrectal metastásico.

Cáncer gástrico:

• tratamiento de primera línea para cáncer gástrico avanzado, en combinación con agentes derivados del platino.

Cáncer de mama:

• cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, en combinación con docetaxel tras quimioterapia previa ineficaz que incluyó antraciclinas;
• cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, como monoterapia tras quimioterapia previa ineficaz que incluyó taxanos y antraciclinas, o cuando exista contraindicación para el tratamiento con antraciclinas.

Contraindicaciones.

Reacciones graves, incluyendo reacciones inesperadas, a tratamiento previo con fluoropirimidinas. Hipersensibilidad al capecitabina o a cualquier componente del medicamento, o al fluorouracilo. Ausencia total conocida de actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver sección «Precauciones de uso»).

Período de embarazo o lactancia.

Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia.

Alteraciones hepáticas graves.

Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).

Uso reciente o administración concomitante de brivudina.

Contraindicaciones para el uso de cualquier medicamento que se administre en combinación.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Interacción con otros medicamentos

Sustratos del citocromo P450 2C9.

No se han realizado estudios de interacción entre capecitabina y otros medicamentos metabolizados por la isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, excepto la warfarina. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina conjuntamente con estos medicamentos (por ejemplo, fenitoína).

Anticoagulantes cumarínicos.

La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos (warfarina y fenprocumona), lo que puede provocar alteraciones en los parámetros de coagulación y hemorragias, varios días o meses después del inicio del tratamiento con Capecitabina, y en casos aislados, hasta un mes después de finalizar el tratamiento con el medicamento Capetazon. En un estudio clínico farmacocinético de interacción, tras la administración única de S-warfarina a una dosis de 20 mg, el tratamiento con Capetazon provocó un aumento del 57 % en el AUC de warfarina y del 91 % en el MHO. Dado que el metabolismo de la R-warfarina no se alteró, esto indica que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9 y no afecta a las isoenzimas 1A2 ni 3A4. En pacientes que toman capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina simultáneamente, se debe realizar un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (índice internacional normalizado o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.

Fenitoína.

Se han notificado casos aislados de aumento de la concentración plasmática de fenitoína con síntomas de intoxicación cuando se administra conjuntamente con el medicamento Capetazon. En pacientes que toman capecitabina y fenitoína simultáneamente, se recomienda controlar regularmente la concentración plasmática de fenitoína.

Ácido folínico/ácido fólico.

El ácido folínico no afecta significativamente la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico influye en la farmacodinámica del medicamento Capetazon, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina: la dosis máxima tolerada del medicamento Capetazon en régimen de monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m² por día, mientras que en combinación con ácido folínico (30 mg por vía oral dos veces al día) es únicamente de 2000 mg/m² por día. El aumento de toxicidad puede ocurrir al pasar del tratamiento con 5-FU/LV a un esquema con capecitabina. Esto también puede ocurrir al administrar ácido fólico para corregir una deficiencia de ácido fólico, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.

Brivudina.

En la literatura se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre brivudina y fluoropirimidinas (por ejemplo, capecitabina, 5-fluorouracilo, tegafur), debido a la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por la brivudina. Esta interacción puede provocar un aumento letal de la toxicidad de las fluoropirimidinas. Por lo tanto, no se debe administrar brivudina simultáneamente con capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El período entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con Capetazon debe ser de al menos 4 semanas. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la última dosis de capecitabina.

Antiácidos.

Se ha estudiado el efecto de antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética del medicamento Capetazon. Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio aumentan ligeramente las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de uno de sus metabolitos (5'-DFCR); no afectan a los tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU y FBA) de la capecitabina.

Allopurinol.

Se ha observado una interacción entre allopurinol y 5-fluorouracilo, con posible reducción de la eficacia del 5-fluorouracilo. Por esta razón, debe evitarse la administración concomitante del medicamento Capetazon y allopurinol.

Interferón alfa.

La dosis máxima tolerada del medicamento Capetazon es de 2000 mg/m² por día cuando se administra en combinación con interferón alfa-2a (3 millones de UI/m² por día), en comparación con 3000 mg/m² por día cuando se administra Capetazon como monoterapia.

Terapia de radiación.

La dosis máxima tolerada de Capetazon en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m² por día, mientras que en combinación con radioterapia para cáncer de recto es de 2000 mg/m² por día, ya sea con un curso continuo de radioterapia o con un curso diario de 6 semanas de radioterapia de lunes a viernes.

Oxaliplatino.

