Kapacytabina Accord

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Kapacytabina Accord (Capecitabine Accord)

Skład:

substancja czynna: kapacytabina;

1 tabletka zawiera 150 mg kapacytabiny;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształyczna, sodowa sól kroskarboksymetelowej celulozy, hipromeloza, stearynian magnezu;

otoczka filmowa: hipromeloza, talk, ditlenek tytanu (E 171), żelazoochrowy tlenek żelaza (E 172), czerwony tlenek żelaza (E 172).

Postać leku. Tabletka pokryta otoczką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka owalna, dwuwypukła, pokryta otoczką filmową, jasnoróżowego koloru, z wygrawerowanym oznaczeniem „150” po jednej stronie i gładka po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity.

Kod ATC L01B C06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Kapacytabina Accord – niecytotoksyczny pochodny fluoropirydyny karbaminianu, doustny lek prolekowy cytotoksycznej substancji 5-fluorouracylu (5-FU). Kapacytabina jest aktywowana w kilku etapach enzymatycznych. Ostateczna transformacja do 5-FU zachodzi pod wpływem tyminidynofosforylazy w tkance nowotworowej, a także w zdrowych tkankach organizmu, jednak zazwyczaj na niskim poziomie. W modelach ksenotransplantatów nowotworów człowieka kapacytabina wykazała działanie synergistyczne w połączeniu z doksytakselem, co może być związane ze wzrostem aktywności tyminidynofosforylazy wywołanym przez doksytaksel.

Dane wskazują, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu dezoksyurydylowego do kwasu tymidylinowego, co uniemożliwia syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Wbudowanie 5-FU hamuje również syntezę RNA i białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tyminidyny, co sprzyja niezrównoważonemu wzrostowi i śmierci komórek. Działania na DNA i RNA są bardziej wyrażone w komórkach o większej intensywności proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę kapacytabiny określono w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapacytabiny, 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-deoksy-5-fluorourydyny (5'-DFUR) w dniu 1. i 14. były podobne. W dniu 14. wartość AUC 5-FU była wyższa o 30–35%. Obniżenie dawki kapacytabiny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na 5-FU w sposób nieliniowy, wynikający z nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu kapacytabina jest szybko i całkowicie wchłaniana, po czym ulega biotransformacji do metabolitów 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-DFUR. Spożycie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapacytabiny, jednak nie ma istotnego wpływu na wielkość pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) dla 5'-DFUR i kolejnego metabolitu 5-FU. Po podaniu leku po posiłku w dawce 1250 mg/m² w dniu 14. maksymalne stężenia Cmax kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia Tmax wynosił odpowiednio 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34 godziny, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3 μg × godz/m².

Rozkład

Badania in vitro osocza krwi człowieka wykazały, że wiązanie z białkami osocza (głównie z albuminą) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54%, 10%, 62% i 10%.

Metabolizm

Kapacytabina jest metabolizowana w wątrobie pod działaniem karboksylowe esterazy do metabolitu 5'-DFCT, który następnie przekształca się w 5'-DFUR pod wpływem cytydynodiezaminazy, obecnej głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalizowana 5'-DFUR zachodzi dzięki tyminidynofosforylazie. Enzymy zaangażowane w aktywację katalizowaną występują zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, jednak zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapacytabiny do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów kolorektalnych znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach mięczaku nowotworu. Po doustnym podaniu kapacytabiny pacjentom z rakiem kolorektalnym stosunek stężenia 5-FU w guzach kolorektalnych do stężenia w tkankach otaczających wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w osoczu wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N=8), natomiast stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia w osoczu wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N=8). Pomiar aktywności tyminidynofosforylazy wykazał jej czterokrotnie wyższy poziom w pierwotnym guzie kolorektalnym w porównaniu z przylegającymi tkankami prawidłowymi. Dane immunohistochemiczne wskazują, że większość tyminidynofosforylazy lokalizuje się w komórkach mięczaku nowotworu.

Następnie 5-FU jest katabolizowany przez dihydropiryymidynodehydrogenazę (DPD) z utworzeniem mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUN2). Dihydropiryymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoromocznikopropionowy kwas (FUPK). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie β-ureidopropionazy FUPK do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydostaje się z moczem. Aktywność dihydropiryymidynodehydrogenazy ogranicza szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do nasilenia toksyczności kapacytabiny.

Wydalanie

Okres półtrwania (T1/2) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 godziny. Po doustnym przyjęciu metabolity kapacytabiny są głównie wydalane z moczem. Wydalanie z moczem – 95,5%, z kałem – 2,6%. Głównym metabolitem w moczu jest FBAL, stanowiący 57% podanej dawki. Około 3% podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Leczenie skojarzone

W badaniach fazy I nie stwierdzono wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę doksytakselu i paklitakselu (Cmax i AUC) ani wpływu doksytakselu i paklitakselu na farmakokinetykę kapacytabiny i 5'-DFUR.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach klinicznych.

Przeprowadzono analizę populacyjną farmakokinetyczną po leczeniu kapacytabiną w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie u 505 pacjentów z rakiem kolorektalnym. Płeć, obecność lub brak przerzutów do wątroby przed rozpoczęciem leczenia, wskaźnik stanu ogólnego według Karnofskiego, stężenie bilirubiny całkowitej, albuminy surowicy, aktywność ALAT i AST nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacjenci z przerzutami do wątroby. Według danych z badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby spowodowanym przerzutami, biodostępność kapacytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą wzrastać w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Przy różnym stopniu (od łagodnego do ciężkiego) niewydolności nerek u chorych onkologicznych farmakokinetyka niezmienionego leku i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (KK). KK wpływa na wartość AUC 5'-DFUR (zwiększenie AUC o 35% przy zmniejszeniu KK o 50%) i FBAL (zwiększenie AUC o 114% przy zmniejszeniu KK o 50%). FBAL – metabolit nieposiadający aktywności antyproliferacyjnej.