Al administrar conjuntamente capecitabina y oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina ni a sus metabolitos, ni en la concentración de platino libre o platino total.

Bevacizumab.

No se observó un efecto clínicamente significativo de bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de capecitabina y sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.

Interacción medicamento – alimento

En todos los estudios clínicos, a los pacientes se les instruyó para que tomaran el medicamento Capetazon dentro de los 30 minutos posteriores a las comidas. Dado que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración de Capetazon con alimentos, se recomienda tomar este medicamento con las comidas. La administración de Capetazon con alimentos provoca una disminución en la velocidad de absorción de capecitabina.

Características de uso.

Efecto tóxico dependiente de la dosis.

El efecto tóxico dependiente de la dosis se manifiesta en diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacciones cutáneas en palmas y plantas, eritrodisestesia mano-pie). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la suspensión completa del medicamento, aunque puede ser necesaria la corrección de la dosis o la suspensión temporal del mismo.

Diarrea.
Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con diarrea grave, proporcionando hidratación y reposición de electrolitos en caso de deshidratación. Pueden administrarse medicamentos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea grado II según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTC, versión 2) se define como un aumento en el número de evacuaciones de 4 a 6 veces al día o defecación nocturna; la diarrea grado III se define como un aumento en el número de evacuaciones de 7 a 9 veces al día, incontinencia fecal o malabsorción. La diarrea grado IV se define como un aumento en el número de evacuaciones ≥10 veces/día, diarrea masiva con sangre o necesidad de administración parenteral. Si es necesario, se debe reducir la dosis del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Deshidratación.
Se debe prevenir el desarrollo de deshidratación y corregirla si ocurre. La deshidratación puede desarrollarse rápidamente en pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea. Puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración preexistente de la función renal o cuando el capecitabina se administra junto con medicamentos con efecto nefrotóxico conocido. La insuficiencia renal aguda como consecuencia de la deshidratación puede ser potencialmente mortal. En caso de aparición de deshidratación grado II (o superior), el tratamiento con el medicamento Capetazon debe suspenderse inmediatamente y corregirse la deshidratación. La reanudación del tratamiento es posible tras una corrección adecuada de la deshidratación y el control de las causas precipitantes (ver sección «Posología y forma de administración»). La dosis debe ajustarse si surgen efectos adversos precipitantes, según sea necesario.

Síndrome mano-pie.

El síndrome mano-pie, también conocido como reacciones cutáneas en palmas y plantas, eritrodisestesia mano-pie o eritema periférico inducido por quimioterapia, grado I no interfiere con la actividad diaria del paciente y se manifiesta como entumecimiento, parestesias, disestesias, hormigueo, edema indoloro o enrojecimiento en palmas y/o plantas y/o molestias.

El síndrome mano-pie grado II se caracteriza por enrojecimiento y edema dolorosos en las manos y/o plantas; la molestia provocada interfiere con la actividad diaria del paciente.

El síndrome mano-pie grado III se define como descamación húmeda, formación de úlceras, aparición de ampollas y dolor agudo en palmas y/o plantas, y/o molestias graves que impiden al paciente trabajar o realizar actividades diarias. La persistencia o gravedad del síndrome mano-pie (grado 2 o superior) puede llevar eventualmente a la pérdida de las huellas dactilares, lo que puede afectar la identificación del paciente. En caso de aparición del síndrome mano-pie grado II o III, se debe suspender el uso de capecitabina hasta la desaparición o reducción de los síntomas a grado I; si reaparece el síndrome grado III, se debe reducir la dosis de capecitabina. No se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) en pacientes que reciben simultáneamente Capetazon y cisplatino para el tratamiento sintomático o profiláctico del síndrome mano-pie, ya que datos publicados indican que esto puede reducir la eficacia del cisplatino. Algunos datos sugieren que el dexpanthenol es eficaz en la prevención del síndrome mano-pie en pacientes que reciben Capetazon.

Cardiotoxicidad.

El perfil de cardiotoxicidad con el tratamiento con capecitabina es similar al de otros fluoropirimidinas e incluye infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, resultado letal súbito, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones en el ECG (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos son más frecuentes en pacientes con cardiopatía isquémica. Con el uso de Capetazon se han notificado casos de arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular torsade de pointes, bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Debe tenerse precaución al administrar Capetazon a pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, arritmias o angina de pecho.

Hipocalcemia o hipercalcemia.

Durante el tratamiento con Capetazon se han notificado casos de hipocalcemia o hipercalcemia.

Enfermedades del sistema nervioso central o periférico.

Debe tenerse precaución al administrar Capetazon a pacientes con enfermedades del sistema nervioso central o periférico, como metástasis en el cerebro o neuropatía.

Diabetes mellitus o alteraciones electrolíticas.

Debe tenerse precaución al administrar Capetazon a pacientes con diabetes mellitus o alteraciones electrolíticas, ya que el uso de capecitabina puede empeorar su evolución.

Anticoagulantes derivados de cumarina.

En un estudio de interacción con una dosis única de warfarina, se observó un aumento significativo del valor medio del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de S-warfarina (en un 57 %), lo que indica una interacción, probablemente debido a la inhibición por capecitabina del isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450. En pacientes que toman simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, se debe realizar un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (relación internacional normalizada o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.

Brivudina.

No se debe administrar brivudina simultáneamente con capecitabina. Se han notificado casos fatales tras esta interacción medicamentosa. El intervalo entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con Capetazon debe ser de al menos 4 semanas. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la última dosis de capecitabina (ver sección «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En caso de administración accidental de brivudina a pacientes que reciben tratamiento con capecitabina, se deben tomar medidas eficaces para reducir la toxicidad de capecitabina. Se recomienda la hospitalización inmediata. Se deben iniciar todas las medidas para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.

Alteración de la función hepática.

Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática, el uso de Capetazon debe monitorearse cuidadosamente en pacientes con alteración hepática leve o moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Si durante el tratamiento con capecitabina se observa hiperbilirrubinemia que exceda más de 3 veces el límite superior normal o un aumento de la actividad de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) superior a 2,5 veces el límite superior normal, se debe suspender el uso de capecitabina. El tratamiento con capecitabina como monoterapia puede reanudarse cuando los niveles de bilirrubina y la actividad de las transaminasas hepáticas disminuyan por debajo de los límites indicados.

Alteración de la función renal.

La frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV es mayor en pacientes con alteración renal de intensidad moderada (clearance de creatinina: 30–50 ml/min) en comparación con el grupo general de pacientes.

Déficit de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD).

La actividad de DPD es un factor limitante en el catabolismo del 5-fluorouracilo (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, los pacientes con déficit de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad asociada con fluoropirimidinas, que se manifiesta, entre otros, como estomatitis, diarrea, inflamación de mucosas, neutropenia y neurotoxicidad.

La toxicidad asociada con el déficit de DPD generalmente ocurre durante el primer ciclo de tratamiento o tras un aumento de la dosis.

Déficit completo de DPD

El déficit completo de DPD es una condición rara (0,01–0,5 % de personas de raza caucásica). Los pacientes con déficit completo de DPD tienen un alto riesgo de toxicidad grave, potencialmente mortal, y no deben recibir tratamiento con Capetazon (ver sección «Contraindicaciones»).

Déficit parcial de DPD

Se estima que el déficit parcial de DPD ocurre en el 3–9 % de la población caucásica. Los pacientes con déficit parcial de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad grave y potencialmente mortal. Para reducir este riesgo, se debe considerar la reducción de la dosis inicial. El déficit de DPD debe considerarse junto con otros parámetros rutinarios al decidir sobre la reducción de la dosis. La reducción de la dosis inicial puede afectar la eficacia del tratamiento. En ausencia de toxicidad grave, las dosis posteriores pueden aumentarse bajo estricto monitoreo.

Pruebas para el déficit de DPD

Antes de iniciar el tratamiento con Capetazon, se recomienda realizar la determinación del fenotipo y/o genotipo, a pesar de la incertidumbre sobre los métodos óptimos de prueba previa al tratamiento. Se deben considerar las recomendaciones clínicas pertinentes. La alteración de la función renal puede elevar los niveles de uracilo en sangre, con riesgo de diagnóstico erróneo de déficit de DPD en pacientes con alteración renal moderada. La capecitabina está contraindicada en pacientes con alteración grave de la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Caracterización genotípica del déficit de DPD

La prueba de mutaciones raras en el gen DPYD antes del tratamiento puede identificar a pacientes con déficit de DPD.

Cuatro variantes de DPYD – c.1905+1G>A [también conocida como DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3 – pueden causar ausencia total o reducción de la actividad enzimática de DPD. Otras variantes raras también pueden estar asociadas con un mayor riesgo de toxicidad grave, incluyendo la potencialmente mortal.

Se sabe que ciertas mutaciones homocigotas o combinaciones heterocigotas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, combinaciones de las cuatro variantes con al menos un alelo c.1905+1G>A o c.1679T>G) causan ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD.