Wiek starszy. Na podstawie danych analizy populacyjnej farmakokinetycznej obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wieku (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46%) miało 65 lat lub więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAL wzrasta z wiekiem (zwiększenie wieku o 20% wiązało się ze wzrostem AUC FBAL o 15%), co najprawdopodobniej wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne. Po doustnym podaniu 825 mg/m² kapacytabiny dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów japońskiej narodowości (N=18) Cmax kapacytabiny była niższa o 36%, a AUC – o 24% w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N=22). Pacjenci japońskiej narodowości mieli również o 25% niższe Cmax i o 34% niższe AUC FBAL w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwowano istotnych różnic w ekspozycji na inne metabolity (5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi:

• miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, w połączeniu z doksorubicyną po nieskutecznej chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin;
• miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, jako monoterapia po nieskutecznej chemioterapii zawierającej taxany i leki z grupy antracyklin, lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego:

• rak okrężnicy, w terapii uzupełniającej po leczeniu chirurgicznym raka stadium III (stadium C według Dukesa);
• przerzutowy rak jelita grubego.

Rak żołądka:

• lek pierwszego rzutu w leczeniu rozsianego raka żołądka, w połączeniu z lekami opartymi na platynie.

Przeciwwskazania. Ciężkie, w tym nieoczekiwane reakcje na leczenie fluoropirydyną w wywiadzie. Nadwrażliwość na kapacytabinę lub którykolwiek składnik preparatu, lub na fluorouracyl. Znany całkowity deficyt dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Okres ciąży lub karmienia piersią. Ciężka leukopenia, neutropenia, trombocytopenia. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek leku stosowanego w połączeniu. Niedawne lub współistniejące leczenie brivudyną (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” w zakresie interakcji z innymi lekami).

Szczególne środki ostrożności.

Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Brivudyna.

Opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropirydynami (np. kapacytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem) wynikającą z hamowania dihydropirymidynodehydrogenazy przez brivudynę. Ta interakcja, prowadząca do zwiększenia toksyczności fluoropirydyny, może potencjalnie prowadzić do skutku śmiertelnego. Dlatego brivudyna jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z kapacytabiną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”). Powinien być okres oczekiwania co najmniej 4 tygodnie między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabiną. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn.

Kapacytabina nasila działanie leków przeciwkrzepliwych pośrednich (warfaryna i fenprokumon), co może prowadzić do zaburzeń wskaźników krzepnięcia i wystąpienia krwotok kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii kapacytabiną, a w pojedynczych przypadkach – nawet w ciągu miesiąca po zakończeniu leczenia kapacytabiną. W trakcie badania klinicznego interakcji, po jednorazowym podaniu S-warfariny w dawce 20 mg, leczenie kapacytabiną prowadziło do zwiększenia AUC warfariny o 57 % i międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) o 91 %. Ponieważ metabolizm R-warfariny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapacytabina hamuje izoenzym 2C9 i nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapacytabinę i doustne leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (INR lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepliwego.

Substraty cytochromu P450 2C9. Badania interakcji kapacytabiny z innymi lekami, które metabolizują się za pośrednictwem izoenzymu 2C9 układu cytochromu P450, nie były prowadzone. Należy ostrożnie przepisywać kapacytabinę w połączeniu z tymi lekami (np. z fenytoiną).

Fenytoina. Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny i fenytoiny obserwowano pojedyncze przypadki wzrostu stężenia fenytoiny w osoczu krwi, towarzyszące objawom zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapacytabinę jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi.

Kwas folinowy/kwas foliowy. Kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapacytabiny i jej metabolitów. Jednak kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę kapacytabiny, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapacytabiny: maksymalna dawka tolerowana preparatu Kapacytabina Accord w trybie monoterapii przy przerwanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, a przy stosowaniu kombinowanym z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy dziennie) – jedynie 2000 mg/m² na dobę.

Zwiększona toksyczność może wystąpić przy przejściu z 5-FU/LV na schemat leczenia kapacytabiną. Może to również występować przy stosowaniu kwasu foliowego w celu wyeliminowania niedoboru kwasu foliowego ze względu na podobieństwo między kwasem folinowym a kwasem foliowym.

Antacida. Wpływ antacydów zawierających wodorotlenek glinu i magnezu na farmakokinetykę kapacytabiny badano u pacjentów z nowotworami. Antacidy zawierające wodorotlenek glinu i magnezu nieznacznie zwiększają stężenia kapacytabiny i jednego z metabolitów (5'-DFCR) w osoczu krwi; nie wpływają natomiast na trzy główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBA) kapacytabiny.

Allopurynol. Obserwowano interakcję między allopurynolem a 5-fluorouracylem, która może prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorouracylu. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania kapacytabiny i allopurynolu.

Interferon alfa. Maksymalna dawka tolerowana preparatu Kapacytabina Accord wynosi 2000 mg/m² na dobę przy stosowaniu kombinowanym z interferonem alfa-2a (3 mln JEDNOSTEK MI/m² na dobę) w porównaniu do 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu preparatu Kapacytabina Accord w trybie monoterapii.