Los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (especialmente c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas.

En pacientes de raza caucásica, la frecuencia del genotipo heterocigoto c.1905+1G>A en el gen DPYD es aproximadamente del 1 %, c.2846A>T del 1,1 %, las variantes c.1236G>A/HapB3 del 2,6–6,3 % y c.1679T>G entre 0,07 y 0,1 %.

Los datos sobre la frecuencia de las cuatro variantes DPYD en otras poblaciones, aparte de la raza caucásica, son limitados. Actualmente, se considera que las cuatro variantes DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) son prácticamente inexistentes en pacientes de origen africano (americano) o asiático.

Caracterización fenotípica del déficit de DPD

Para la caracterización fenotípica del déficit de DPD, se recomienda determinar previo al tratamiento el nivel del sustrato endógeno de DPD, el uracilo, en plasma sanguíneo.

Concentraciones elevadas de uracilo previas al tratamiento se asocian con un mayor riesgo de toxicidad. A pesar de la incertidumbre sobre los valores umbral de uracilo que indican déficit completo o parcial de DPD, se debe considerar que un nivel de uracilo en plasma ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml indica déficit parcial de DPD y un mayor riesgo de toxicidad por fluoropirimidina. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml debe considerarse indicativo de déficit completo de DPD y asociado con riesgo de toxicidad potencialmente mortal por fluoropirimidina. El nivel de uracilo en sangre debe interpretarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver «Pruebas para el déficit de DPD»).

Complicaciones oftalmológicas.

Se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes respecto a complicaciones oftalmológicas, como queratitis o alteraciones de la córnea, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. Si es clínicamente necesario, se debe iniciar el tratamiento de los trastornos visuales.

Reacciones cutáneas graves.

El tratamiento con Capetazon puede provocar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Se debe suspender definitivamente el uso del medicamento en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante su administración.

Dado que el medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, no debe administrarse Capetazon a pacientes con intolerancia congénita a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Eliminación del medicamento no utilizado o con fecha de caducidad vencida: se debe minimizar la entrada del medicamento en el medio ambiente. No se debe desechar el medicamento en aguas residuales ni en desechos domésticos. Para su eliminación, debe utilizarse un sistema de recogida de residuos, si está disponible.

No se debe triturar ni partir la tableta del medicamento. En caso de contacto del paciente o del personal sanitario con la tableta triturada o partida, pueden producirse reacciones adversas (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento con capecitabina. En caso de embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto negativo sobre el feto. Se deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de capecitabina.

Basándose en los resultados de toxicidad genética, los pacientes de sexo masculino con parejas fértiles deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de capecitabina.

Embarazo

No se han estudiado los efectos de Capetazon en mujeres embarazadas, pero se puede suponer que su uso durante el embarazo puede ser perjudicial para el feto. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, la capecitabina provocó embriolethalidad y teratogenicidad, efectos esperados de derivados de fluoropirimidina. No se debe usar Capetazon durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si Capetazon pasa a la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto de la capecitabina en la producción de leche o su presencia en la leche materna humana. En ratas lactantes se han detectado cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Dado que el daño potencial para los lactantes alimentados con leche materna es desconocido, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con capecitabina y durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de Capetazon en la fertilidad. En los estudios clínicos de base solo se incluyeron mujeres en edad fértil y hombres que aceptaron usar métodos aceptables de control de natalidad para prevenir el embarazo durante el estudio y el período posterior. En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Capetazon puede provocar mareo, debilidad y náuseas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Capetazon solo puede ser prescrito por un médico calificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.

El tratamiento debe interrumpirse ante la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

El comprimido debe tragarse entero, no más de 30 minutos después de la ingestión de alimentos, acompañado con agua.

No se debe triturar ni partir el comprimido del medicamento.

Monoterapia

Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de mama. La dosis diaria recomendada inicial de Capetazon como terapia adyuvante es de 2500 mg/m² de superficie corporal, administrada en ciclos de tres semanas: tomar diariamente durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso. La dosis diaria total de Capetazon debe dividirse en dos tomas (1250 mg/m² de superficie corporal por la mañana y por la noche). La duración total recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.