Leczenie promieniowaniem. Maksymalna dawka tolerowana preparatu Kapacytabina Accord w trybie monoterapii przy przerwanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, przy stosowaniu kombinowanym z radioterapią raka odbytu – 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu radioterapii lub codziennym 6-tygodniowym cyklu radioterapii od poniedziałku do piątku.

Oksalipłatyna. Przy stosowaniu kombinowanym kapacytabiny i oksaliplatyny z lub bez bevacizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapacytabinę ani jej metabolity, wolną platynę i platynę sumaryczną.

Bevacizumab. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na parametry farmakokinetyczne kapacytabiny i jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Interakcja lek – pokarm. Podczas wszystkich badań klinicznych pacjentów instruowano, aby przyjmować kapacytabinę w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku. Ponieważ dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu kapacytabiny z posiłkiem, zaleca się przyjmowanie kapacytabiny z posiłkiem. Przyjmowanie preparatu Kapacytabina Accord z posiłkiem prowadzi do spowolnienia szybkości wchłaniania kapacytabiny.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Toxiczność zależna od dawki. Toxiczność zależna od dawki objawia się biegunką, bólem brzucha, nudnościami, stomatytą, zespołem rąk i stóp (synonimy: erytrodyzestezja rąk i stóp lub erytema obwodowe spowodowane chemioterapią). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, jednak może być konieczna korekta dawki lub tymczasowe odstawienie leku.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, stosując nawadnianie i uzupełnianie elektrolitów w przypadku odwodnienia. W razie potrzeby należy jak najszybciej zastosować standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów National Cancer Institute Canada (NCIC CTCAE, wersja 2) definiuje się jako wzrost liczby wypróżnień do 4–6 razy na dobę lub wypróżnienia w nocy; biegunkę stopnia III – jako wzrost liczby wypróżnień do 7–9 razy na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenia wchłaniania; biegunkę stopnia IV – jako wzrost liczby wypróżnień ≥ 10/dobę lub ciężką biegunkę z domieszką krwi, lub konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odwodnienie. Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia i korygować je w razie wystąpienia. Odwodnienie może szybko się rozwinąć u pacjentów z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrych niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek w wyniku odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) leczenie lekiem Kapacytabina Accord należy natychmiast przerwać i skorygować odwodnienie. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia oraz korekcie/kontroli przyczyn wywołujących odwodnienie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Korekcję dawki należy przeprowadzić w razie wystąpienia wywołujących działań niepożądanych, w razie potrzeby.

Zespół rąk i stóp (synonimy: erytrodyzestezja rąk i stóp lub erytema obwodowe spowodowane chemioterapią). Zespół rąk i stóp stopnia I nie zakłóca codziennej aktywności pacjenta i objawia się zdrętwieniem, parestezjami, dyzestezjami, mrowieniem, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszw, dyskomfortem.

Zespół rąk i stóp stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękami rąk i/lub stóp; dyskomfort spowodowany tymi objawami zakłóca codzienną aktywność pacjenta.

Zespół rąk i stóp stopnia III definiuje się jako wilgotne złuszczanie, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy i ostry ból dłoni i/lub stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie czynności dnia codziennego.

Utrwale trwający lub ciężki zespół rąk i stóp (stopnia II lub wyższego) może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta.

W przypadku wystąpienia zespołu rąk i stóp stopnia II lub III należy przerwać przyjmowanie kapacytabiny do ustąpienia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; przy ponownym wystąpieniu zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabiny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują lek Kapacytabina Accord i cisplatynę, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu rąk i stóp, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności cisplatyny.

Niektóre dane wskazują, że dekspantenol może być skuteczny w zapobieganiu zespołowi rąk i stóp u pacjentów leczonych kapacytabiną.

Toksykardia. Spektrum toksyczności serca podczas leczenia kapacytabiną jest podobne do obserwowanego przy stosowaniu innych fluoropirydyn i obejmuje zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie serca, niewydolność serca i zmiany EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT). Te działania niepożądane częściej występują u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Podczas stosowania kapacytabiny zgłaszano przypadki arytmii serca (w tym migotanie komorowe, tachykardię komorową typu torsade de pointes, bradykardię), dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii. Przy przepisywaniu leku Kapacytabina Accord pacjentom z klinicznie istotnymi chorobami serca, zaburzeniami rytmu serca i dławicą piersiową należy zachować ostrożność.

Hipokalcemia lub hiperkalcemia. Podczas leczenia kapacytabiną zgłaszano przypadki hipokalcemii lub hiperkalcemii.

Choroby układu nerwowego centralnego lub obwodowego. Przy przepisywaniu leku Kapacytabina Accord pacjentom z chorobami układu nerwowego centralnego lub obwodowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią, należy zachować ostrożność.

Cukrzyca lub zaburzenia poziomu elektrolitów. Przy przepisywaniu leku Kapacytabina Accord pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami poziomu elektrolitów należy zachować ostrożność, ponieważ stosowanie kapacytabiny może prowadzić do pogorszenia przebiegu tych chorób.

Leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny. W badaniu interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotny wzrost średniej wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) S-warfaryny (o 57%), co wskazuje na istnienie interakcji, najprawdopodobniej wynikającą z hamowania przez kapacytabinę izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kapacytabinę i doustne leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny, należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (INR lub czas protrombiny) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepliwego.

Brivudyna.

Brivudyna jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z kapacytabiną. Po tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Powinien upłynąć okres oczekiwania co najmniej 4 tygodnie między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabiną. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku przypadkowego przyjęcia brivudyny przez pacjentów leczonych kapacytabiną należy podjąć skuteczne działania mające na celu zmniejszenie toksyczności kapacytabiny. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy podjąć wszystkie niezbędne działania mające na celu zapobieganie zakażeniom systemowym i odwodnieniu.