Terapia combinada

Cáncer de mama. En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso (en combinación con docetaxel 75 mg/m² una vez cada 3 semanas mediante infusión intravenosa). La premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona, debe administrarse antes de la infusión de docetaxel según las instrucciones del prospecto de docetaxel, en pacientes que reciben la combinación de capecitabina más docetaxel.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico. En regímenes de tratamiento combinado, la dosis inicial de Capetazon debe reducirse a 800–1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, o a 625 mg/m² dos veces al día en administración continua. En combinación con irinotecán (200 mg/m² el día 1), la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso. La inclusión de bevacizumab en el régimen combinado no afecta la dosis inicial de Capetazon.

Se deben prescribir antieméticos y premedicación para asegurar una adecuada hidratación en pacientes que reciben Capetazon en combinación con cisplatino u oxaliplatino, antes de la administración de cisplatino, según las instrucciones del prospecto de cisplatino y oxaliplatino. La duración total recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.

La dosis de Capetazon debe calcularse según la superficie corporal.

En las tablas 1 y 2 se muestran los cálculos de la dosis inicial estándar y reducida (véase «Ajuste de la dosis durante el tratamiento») de Capetazon a 1250 mg/m² o 1000 mg/m².

Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida de Capetazon a 1250 mg/m² según la superficie corporal.

Tabla 1

Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento Capetazon 1000 mg/m² según la superficie corporal

Tabla 2

Corrección de la dosis durante el tratamiento

Recomendaciones generales

Los fenómenos de toxicidad durante el tratamiento con el medicamento Capetazon pueden eliminarse mediante terapia sintomática y/o modificando la dosis del medicamento Capetazon (interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis del medicamento). Si se ha tenido que reducir la dosis, posteriormente no se debe aumentar.

En caso de manifestaciones de toxicidad que, según el criterio del médico, sean poco probables de ser graves o que puedan poner en peligro la vida, por ejemplo, alopecia, alteraciones del gusto, cambios en las uñas, el tratamiento puede continuar con la misma dosis, sin interrumpir el tratamiento ni reducir la dosis del medicamento.

Debe advertirse a los pacientes que están recibiendo tratamiento con el medicamento Capetazon que deben suspender el tratamiento en caso de desarrollar reacciones tóxicas moderadas o graves. Si se han omitido varias tomas de capecitabina debido a efectos tóxicos, no se deben administrar dosis adicionales para compensar las dosis omitidas.

Toxicidad hematológica

No se debe administrar tratamiento con capecitabina a pacientes con niveles basales de neutrófilos <1,5 × 10⁹/l y/o plaquetas <100 × 10⁹/l. El tratamiento debe suspenderse si durante el curso del tratamiento, en exámenes de laboratorio no planificados, se detecta una disminución de los niveles de neutrófilos <1,0 × 10⁹/l o plaquetas <75 × 10⁹/l.

A continuación se indican las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de manifestaciones tóxicas, de acuerdo con los criterios de signos de toxicidad. Los criterios han sido desarrollados por el Instituto Oncológico Nacional de Canadá (NCIC CTC, versión 1).

Esquema de reducción de la dosis del medicamento Capetazon (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo)

Tabla 3

* de acuerdo con los Criterios Comunes de Toxicidad (versión 1) del Grupo de Trabajo de Investigación Clínica del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTG) o los Criterios Comunes de Terminología para la Evaluación de Eventos Adversos (CTCAE) del Programa de Evaluación de Terapias contra el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 4.0. Para información sobre el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia, véase la sección «Precauciones de uso».

Modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante un ciclo de 3 semanas de capecitabina en combinación con otros medicamentos

La modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento con el medicamento Capetazon en ciclos de 3 semanas en combinación con otros medicamentos debe realizarse según la tabla 3 para capecitabina y de acuerdo con las instrucciones para uso médico de los demás medicamentos.

Al inicio del tratamiento, si fuera necesario posponer la terapia con el medicamento Capetazon o con otro medicamento, también se debe posponer la administración de los demás fármacos hasta que sea posible reanudar todos los componentes del régimen.

Si aparecen efectos tóxicos durante el tratamiento que, según el criterio del médico, no estén relacionados con el uso de capecitabina, el tratamiento con el medicamento Capetazon debe continuar, y se debe ajustar la dosis de los otros medicamentos del régimen según sus respectivas instrucciones para uso médico.

Si fuera necesario suspender otros medicamentos del régimen de tratamiento, el medicamento Capetazon puede continuar una vez que se cumplan las condiciones necesarias para la reanudación del tratamiento con Capetazon.

Estas recomendaciones se aplican a todas las indicaciones y a todos los grupos de pacientes.

Modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos

La modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos debe realizarse según la tabla 3 para capecitabina y de acuerdo con las instrucciones para uso médico de los demás medicamentos.

Ajuste de dosis en casos especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática para recomendar un ajuste de dosis. No existe información sobre alteración de la función hepática debida a cirrosis o hepatitis.

Pacientes con alteración de la función renal

La capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft-Gault al inicio del tratamiento). La frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 es mayor en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30–50 ml/min al inicio) en comparación con la población general. Para pacientes con insuficiencia renal moderada inicial, se recomienda reducir la dosis inicial al 75 % de la dosis estándar (1250 mg/m²). No se requiere reducción de la dosis inicial de 1000 mg/m² en pacientes con insuficiencia renal moderada inicial. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51–80 ml/min).

Se recomienda un monitoreo cuidadoso y la interrupción inmediata del tratamiento ante la aparición de efectos adversos de grado 2, 3 o 4, así como el posterior ajuste de la dosis según la tabla 3. Si el nivel de creatinina disminuye por debajo de 30 ml/min, el tratamiento con el medicamento Capetazon debe suspenderse. Las recomendaciones para el ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal moderada son las mismas tanto para monoterapia con capecitabina como para terapia combinada.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis inicial en monoterapia con capecitabina. Sin embargo, en pacientes de 60 años o más, las reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento ocurrieron con mayor frecuencia que en pacientes más jóvenes.

Al utilizar el medicamento Capetazon en combinación con otros medicamentos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 de toxicidad, que condujeron a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso en pacientes de 60 años o más.

En el tratamiento con el medicamento Capetazon en combinación con docetaxel, en pacientes mayores de 60 años se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 de toxicidad. Se recomienda reducir la dosis inicial del medicamento Capetazon al 75 % (950 mg/m² dos veces al día) en esta población de edad. Si no se presentan signos de toxicidad durante el tratamiento con la dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel en pacientes de ≥ 60 años, la dosis de capecitabina puede aumentarse progresivamente hasta 1250 mg/m² dos veces al día.

Pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento Capetazon en niños no han sido estudiadas.

Sobredosis.

Síntomas de sobredosis aguda: náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y hemorragias, así como supresión de la médula ósea. El tratamiento debe incluir medidas terapéuticas y de soporte estándar para corregir las manifestaciones clínicas y prevenir posibles complicaciones.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general del medicamento Capetazon se basa en datos de más de 3000 pacientes que recibieron tratamiento con Capetazon en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones. El perfil de seguridad de la monoterapia con Capetazon en cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon en terapia adyuvante es comparable.

Las reacciones adversas más frecuentes y/o clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento fueron trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia mano-pie), debilidad, astenia, anorexia, cardiotoxicidad y progresión del deterioro de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, trombosis/embolia.

Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posiblemente, probablemente o remotamente relacionadas con la administración de Capetazon se obtuvieron en ensayos clínicos de monoterapia con Capetazon y en ensayos clínicos de Capetazon en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones.

Para describir la frecuencia de reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Monoterapia con Capetazon

A continuación se indican las reacciones adversas relacionadas con la monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad obtenidos en tres estudios principales con 1900 pacientes (M66001, SO14695 y SO14796). Las reacciones adversas se incluyeron en el grupo apropiado según frecuencia, basado en la frecuencia total del análisis combinado.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes (infección viral), faringitis nasofaríngea, infecciones de las vías respiratorias inferiores; poco frecuentes – sepsis, infecciones del tracto urinario, celulitis (inflamación del tejido celular subcutáneo), amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: poco frecuentes – lipoma.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: frecuentes – anemia, neutropenia; poco frecuentes – neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento de la razón normalizada internacional (INR)/prolongación del tiempo de protrombina.

Trastornos del sistema inmune: poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad; raras – angioedema.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes – anorexia; frecuentes – deshidratación, pérdida de peso; poco frecuentes – diabetes mellitus, hipopotasemia, trastornos del apetito, desnutrición, hipertrigliceridemia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio, depresión; poco frecuentes – confusión, ansiedad aguda con reacción de pánico, estado depresivo, disminución de la libido.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, letargo, mareo, parestesias; poco frecuentes – afasia, alteración de la memoria, ataxia, síncope, trastornos sensoriales, neuropatía periférica; muy raras – leucoencefalopatía tóxica.

Trastornos oculares: frecuentes – lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular; poco frecuentes – disminución de la agudeza visual, diplopía; raras – estenosis del conducto lagrimal, trastornos de la córnea, queratitis, queratitis punteada.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes – mareo, dolor de oído.