Zaburzenia czynności wątroby. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, stosowanie kapacytabiny należy dokładnie monitorować u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytabiną wystąpi hiperbilirubinemia przekraczająca górną granicę normy więcej niż 3-krotnie lub wzrośnie aktywność aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5-krotnie w porównaniu z górną granicą normy, należy przerwać stosowanie kapacytabiny. Leczenie kapacytabiną jako monoterapią można wznowić po spadku stężenia bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic.

Zaburzenia czynności nerek. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny – 30–50 ml/min) jest zwiększona w porównaniu z ogólną grupą pacjentów.

Deficyt dihydropirydynodihydrogenazy (DPD). Aktywność DPD jest czynnikiem limitującym szybkość katabolizmu 5-fluorouracylu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dlatego pacjenci z deficytem DPD mają zwiększone ryzyko toksyczności związanej z fluoropirydynami, w tym np. stomatytu, biegunki, zapalenia błon śluzowych, neutropenii i neurotoksyczności.

Toksykowość związaną z deficytem DPD zazwyczaj obserwuje się w pierwszym cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD. Pełny deficyt DPD występuje rzadko (0,01–0,5% osób rasy europejskiej). Pacjenci z pełnym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko toksyczności zagrożonej dla życia lub śmiertelnej, dlatego nie powinni stosować leku Kapacytabina Accord (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Częściowy deficyt DPD. Szacuje się, że częściowy deficyt DPD występuje u 3–9% osób rasy europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko ciężkiej i potencjalnie zagrożonej dla życia toksyczności. Aby zmniejszyć to ryzyko, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Deficyt DPD należy rozpatrywać jako parametr, który należy wziąć pod uwagę razem z innymi rutynowymi środkami ostrożności dotyczącymi zmniejszania dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może wpływać na skuteczność leczenia. W przypadku braku poważnej toksyczności kolejne dawki mogą być zwiększone pod warunkiem dokładnego monitorowania.

Badanie w celu wykrycia deficytu DPD. Zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i/lub genotypu przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kapacytabina Accord, pomimo niepewności co do optymalnych metod badania przed rozpoczęciem leczenia. Należy rozważyć odpowiednie zalecenia kliniczne.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek możliwe jest podwyższenie stężenia mocznika we krwi, co może prowadzić do błędnej diagnozy deficytu DPD. Kapacytabina Accord jest przeciwwskazana pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Charakterystyka genotypowa deficytu DPD. Wcześniejsze badanie rzadkich mutacji genu DPYD pozwala wykryć pacjentów z deficytem DPYD. Cztery warianty DPYD: c.1905+1G>A (znany również jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3 mogą prowadzić do całkowitego braku lub obniżenia enzymatycznej aktywności DPD. Inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej lub zagrożonej dla życia toksyczności.

Wiadomo, że niektóre mutacje homozygotyczne i złożone heterozygotyczne w locus genu DPYD (np. kombinacje 4 wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub prawie całkowity brak enzymatycznej aktywności DPD.

Pacjenci z określonymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w tym wariantami c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami.

Częstość heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u osób rasy europejskiej wynosi około 1%, 1,1% dla c.2846A>T, 2,6–6,3% dla wariantów c.1236G>A/HapB3 oraz od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G.

Dane dotyczące częstości 4 wariantów DPYD u innych ras niż europejska są ograniczone. Obecnie uważa się, że 4 warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne u osób rasy afrykańskiej lub azjatyckiej.

Charakterystyka fenotypowa deficytu DPD. Do fenotypowej charakterystyki deficytu DPD zaleca się pomiar początkowego stężenia uracylu w osoczu krwi – endogennego substratu DPD.

Podwyższone stężenia uracylu przed rozpoczęciem leczenia są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo niepewności co do progowych wartości DPD określających pełny lub częściowy deficyt DPD, poziom DPD we krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml należy rozpatrywać jako wskazujący na częściowy deficyt DPD i związany ze zwiększonym ryzykiem toksyczności fluoropirydyn. Poziom uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml należy rozpatrywać jako wskazujący na całkowity brak DPD i związany z ryzykiem dla życia lub śmiertelną toksycznością fluoropirydyn. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek poziom mocznika we krwi należy interpretować ostrożnie (patrz „Badanie w celu wykrycia deficytu DPD” powyżej).

Powikłania okulistyczne. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub zaburzenia rogówki, szczególnie w przypadku zaburzeń narządu wzroku w wywiadzie. W razie potrzeby klinicznej należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku.

Ciężkie reakcje skórne. Leczenie kapacytabiną może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekrolioza. U pacjentów, u których podczas stosowania leku rozwinęły się ciężkie reakcje skórne, należy całkowicie przerwać stosowanie leku Kapacytabina Accord.

Ponieważ lek zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, pełnym deficytem laktozy, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować leku Kapacytabina Accord.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Nie wolno kruszyć ani dzielić tabletek leku. W przypadku kontaktu pacjenta lub personelu medycznego z rozkruszoną lub podzieloną tabletką mogą wystąpić działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Unieszkodliwianie nieużywanego leku i leku z przeterminowanym terminem ważności: należy zminimalizować uwalnianie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie wolno wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwiania należy stosować tzw. „system zbioru odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać unikanie zajścia w ciążę w okresie leczenia kapacytabiną. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym negatywnym wpływie na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Ze względu na wyniki badań genotoksyczności mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Ciąża

Nie badano stosowania kapacytabiny u ciężarnych, jednak można założyć, że stosowanie kapacytabiny u ciężarnych może być szkodliwe dla płodu. W badaniach toksyczności rozrodczej u zwierząt kapacytabina powodowała śmierć zarodka i teratogenność, co są oczekiwanymi skutkami pochodnych fluoropirydyny. W okresie ciąży nie należy stosować kapacytabiny.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy kapacytabina przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kapacytabiny na produkcję mleka matki ani obecności kapacytabiny w mleku matki. W mleku karmiących zwierząt stwierdzono znaczne ilości kapacytabiny i jej metabolitów. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia kapacytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Fertylność

Brak danych dotyczących wpływu kapacytabiny na płodność. Do podstawowych badań stosowania kapacytabiny włączono wyłącznie kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, którzy wyrażili zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń w celu zapobiegania zajściu w ciążę podczas badania i przez odpowiedni okres po jego zakończeniu. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie skomplikowanych maszyn. Lek Kapacytabina Accord może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Kapacytabina Accord może przepisać wyłącznie wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Wszyscy pacjenci powinni być starannie monitorowani w trakcie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności.

Standardowe dawkowanie

Tabletki Kapacytabina Accord należy połykać całkite nie później niż 30 minut po posiłku, popijając wodą.

Nie wolno rozdrabniać ani dzielić tabletek Kapacytabina Accord.

Monoterapia

Rak jelita grubego, rak kolorektalny oraz rak piersi: zalecana początkowa dawka dzienna leku Kapacytabina Accord jako terapii adiuwantnej wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała i stosuje się ją w cyklach trzytygodniowych: przyjmować codziennie przez 2 tygodnie, po czym zrobić tygodniową przerwę. Całkowitą dawkę dzienną leku Kapacytabina Accord należy podzielić na dwa przyjęcia (po 1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem jelita grubego w III stadium wynosi 6 miesięcy.

Kombinowana terapia

Rak piersi: zalecana początkowa dawka kapacytabiny w leczeniu przerzutowego raka piersi wynosi 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa, w połączeniu z doksztakselem (75 mg/m² raz na 3 tygodnie w formie infuzji dożylnej). Premedykacja kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon, powinna być przeprowadzona przed podaniem doksztakselu zgodnie z instrukcją do doksztakselu u pacjentów otrzymujących kombinację kapacytabina plus doksztaksel.

Rak jelita grubego, rak kolorektalny, rak żołądka: w trybie leczenia skojarzonego początkową dawkę leku Kapacytabina Accord należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą lub do 625 mg/m² dwa razy dziennie przy ciągłym stosowaniu. W połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w dniu 1.) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą. Włączenie bevacyzumabu do schematu skojarzonego nie wpłynęło na początkową dawkę leku Kapacytabina Accord. Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem jelita grubego w III stadium wynosi 6 miesięcy.

Środki przeciwwymiotne oraz premedykację mające na celu zapewnienie odpowiedniego nawodnienia należy przepisać pacjentom otrzymującym lek Kapacytabina Accord w połączeniu z cykloplatiną lub oksaliplatiną, przed podaniem cykloplatyny zgodnie z instrukcją do cykloplatyny i oksalipplatyny.

Dawkę leku Kapacytabina Accord należy obliczać na podstawie powierzchni ciała. W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki (patrz „Korekta dawki w trakcie leczenia”) dla początkowej dawki leku Kapacytabina Accord 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Obliczenia standardowej i zmniejszonej początkowej dawki leku Kapacytabina Accord

1250 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Tabela 1

Obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki początkowej leku Kapacytabina Accord

1000 mg/m2 w zależności od powierzchni ciała

Tabela 2

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

Ogólne zalecenia

Zjawiska toksyczności podczas leczenia lekiem Kapacytabina Accord można wyeliminować za pomocą terapii objawowej i/lub zmiany dawki leku Kapacytabina Accord (przez wstrzymanie leczenia lub zmniejszenie dawki leku). Jeśli dawkę trzeba zmniejszyć, nie należy jej później zwiększać.

W przypadku zjawisk toksyczności, które według lekarza mało prawdopodobne jest, aby stały się poważne lub zagrożenie dla życia, np. alopecia, zmiany w odczuciach smakowych, zmiany paznokci, leczenie można kontynuować w tej samej dawce, bez przerywania leczenia i bez zmniejszania dawki leku.

Pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Kapacytabina Accord należy poinformować, że leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich reakcji toksycznych. Jeśli z powodu zjawisk toksycznych pominięto kilka dawek kapacytabiny, nie należy uzupełniać pominiętych dawek.

Toksykologia hematologiczna

Nie należy przepisywać terapii kapacytabiną pacjentom z początkowym poziomem neutrofili <1,5 × 10⁹/l i/lub płytek krwi <100 × 10⁹/l. Terapię należy wstrzymać, jeśli w trakcie leczenia w wyniku nieplanowanych badań laboratoryjnych stwierdzono obniżenie poziomu neutrofili <1,0 × 10⁹/l lub płytek krwi <75 × 10⁹/l.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmiany dawki w przypadku zjawisk toksycznych zgodnie z kryteriami objawów toksyczności. Kryteria opracowano przez Kanadyjski Narodowy Instytut Onkologii (NCIC СТС, wersja 1).

Schemat zmniejszania dawki leku Kapacytabina Accord (cykl trzytygodniowy lub leczenie ciągłe)

Tabela 3

*zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (wersja 1) zespołu specjalistów prowadzących badania kliniczne Narodowego Instytutu Raka Kanady (NCIC CTG) lub ogólnymi kryteriami oceny nasilenia działań niepożądanych (CTCAE) Programu Oceny Terapii Nowotworów Narodowego Instytutu Raka USA, wersja 4.0. Informacje dotyczące zespołu dłoniowo-stopy i hiperbilirubinemia znajdują się w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania leku Kapacytabina Accord w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Na początku cyklu leczenia, w razie potrzeby odroczenia terapii lekiem Kapacytabina Accord lub innym lekiem, należy również odroczyć podawanie pozostałych leków do momentu możliwości podania wszystkich składników schematu.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas leczenia, które według lekarza nie są związane ze stosowaniem kapacytabiny, leczenie lekiem Kapacytabina Accord należy kontynuować, a dawkę innych leków wchodzących w skład schematu należy skorygować zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego.

W razie potrzeby odstawienia innych leków wchodzących w skład schematu leczenia, leczenie lekiem Kapacytabina Accord można kontynuować po spełnieniu warunków umożliwiających ponowne podanie leku Kapacytabina Accord.

Podane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań oraz wszystkich grup pacjentów.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu podawania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu podawania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Korekta dawki w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające, aby podać zalecenia dotyczące korekty dawki. Brak informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych marskością wątroby lub zapaleniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Kapacytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta na poziomie wyjściowym). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III lub IV u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest wyższa w porównaniu z populacją ogólną. U pacjentów z początkową umiarkowaną niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% dawki standardowej (1250 mg/m²). Pacjentom z początkową umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej 1000 mg/m². U pacjentów z lekkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) korekta dawki początkowej nie jest wymagana.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia II, III lub IV zaleca się dokładne monitorowanie, natychmiastowe odstawienie leczenia oraz zmianę dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku poziomu kreatyniny poniżej 30 ml/min leczenie lekiem Kapacytabina Accord należy przerwać. Zalecenia dotyczące korekty dawki przy umiarkowanej niewydolności nerek są takie same zarówno przy monoterapii kapacytabiną, jak i przy terapii skojarzonej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekta dawki początkowej przy monoterapii kapacytabiną nie jest wymagana. Jednak u pacjentów w wieku ≥ 60 lat częściej występowały działania niepożądane III i IV stopnia związane z leczeniem niż u młodszych pacjentów.

Zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjentów w wieku ≥ 60 lat. Przy stosowaniu kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) obserwowano większą częstość niepożądanych efektów III i IV stopnia toksyczności, które doprowadziły do odstawienia leczenia, w porównaniu z pacjentami młodszej wieku.

Przy leczeniu kapacytabiną w połączeniu z doksztakselem u pacjentów w wieku od 60 lat obserwowano zwiększoną częstość niepożądanych efektów III i IV stopnia toksyczności. Pacjentom tej grupy wiekowej leczonym skojarzeniem kapacytabiny i doksztakselu zaleca się zmniejszenie dawki początkowej leku Kapacytabina Accord do 75% (950 mg/m² dwa razy dziennie).

W przypadku braku objawów toksyczności podczas leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat zmniejszoną dawką początkową kapacytabiny w połączeniu z doksztakselem, dawkę kapacytabiny można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy dziennie.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kapacytabiny u dzieci nie zostały ocenione.

*Przedawkowanie. Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mukozyt, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także supresja szpiku kostnego. Leczenie powinno obejmować standardowe zabiegi terapeutyczne i wspierające mające na celu korektę objawów klinicznych oraz zapobieganie możliwym powikłaniom.

Reakcje niepożądane.

Ogólny profil bezpieczeństwa kapacytabiny opiera się na danych dotyczących ponad 3000 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie kapacytabiną w monoterapii lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profil bezpieczeństwa monoterapii kapacytabiną w przerzutowym raku piersi, przerzutowym nowotworze jelita grubego oraz w leczeniu adiuwantowym raka jelita grubego jest porównywalny.

Najczęstsze i/lub klinicznie istotne reakcje niepożądane związane z leczeniem to reakcje ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodyzestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, toksyczność sercowa, nasilenie zaburzeń czynności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, zakrzepica/embolia.

Reakcje niepożądane, które według badacza mogły być możliwe, prawdopodobne lub odlegle związane z zastosowaniem kapacytabiny, zgłaszano podczas badań klinicznych monoterapii kapacytabiną (w leczeniu adiuwantowym raka jelita grubego, leczeniu przerzutowego nowotworu jelita grubego i przerzutowego raka piersi) oraz podczas badań klinicznych stosowania kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii. Do określenia częstości występowania reakcji niepożądanych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do <1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), niezwykle rzadko (<1/10000). W każdej grupie według częstości reakcje niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości objawów.

Monoterapia

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane związane z monoterapią kapacytabiną, na podstawie analizy połączonej danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w trzech głównych badaniach. Reakcje niepożądane zostały zakwalifikowane do odpowiedniej grupy według częstości na podstawie ogólnej częstości w analizie połączonej.

Zakażenia i inwazje: często – opryszcz (infekcja wirusowa), zapalenie gardła i nosa, infekcje dolnych dróg oddechowych; rzadko – sepsa, infekcje dróg moczowych, cellulitis (zapalenie tkanki podskórnej), zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, zapalenie żołądka i jelit, grzybica, infekcja, ropień zęba.

Dobroczynne, złośliwe i nieokreślone nowotwory: rzadko – lipoma.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często – anemia, neutropenia; rzadko – gorączka neutropenicza, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia hemolityczna, wydłużenie MCH/podłużenie czasu protrombinowego.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia pokarmowe: bardzo często – anoreksja; często – odwodnienie, spadek masy ciała; rzadko – cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia apetytu, złe odżywienie, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność, depresja; rzadko – dezorientacja, ostry stan lękowy z reakcją paniki, nastrój depresyjny, obniżenie libidum.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy, osłabienie, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; rzadko – afazja, zaburzenia pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; niezwykle rzadko – toksyczna leukoenkefalopatia.

Zaburzenia narządu wzroku: często – łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu; rzadko – obniżenie ostrości wzroku, podwójne widzenie; bardzo rzadko – zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki, plamiste zapalenie rogówki.

Zaburzenia narządu słuchu: rzadko – zawroty głowy, ból uszu.

Zaburzenia serca: rzadko – niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, arytmia, tachykardia, tachykardia zatokowa, uczucie przyspieszonego bicia serca; bardzo rzadko – migotanie komór, wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa typu „pistol shot”, bradykardia, wazospazm.

Zaburzenia układu naczyniowego: często – zapalenie żył; rzadko – zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, plamki, nadciśnienie tętnicze, napływy gorąca, uczucie zimna w kończynach.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często – duszność, krwawienia z nosa, kaszel, rynorrea; rzadko – zakrzepica płucna, napięciowe zapalenie opłucnej, krwawienie z płuc, astma, duszność podczas wysiłku fizycznego.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – biegunka, wymioty, nudności, stomatyt, ból brzucha; często – krwawienia z przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnym brzuchu, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach; rzadko – niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, dysfagia, ból w dolnym brzuchu, zapalenie przełyku, dyskomfort brzuszny, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jelita, krew w stolcu.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – hiperbilirubinemia, odchylenia wyników funkcji wątroby; rzadko – żółtaczka; bardzo rzadko – niewydolność wątroby i cholesteryczne zapalenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – zespół dłoniowo-stopy (na podstawie doświadczeń pogwarancyjnych, trwały lub ciężki zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); często – wysypka, wypadanie włosów, rumień, suchość skóry, swędzenie, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie się skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia paznokci; rzadko – pęcherze i owrzodzenia skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, rumień dłoni, obrzęk twarzy, purpura, odwracalny syndrom promieniowania; bardzo rzadko – toczeń rumieniowaty skóry; niezwykle rzadko – ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból kończyn, ból pleców, ból stawów; rzadko – obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność układu mięśniowo-szkieletowego, osłabienie mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadko – hydronefroza, nietrzymanie moczu, krwiomocz, nokturia, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – krwawienia z pochwy.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie, astenia; często – hipertermia, obrzęki obwodowe, niedobór samopoczucia, ból klatki piersiowej; rzadko – obrzęk, gorączka, objawy grypopodobne, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała.

W tym kontekście „częste reakcje niepożądane” w sekcji „Monoterapia” oznaczają ciężkie reakcje niepożądane i/lub reakcje niepożądane zagrażające życiu (stopień III-IV) lub medycznie istotne reakcje niepożądane.

Terapia kombinowana

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane zarejestrowane podczas stosowania kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach, na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa z ponad 3000 pacjentów, dodatkowo do już zarejestrowanych w monoterapii i/lub obserwowanych z wyższą częstością. Niektóre reakcje niepożądane są często obserwowane podczas chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa podczas stosowania doksorubicyny lub oksaliplatyny, reakcje nadwrażliwości podczas stosowania bevacizumabu). Jednak nie można wykluczyć możliwości nasilenia się tych reakcji niepożądanych podczas stosowania kapacytabiny.

Zakażenia i inwazje: często – opryszcz pospolity, infekcje dróg moczowych, kandydoza jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa, grypa, infekcje*, opryszcz jamy ustnej.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często – neutropenia*, leukopenia*, gorączka febrylne*, trombocytopenia*, anemia*; często – zahamowanie szpiku kostnego, gorączka neutropenicza.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia pokarmowe: bardzo często – spadek apetytu; często – hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia.

Zaburzenia psychiczne: często – zaburzenia snu, niepokój.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – parestezje i dysestezje, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, ból głowy; często – neurotoksyczność, drżenie, neuralgia, reakcje nadwrażliwości, hipozestezja.

Zaburzenia narządu wzroku: bardzo często – łzawienie; często – zaburzenia wzroku, suchość oczu, ból oczu, obniżenie ostrości wzroku, zamazane widzenie.

Zaburzenia narządu słuchu: rzadko – szumy w uszach, obniżenie słuchu.

Zaburzenia serca: często – migotanie przedsionków, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Zaburzenia układu naczyniowego: bardzo często – obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica/embolia*; często – napływy gorąca, nadciśnienie tętnicze, kryzys nadciśnieniowy, hiperemia, zapalenie żył.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo często – ból gardła, dysestezja gardła; często – dychawica, ból gardła i krtani, dysfonia.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – zaparcia, dyspepsja; często – krwawienia z górnych odcinków przewodu pokarmowego, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie żołądka, wzdęcia, choroba refluksowa przełyku, ból w ustach, dysfagia, krwawienie z odbytu, ból w dolnym brzuchu, dysestezje jamy ustnej, parestezje jamy ustnej, hipozestezja jamy ustnej, dyskomfort brzuszny.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – odchylenia wyników funkcji wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – wypadanie włosów, zaburzenia paznokci; często – nadpotliwość, wysypka rumieniowa, pokrzywka, nocna nadpotliwość.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – ból stawów, ból mięśni, ból kończyn; często – ból żuchwy, ból pleców, skurcze mięśni, trismus, osłabienie mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – krwiomocz, białkomocz, obniżenie klirensu kreatyniny nerek, dysuria; rzadko – ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ogólne: bardzo często – podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, osłabienie*, uczucie podwyższonej temperatury, astenia; często – zapalenie błon śluzowych, ból kończyn, uczucie bólu, dreszcze, ból klatki piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka*, reakcje infuzyjne, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu infuzji, ból w miejscu wstrzyknięcia.

Urazy (zranienia, rany), zatrucia: często – siniaki.

* Częstość obejmuje wszystkie stopnie ciężkości, z wyjątkiem reakcji niepożądanych oznaczonych znakiem „*”, które obejmują wyłącznie reakcje niepożądane stopnia III-IV.

Poszczególne reakcje niepożądane

Zespół dłoniowo-stopy

Podczas stosowania kapacytabiny w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni ciężkości w badaniach monoterapii (leczenie adiuwantowe raka jelita grubego, leczenie przerzutowego nowotworu jelita grubego, leczenie raka piersi) odnotowano u 53–60 % pacjentów oraz u 63 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi w grupie leczonych kapacytabiną/doxetaxelem. Podczas stosowania kapacytabiny w dawce 1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni ciężkości obserwowano u 22–30 % pacjentów otrzymujących leczenie kombinowane z kapacytabiną.

Metaanaliza danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych wykazała, że zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni ciężkości podczas stosowania kapacytabiny w monoterapii lub leczeniu kombinowanym z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak jelita grubego, nowotwór jelita grubego, rak żołądka, rak piersi) występował u 43 % (2066) pacjentów średnio po 239 dniach od rozpoczęcia leczenia kapacytabiną. Statystycznie istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu dłoniowo-stopy we wszystkich badanych kombinacjach były związane następujące kowariancje: zwiększenie początkowej dawki kapacytabiny (w gramach), zmniejszenie dawki skumulowanej kapacytabiny (0,1 *kg), zwiększenie intensywności dawki względnej w pierwszych 6 tygodniach leczenia, wydłużenie czasu trwania leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska, dobry początkowy stan ogólny pacjenta (0 vs ≥ 1).

Biegunka

Biegunkę podczas leczenia kapacytabiną obserwowano u prawie 50 % pacjentów. Według wyników metaanalizy danych z 14 badań klinicznych, zwiększonym ryzykiem rozwoju biegunki we wszystkich badanych kombinacjach statystycznie istotnie były związane następujące kowariancje: zwiększenie początkowej dawki kapacytabiny (w gramach), wydłużenie czasu trwania leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska. Statystycznie istotnie związanym z obniżonym ryzykiem rozwoju biegunki były następujące kowariancje: wzrost dawki skumulowanej kapacytabiny (0,1 *kg) oraz intensywności dawki względnej w pierwszych 6 tygodniach leczenia.

Toksyczność sercowa

Oprócz wskazanych reakcji niepożądanych sercowych, zarejestrowano następujące reakcje niepożądane z częstością mniejszą niż 0,1 % w monoterapii kapacytabiną na podstawie analizy połączonej danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych od 949 pacjentów uczestniczących w 7 badaniach klinicznych: kardiomiopatia, niewydolność serca, ekstrasystole komorowe, nagły zgon.

Encefalopatia

Oprócz wskazanych reakcji niepożądanych, monoterapia kapacytabiną na podstawie analizy połączonej danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w 7 badaniach klinicznych była związana z wystąpieniem encefalopatii z częstością mniejszą niż 0,1 %.

Stykanie się z rozdrobnioną lub złamaną tabletką leku Kapacytabina Accord

Podczas kontaktu z rozdrobnioną lub złamaną tabletką leku Kapacytabina Accord odnotowano następujące reakcje niepożądane: podrażnienie błony śluzowej oka, obrzęk oka, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty.

Reakcje niepożądane w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci starsi: u pacjentów w wieku ≥60 lat, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabiną oraz leczenie kombinowane kapacytabiną i doxetaxelem, obserwowano zwiększone ryzyko częstotliwości występowania reakcji niepożądanych stopnia III i IV oraz poważnych reakcji niepożądanych związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami w wieku <60 lat. Wcześniejsze zakończenie leczenia z powodu reakcji niepożądanych obserwowano u większej liczby pacjentów w wieku ≥60 lat, którzy otrzymywali leczenie kombinowane kapacytabiną i doxetaxelem w porównaniu z pacjentami w wieku <60 lat.

W badaniach stwierdzono, że z wiekiem (zwiększenie wieku o 10 lat) występowało statystycznie istotne zwiększenie ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszenie ryzyka rozwoju neutropenii.

Płeć

Metaanaliza danych od ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych, po połączeniu danych wszystkich badań, wykazała, że płeć żeńska statystycznie istotnie wiąże się z zwiększeniem ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także z obniżeniem ryzyka rozwoju neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabiną (z powodu nowotworu jelita grubego), obserwowano zwiększoną częstość reakcji niepożądanych stopnia III i IV związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami z normalną czynnością nerek (36 % – u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek, 41 % – u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia oraz 54 % – u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej występowała konieczność zmniejszenia dawki (44 %) w porównaniu z 33 % i 32 % pacjentów bez niewydolności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia odpowiednio, oraz częściej obserwowano przedwczesne odstawienie leczenia (u 21 % pacjentów w pierwszych dwóch cyklach) w porównaniu z 5 % i 8 % u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 3, 6 lub 12 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca. Accord Healthcare S.L.U.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania i nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub pocztą elektroniczną pod adresem: [email protected].

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Hiszpania / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.