Trastornos cardiacos: poco frecuentes – angina inestable, angina de pecho, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones; raras – fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular en torsades de pointes, bradicardia, vasoespasmo.

Trastornos vasculares: frecuentes – tromboflebitis; poco frecuentes – trombosis venosa profunda, hipertensión arterial, petequias, hipotensión arterial, sofocos, sensación fría periférica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes – disnea, epistaxis, tos, rinorrea; poco frecuentes – embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea con esfuerzo.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor abdominal superior, dispepsia, meteorismo, sequedad bucal; poco frecuentes – obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor abdominal inferior, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en heces.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes – hiperbilirrubinemia, alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas; poco frecuentes – ictericia; raras – insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – síndrome de eritrodisestesia mano-pie (según experiencia poscomercialización, el síndrome de eritrodisestesia mano-pie persistente o grave puede llevar eventualmente a la pérdida de las huellas dactilares (ver sección «Instrucciones de uso»); frecuentes – erupción cutánea, alopecia, eritema, sequedad de la piel, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción maculosa, descamación de la piel, dermatitis, alteraciones de la pigmentación, alteraciones ungueales; poco frecuentes – formación de ampollas y úlceras cutáneas, erupción, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, eritema de las palmas, edema facial, púrpura, síndrome radiológico reversible; raras – lupus eritematoso cutáneo; muy raras – reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: frecuentes – dolor en extremidades, dolor de espalda, artralgia; poco frecuentes – edema articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez del sistema músculo-esquelético, debilidad muscular.

Trastornos renales y del tracto urinario: poco frecuentes – hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina sérica.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – hemorragia vaginal.

Trastornos generales: muy frecuentes – debilidad, astenia; frecuentes – hipertermia, edema periférico, malestar general, dolor torácico; poco frecuentes – edema, fiebre, síntomas similares a la gripe, escalofríos, aumento de la temperatura corporal.

En este contexto, las «reacciones adversas frecuentes» en la sección «Monoterapia con Capetazon» indican reacciones adversas graves y/o que ponen en peligro la vida (grados 3–4), o reacciones adversas médicamente significativas.

Terapia combinada

A continuación se indican las reacciones adversas registradas con el uso de Capetazon en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones, basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes, además de las ya registradas con monoterapia y/o observadas con mayor frecuencia en cualquiera de los estudios clínicos principales.

Algunas reacciones adversas son frecuentes durante la quimioterapia (por ejemplo, neuropatía periférica sensorial con docetaxel u oxaliplatino, reacciones de hipersensibilidad con bevacizumab). Sin embargo, no puede descartarse un aumento de estas reacciones adversas con el uso de Capetazon.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes zóster, infecciones del tracto urinario, candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis, gripe, infecciones*, herpes oral.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuentes – neutropenia*, leucopenia*, fiebre neutropénica*, trombocitopenia*, anemia*; frecuentes – supresión de la médula ósea, neutropenia febril*.

Trastornos del sistema inmune: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes – disminución del apetito; frecuentes – hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – trastornos del sueño, inquietud.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – parestesias y disestesias, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial, alteración del gusto, cefalea; frecuentes – neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacciones de hipersensibilidad, hipoestesia.

Trastornos oculares: muy frecuentes – lagrimeo; frecuentes – alteración visual, sequedad ocular, dolor ocular, alteración visual, visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes – acúfenos, pérdida auditiva.

Trastornos cardiacos: frecuentes – fibrilación auricular, isquemia/infarto de miocardio.

Trastornos vasculares: muy frecuentes – edema en extremidades inferiores, hipertensión arterial, trombosis/embolia*; frecuentes – sofocos, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, flebitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes – angina, disestesia faríngea; frecuentes – hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – estreñimiento, dispepsia; frecuentes – hemorragia gastrointestinal alta, úlceras de la mucosa oral, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor abdominal inferior, disestesias orales, parestesias orales, hipoestesia oral, molestias abdominales.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes – alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia, alteraciones ungueales; frecuentes – hiperhidrosis, erupciones eritematosas, urticaria, sudoración nocturna excesiva.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: muy frecuentes – artralgias, mialgias, dolor en extremidades; frecuentes – dolor mandibular, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular.

Trastornos renales y del tracto urinario: frecuentes – hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de creatinina renal, disuria; raras – insuficiencia renal aguda por deshidratación (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos generales: muy frecuentes – aumento de la temperatura corporal, debilidad, letargo*, sensibilidad al calor, astenia; frecuentes – inflamación de mucosas, dolor en extremidades, sensación de dolor, escalofríos, dolor torácico, síntomas similares a la gripe, fiebre*, reacciones de infusión, reacciones en el sitio de administración, dolor en el sitio de infusión, dolor en el sitio de inyección.

Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones: frecuentes – contusión.

*La frecuencia incluye todos los grados de gravedad, excepto las reacciones adversas marcadas con «*», que incluyen únicamente reacciones adversas de grados 3–4.

Reacciones adversas específicas

Síndrome mano-pie

Con la administración de capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se registró en estudios de monoterapia (terapia adyuvante del cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, tratamiento del cáncer de mama) en el 53–60 % de los pacientes y en el 63 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico en el grupo tratado con capecitabina/docetaxel. Con la administración de capecitabina a una dosis de 1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se observó en el 22–30 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con capecitabina.

Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos mostró que el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad con capecitabina en monoterapia o en tratamiento combinado con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones (cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama) ocurrió en el 43 % (2066) en promedio a los 239 días después del inicio del tratamiento con capecitabina (IC del 95 % 201–288). Las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollo del síndrome mano-pie en todas las combinaciones estudiadas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento, aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (incremento de 10 años), sexo femenino, buen estado general inicial del paciente (0 frente a ≥1).

Diarrea

La diarrea durante el tratamiento con Capetazon se observó en casi el 50 % de los pacientes. Según un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos, las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de diarrea en todas las combinaciones estudiadas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (incremento de 10 años), sexo femenino. Las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con una reducción del riesgo de diarrea: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento.

Cardiotoxicidad

Además de las reacciones adversas cardíacas indicadas, se registraron las siguientes reacciones adversas con una frecuencia inferior al 0,1 % con monoterapia de capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad de 949 pacientes participantes en 7 estudios clínicos (2 de fase III y 5 de fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico): cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares, muerte súbita.

Encefalopatía

Además de las reacciones adversas indicadas, la monoterapia con Capetazon, basada en un análisis combinado de datos de seguridad obtenidos en 7 estudios clínicos, se asoció con encefalopatía con una frecuencia inferior al 0,1 %.

Contacto con comprimidos de capecitabina triturados o partidos

Con el contacto con comprimidos de capecitabina triturados o partidos, se han notificado las siguientes reacciones adversas: irritación de la mucosa ocular, edema ocular, erupciones cutáneas, cefalea, parestesia, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos.

Reacciones adversas en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de ≥60 años que recibieron monoterapia con Capetazon y tratamiento combinado con Capetazon y docetaxel, se observó un mayor riesgo de reacciones adversas de grados 3 y 4 y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes menores de 60 años. En un mayor número de pacientes de ≥60 años que recibieron tratamiento combinado con Capetazon y docetaxel, se observó una interrupción más temprana del tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con pacientes menores de 60 años.

Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos mostró que, en todos los estudios de combinación, con el aumento de la edad (incremento de 10 años), hubo un aumento estadísticamente significativo del riesgo de desarrollo del síndrome mano-pie y diarrea, así como una reducción del riesgo de neutropenia.

Sexo

Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos, al combinar los datos de todos los estudios, mostró que el sexo femenino se asoció estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollo del síndrome mano-pie y diarrea, así como con una reducción del riesgo de neutropenia.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento que recibieron monoterapia con Capetazon (por cáncer colorrectal), se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes con función renal normal (36 % en pacientes sin alteración de la función renal (N=268), 41 % en pacientes con insuficiencia renal leve (N=257) y 54 % en pacientes con insuficiencia renal moderada (N=59)). En pacientes con insuficiencia renal moderada, fue más frecuente la necesidad de reducción de dosis (44 %) en comparación con 33 % y 32 % en pacientes sin insuficiencia renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente, y también fue más frecuente la interrupción prematura del tratamiento (en el 21 % de los pacientes durante los primeros dos ciclos) en comparación con 5 % y 8 % en pacientes sin alteración de la función renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente.

Duración del producto.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 6 blísteres por caja de cartón (para la dosificación de 150 mg); 12 blísteres por caja de cartón (para la dosificación de 500 mg).

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

RELAINE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Dhirubhai Ambani Life Sciences Centre (DALS), Thane, Belapur Road, Rabale, Navi Mumbai, 400701, India

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Solicitante.

M.BIOTECH LimiteD

M.BIOTECH LimiteD

Domicilio del solicitante.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Reino Unido

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom