Capecitabina Accord
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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Capecitabina Accord (Capecitabine Accord)
Composición:
Principio activo: capecitabina;
1 tableta contiene 150 mg de capecitabina;
Excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio;
Recubrimiento film: hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de forma alargada, biconvexas, recubiertas con película, de color rosa claro, con la inscripción "150" grabada en un lado y liso en el otro lado.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos.
Código ATC L01B C06.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
El capecitabina es un derivado no citotóxico del fluoropirimidín carbamato, precursor oral de un compuesto citotóxico, el 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa en varios pasos enzimáticos. La transformación final a 5-FU ocurre por acción de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral, así como en tejidos sanos del organismo, aunque generalmente en niveles bajos. En modelos de xenoinjertos humanos de cáncer, la capecitabina ha demostrado un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo cual podría estar relacionado con el aumento de la actividad de la timidina fosforilasa inducido por el docetaxel.
Existen evidencias de que el metabolismo del 5-FU por la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, impidiendo así la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis de ARN y proteínas. Dado que el ADN y el ARN son necesarios para la división y el crecimiento celular, el 5-FU puede provocar un déficit de timidina, favoreciendo un crecimiento desequilibrado y la muerte celular. Los efectos sobre el ADN y el ARN son más pronunciados en células con una proliferación más intensa y con un mayor nivel de metabolismo del 5-FU.
Farmacocinética.
La farmacocinética de la capecitabina fue determinada en un rango de dosis de 502-3514 mg/m²/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina, el 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y el 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) en los días 1 y 14 fueron similares. En el día 14, el índice AUC del 5-FU fue un 30-35 % más alto. La reducción de la dosis de capecitabina provocó una disminución en la exposición al 5-FU mayor que proporcional a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.
Absorción.
Después de la administración oral, la capecitabina se absorbe rápidamente y completamente, seguida de su biotransformación en los metabolitos 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y 5'-DFUR. La ingestión de alimentos disminuye la velocidad de absorción de la capecitabina, pero no tiene un efecto significativo sobre el valor del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del 5'-DFUR ni del metabolito subsiguiente 5-FU. Tras la administración del fármaco después de las comidas, a una dosis de 1250 mg/m², en el día 14 las concentraciones máximas (Cmax) de capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron respectivamente de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 y 5,46 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) fue de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 y 3,34 horas, y la AUC fue de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 y 36,3 µg × h/ml, respectivamente.
Distribución.
Estudios in vitro con plasma sanguíneo humano demostraron que la unión a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR y el 5-FU es de 54 %, 10 %, 62 % y 10 %, respectivamente.
Metabolismo.
La capecitabina se metaboliza en el hígado por acción de la carboxilesterasa a 5'-DFCT, que luego se transforma en 5'-DFUR por acción de la citidina desaminasa, enzima presente principalmente en el hígado y en tejidos tumorales. La activación catalítica posterior del 5'-DFUR ocurre por acción de la timidina fosforilasa. Las enzimas implicadas en esta activación catalítica se encuentran tanto en tejidos tumorales como en tejidos normales, aunque generalmente en niveles más bajos. La posterior biotransformación enzimática de la capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más altas en los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, una parte significativa del 5-FU se localiza en las células estromales del tumor. Tras la administración oral de capecitabina en pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y la concentración en los tejidos adyacentes fue de 3,2 (rango de 0,9 a 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y la concentración en plasma sanguíneo fue de 21,4 (rango de 3,9 a 59,9, N=8), mientras que la relación entre la concentración en tejidos sanos y la concentración en plasma fue de 8,9 (rango de 3,0 a 25,8, N=8). La actividad de la timidina fosforilasa medida fue 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en los tejidos normales adyacentes. Según estudios inmunohistoquímicos, la mayor parte de la timidina fosforilasa se localiza en las células estromales del tumor.
Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD) formando dihidro-5-fluorouracilo (FUh2), menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico formando ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). La reacción final es la escisión de la β-ureidopropionasa del FUPA a α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta en la orina. La actividad de la dihidropirimidin deshidrogenasa limita la velocidad de reacción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina.
Excreción.
El período de semivida (T1/2) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR, el 5-FU y el FBAL es de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 y 3,23 horas, respectivamente. Tras la administración oral, los metabolitos de la capecitabina se excretan principalmente por la orina. La excreción urinaria representa el 95,5 %, y por heces el 2,6 %. El principal metabolito en orina es el FBAL, que representa el 57 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excreta en orina sin cambios.
Terapia combinada.
En estudios de fase I no se observó influencia de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y del paclitaxel (Cmax y AUC), ni influencia del docetaxel y del paclitaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina y del 5'-DFUR.
Farmacocinética en grupos clínicos especiales.
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional tras el tratamiento con capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas antes del tratamiento, el índice de estado general del paciente según Karnofsky, la concentración de bilirrubina total, albúmina sérica, actividad de ALT y ACT no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, 5-FU y FBAL.
Pacientes con metástasis hepáticas. Según datos de estudios farmacocinéticos en pacientes con alteración hepática leve a moderada debida a metástasis, la biodisponibilidad de la capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin alteración hepática. No existen datos farmacocinéticos sobre pacientes con alteración hepática grave.
Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes oncológicos con insuficiencia renal de grado leve a grave, la farmacocinética del fármaco sin cambios y del 5-FU no depende del aclaramiento de creatinina (AC). El AC influye en el valor de la AUC del 5'-DFUR (aumento del 35 % en la AUC con una reducción del 50 % en el AC) y del FBAL (aumento del 114 % en la AUC con una reducción del 50 % en el AC). El FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.
Edad avanzada. Basado en datos de análisis farmacocinéticos poblacionales que incluyeron pacientes en un amplio rango de edad (27-86 años), de los cuales 234 pacientes (46 %) tenían 65 años o más, la edad no influye sobre la farmacocinética del 5'-DFUR y del 5-FU. La AUC del FBAL aumenta con la edad (un aumento del 20 % en la edad se asoció con un aumento del 15 % en la AUC del FBAL), probablemente debido a cambios en la función renal.
Factores étnicos. Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día durante 14 días en pacientes de nacionalidad japonesa (N=18), la Cmax de capecitabina fue un 36 % más baja y la AUC un 24 % más baja en comparación con pacientes de raza caucásica (N=22). Los pacientes japoneses también mostraron una Cmax del FBAL un 25 % más baja y una AUC un 34 % más baja que los pacientes caucásicos. La relevancia clínica de esta diferencia es desconocida. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCT, 5'-DFUR y 5-FU).
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de mama:
- Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, en combinación con docetaxel tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyera agentes antraciclínicos;
- Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, como monoterapia tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyera taxanos y agentes antraciclínicos, o en caso de contraindicación para el tratamiento con antraciclinas.
Cáncer de colon, cáncer colorrectal:
- Cáncer de colon, en tratamiento adyuvante tras la cirugía para cáncer en estadio III (estadio C según Dukes);
- Cáncer colorrectal metastásico.
Cáncer gástrico:
- Tratamiento de primera línea para cáncer gástrico diseminado, en combinación con agentes basados en platino.
Contraindicaciones. Reacciones graves, incluyendo reacciones inesperadas, al tratamiento con fluoropirimidinas en la historia clínica. Hipersensibilidad al capecitabina o a cualquiera de los componentes del medicamento, o al fluorouracilo. Deficiencia completa conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver sección «Precauciones especiales de uso»). Embarazo o lactancia. Leucopenia grave, neutropenia grave, trombocitopenia grave. Alteraciones hepáticas graves. Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). Contraindicaciones para el uso de cualquier medicamento que se administre en combinación. Tratamiento reciente o concomitante con brivudina (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» sobre la interacción con otros medicamentos).
Precauciones especiales de seguridad.
Debe observarse los procedimientos de seguridad adecuados para el manejo de medicamentos citotóxicos.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.
Brivudina.
Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre la brivudina y las fluoropirimidinas (por ejemplo, capecitabina, 5-fluorouracilo, tegafur), debido a la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por la brivudina. Esta interacción, que incrementa la toxicidad de la fluoropirimidina, puede potencialmente conducir a un resultado fatal. Por lo tanto, la brivudina está contraindicada para su uso concomitante con capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»). Debe observarse un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina.
Anticoagulantes cumarínicos. La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos (warfarina y fenprocumona), lo que puede provocar alteraciones en los parámetros de coagulación y hemorragias, varios días o meses después del inicio del tratamiento con capecitabina, y en casos aislados, hasta un mes después de finalizarlo. En un estudio clínico de interacción, la administración única de S-warfarina a una dosis de 20 mg seguida de tratamiento con capecitabina provocó un aumento del 57 % en el AUC de warfarina y del 91 % en la razón normalizada internacional (INR). Dado que el metabolismo de la R-warfarina no se vio afectado, esto indica que la capecitabina inhibe la isoenzima CYP2C9 y no afecta a las isoenzimas CYP1A2 ni CYP3A4. En pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los parámetros de coagulación (INR o tiempo de protrombina) y ajustarse la dosis del anticoagulante.
Sustratos del citocromo P450 2C9. No se han realizado estudios de interacción entre capecitabina y otros medicamentos metabolizados por la isoenzima CYP2C9 del sistema citocromo P450. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina conjuntamente con estos medicamentos (por ejemplo, fenitoína).
Fenitoína. Se han observado casos aislados de aumento de la concentración plasmática de fenitoína cuando se administra simultáneamente con capecitabina, acompañados de síntomas de intoxicación por fenitoína. En pacientes que reciben capecitabina y fenitoína simultáneamente, se recomienda el control regular de la concentración plasmática de fenitoína.
Ácido fólico/ácido folínico. El ácido folínico no afecta significativamente la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico influye en la farmacodinamia de la capecitabina, lo que puede aumentar su toxicidad: la dosis máxima tolerada del medicamento Capecitabina Accord en régimen de monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m²/día, mientras que en combinación con ácido folínico (30 mg por vía oral dos veces al día) es únicamente de 2000 mg/m²/día.
La toxicidad aumentada es posible al pasar del tratamiento con 5-FU/LV a un esquema con capecitabina. Esto también puede ocurrir al administrar ácido fólico para corregir una deficiencia de ácido fólico, debido a la similitud estructural entre el ácido fólico y el ácido folínico.
Antiácidos. El efecto de antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de la capecitabina se ha estudiado en pacientes con tumores. Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio aumentan ligeramente las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5'-DFCR); no afectan a los tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU y FBA) de la capecitabina.
Allopurinol. Se ha observado una interacción entre allopurinol y el 5-fluorouracilo, con posible reducción de la eficacia del 5-fluorouracilo. Por ello, debe evitarse la administración concomitante de capecitabina y allopurinol.
Interferón alfa. La dosis máxima tolerada del medicamento Capecitabina Accord es de 2000 mg/m²/día cuando se combina con interferón alfa-2a (3 millones de UI/m²/día), en comparación con 3000 mg/m²/día cuando se administra como monoterapia.
Terapia de radiación. La dosis máxima tolerada del medicamento Capecitabina Accord en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m²/día; cuando se combina con radioterapia para cáncer de recto, es de 2000 mg/m²/día, ya sea con un curso continuo de radioterapia o con un curso diario de seis semanas de radioterapia de lunes a viernes.
Oxaliplatino. Al administrar conjuntamente capecitabina y oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se observó diferencia clínicamente significativa en la exposición a capecitabina o sus metabolitos, ni en la concentración de platino libre o platino total.
Bevacizumab. No se observó un efecto clínicamente significativo de bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de capecitabina y sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.
Interacción medicamento–alimento. Durante todos los estudios clínicos, a los pacientes se les indicó tomar capecitabina dentro de los 30 minutos posteriores a las comidas. Dado que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración de capecitabina con alimentos, se recomienda tomar capecitabina con las comidas. La administración del medicamento Capecitabina Accord con alimentos ralentiza la velocidad de absorción de capecitabina.
Características de uso.
Efecto tóxico dependiente de la dosis. El efecto tóxico dependiente de la dosis se manifiesta mediante diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (sinónimos: eritrodisestesia mano-pie o eritema periférico inducido por quimioterapia). La mayoría de los efectos adversos son reversibles y no requieren la interrupción completa del medicamento, aunque puede ser necesaria la modificación de la dosis o la suspensión temporal del tratamiento.
Diarrea. Los pacientes con diarrea grave deben ser cuidadosamente monitoreados, administrándoles rehidratación y reposición de electrolitos en caso de deshidratación. Cuando sea necesario, se recomienda iniciar lo antes posible tratamiento con medicamentos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea de grado II según los criterios del Instituto Nacional de Cáncer de Canadá (NCIC CTC, versión 2) se define como un aumento en el número de evacuaciones de 4 a 6 veces al día o evacuaciones nocturnas; la diarrea de grado III se define como un aumento en el número de evacuaciones de 7 a 9 veces al día o incontinencia fecal y malabsorción; la diarrea de grado IV se define como un aumento en el número de evacuaciones ≥ 10 veces al día o diarrea masiva con sangre, o la necesidad de administración parenteral de líquidos. Si fuera necesario, se debe reducir la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Deshidratación. Es necesario prevenir el desarrollo de deshidratación y corregirla si ocurre. La deshidratación puede desarrollarse rápidamente en pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea. La deshidratación puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración preexistente de la función renal o cuando el capecitabina se administra junto con medicamentos con actividad nefrotóxica conocida. La insuficiencia renal aguda debida a deshidratación puede ser potencialmente mortal. En caso de aparición de deshidratación de grado II (o superior), el tratamiento con capecitabina debe suspenderse inmediatamente y se debe corregir la deshidratación. La reanudación del tratamiento es posible tras una adecuada corrección de la deshidratación y control de las causas precipitantes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). La modificación de la dosis ante la aparición de efectos adversos precipitantes debe realizarse según sea necesario.
Síndrome mano-pie (sinónimos: eritrodisestesia mano-pie o eritema periférico inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie de grado I no interfiere con la actividad diaria del paciente y se manifiesta mediante entumecimiento, parestesias, disestesias, hormigueo, edema indoloro o enrojecimiento de las palmas de las manos y/o plantas de los pies, y molestias.
El síndrome mano-pie de grado II se caracteriza por enrojecimiento y edema dolorosos en las manos y/o plantas de los pies; las molestias provocadas por estos síntomas interfieren con la actividad diaria del paciente.
El síndrome mano-pie de grado III se define como descamación húmeda, formación de úlceras, aparición de ampollas, dolor agudo en las palmas de las manos y/o plantas de los pies y/o molestias graves que impiden al paciente trabajar o realizar actividades cotidianas.
El síndrome mano-pie persistente o grave (grado II o superior) puede eventualmente provocar la pérdida de las huellas dactilares, lo que puede afectar la identificación del paciente.
En caso de aparición del síndrome mano-pie de grado II o III, se debe suspender el tratamiento con capecitabina hasta la desaparición de los síntomas o su reducción a grado I; si reaparece el síndrome de grado III, se debe reducir la dosis de capecitabina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). No se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) en pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y cisplatino con fines de tratamiento sintomático o profilaxis secundaria del síndrome mano-pie, ya que podría reducir la eficacia del cisplatino.
Algunos datos indican que el dexpanthenol es eficaz en la prevención del síndrome mano-pie en pacientes que reciben capecitabina.
Cardiotoxicidad. El espectro de cardiotoxicidad con el tratamiento con capecitabina es similar al observado con otros fluoropirimidinas e incluye infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, resultado letal súbito, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones en el ECG (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos son más frecuentes en pacientes con cardiopatía isquémica. Durante el uso de capecitabina se han notificado casos de arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular torsades de pointes, bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Se debe tener precaución al administrar capecitabina a pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, arritmias o angina de pecho.
Hipocalcemia o hipercalcemia. Durante el tratamiento con capecitabina se han notificado casos de hipocalcemia o hipercalcemia.
Enfermedades del sistema nervioso central o periférico. Se debe tener precaución al administrar capecitabina a pacientes con enfermedades del sistema nervioso central o periférico, como metástasis cerebrales o neuropatía.
Diabetes o alteraciones en los niveles de electrolitos. Se debe tener precaución al administrar capecitabina a pacientes con diabetes o alteraciones en los niveles de electrolitos, ya que el uso de capecitabina puede empeorar su evolución.
Anticoagulantes derivados de cumarina. En un estudio de interacción con una dosis única de warfarina, se observó un aumento significativo del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de la S-warfarina (en un 57 %), lo que sugiere una interacción, probablemente debido a la inhibición por capecitabina del isoenzima CYP2C9 del citocromo P450. En pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros de coagulación (INR o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.
Bromouridina (Brivudina).
La administración concomitante de bromouridina con capecitabina está contraindicada. Tras esta interacción medicamentosa se han notificado casos letales. Debe haber un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con bromouridina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con bromouridina puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
En caso de ingestión accidental de bromouridina por pacientes que reciben tratamiento con capecitabina, se deben tomar medidas efectivas para reducir la toxicidad de capecitabina. Se recomienda la hospitalización inmediata. Se deben iniciar todas las medidas necesarias para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.
Alteración de la función hepática. Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia, el uso de capecitabina debe ser cuidadosamente monitoreado en pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Si durante el tratamiento con capecitabina se observa hiperbilirrubinemia que exceda más de 3 veces el límite superior normal o un aumento en la actividad de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) superior a 2,5 veces el límite superior normal, se debe suspender el uso de capecitabina. El tratamiento con capecitabina como monoterapia puede reiniciarse cuando los niveles de bilirrubina y la actividad de las transaminasas hepáticas disminuyan por debajo de los límites indicados.
Alteración de la función renal. La frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV es mayor en pacientes con alteración de la función renal de grado moderado (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min) en comparación con el grupo general de pacientes.
Déficit de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD). La actividad de DPD es el factor limitante en la catálisis del 5-fluorouracilo (ver sección «Farmacocinética»); por lo tanto, los pacientes con déficit de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad asociada con fluoropirimidinas, incluyendo, por ejemplo, estomatitis, diarrea, inflamación de las mucosas, neutropenia y neurotoxicidad.
La toxicidad asociada con el déficit de DPD generalmente ocurre durante el primer ciclo de tratamiento o tras un aumento de la dosis.
Déficit completo de DPD. El déficit completo de DPD es raro (0,01-0,5 % en la población de raza caucásica). Los pacientes con déficit completo de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad grave o letal, por lo que no deben recibir capecitabina (ver sección «Contraindicaciones»).
Déficit parcial de DPD. Se estima que el déficit parcial de DPD ocurre en un 3-9 % de la población de raza caucásica. Los pacientes con déficit parcial de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad grave y potencialmente mortal. Para reducir este riesgo, se debe considerar la reducción de la dosis inicial. El déficit de DPD debe considerarse como un factor a tener en cuenta junto con otras medidas rutinarias de reducción de dosis. La reducción de la dosis inicial puede afectar la eficacia del tratamiento. Si no se presentan toxicidades graves, las dosis posteriores pueden aumentarse, siempre que se realice un monitoreo cuidadoso.
Pruebas para detectar el déficit de DPD. Se recomienda realizar pruebas fenotípicas y/o genotípicas antes de iniciar el tratamiento con capecitabina, a pesar de la falta de consenso sobre las metodologías óptimas de prueba previas al tratamiento. Se deben considerar las recomendaciones clínicas pertinentes.
En pacientes con alteración moderada de la función renal, puede aumentar el nivel de urea en sangre, con riesgo de diagnóstico erróneo de déficit de DPD. Capecitabina está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).
Caracterización genotípica del déficit de DPD. La prueba previa de mutaciones raras en el gen DPYD permite identificar pacientes con déficit de DPYD. Las variantes DPYD c.1905+1G>A (también conocida como DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3 pueden provocar ausencia total o disminución de la actividad enzimática de DPD. Otras variantes raras también pueden estar asociadas con un mayor riesgo de toxicidad grave o mortal.
Se sabe que ciertas mutaciones homocigotas y heterocigotas compuestas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, combinaciones de cuatro variantes con al menos un alelo c.1905+1G>A o c.1679T>G) provocan ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD.
Los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (incluyendo las variantes c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas.
La frecuencia del genotipo heterocigoto c.1905+1G>A en el gen DPYD en la población caucásica es aproximadamente del 1 %, del 1,1 % para c.2846A>T, del 2,6-6,3 % para c.1236G>A/HapB3 y entre 0,07 y 0,1 % para c.1679T>G.
Los datos sobre la frecuencia de las cuatro variantes DPYD en otras razas distintas de la europea son limitados. Actualmente, se considera que las cuatro variantes DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) son prácticamente inexistentes en la población africana o asiática.
Caracterización fenotípica del déficit de DPD. Para la caracterización fenotípica del déficit de DPD, se recomienda medir el nivel basal de uracilo en plasma sanguíneo, sustrato endógeno de DPD.
Los niveles elevados de uracilo antes del inicio del tratamiento se asocian con un mayor riesgo de toxicidad. A pesar de la falta de consenso sobre los valores umbral de DPD que definen el déficit completo o parcial, un nivel de DPD en sangre ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml debe considerarse indicativo de déficit parcial de DPD y asociado con un mayor riesgo de toxicidad por fluoropirimidinas. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml debe considerarse indicativo de ausencia completa de DPD y asociado con riesgo de toxicidad grave o letal por fluoropirimidinas. En pacientes con alteración de la función renal, los niveles de urea en sangre deben interpretarse con precaución (ver «Pruebas para detectar el déficit de DPD» arriba).
Complicaciones oftalmológicas. Se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes por posibles complicaciones oftalmológicas, como queratitis o alteraciones de la córnea, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. Si es clínicamente necesario, se debe iniciar tratamiento para las alteraciones visuales.
Reacciones cutáneas graves. El tratamiento con capecitabina puede provocar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Se debe suspender definitivamente el uso de capecitabina en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante el tratamiento.
Dado que el medicamento contiene lactosa como excipiente, no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, déficit total de lactasa o alteración en la absorción de glucosa-galactosa.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.
La tableta no debe dividirse ni triturarse. El contacto con el paciente o personal sanitario con la tableta dividida o triturada puede provocar reacciones adversas (ver sección «Reacciones adversas»).
Eliminación del medicamento no utilizado o caducado: se debe minimizar la entrada del medicamento en el medio ambiente. No debe eliminarse por aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación, debe utilizarse un sistema de recogida especial si está disponible.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres
Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento con capecitabina. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto adverso sobre el feto. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de capecitabina.
Debido a los resultados de estudios sobre genotoxicidad, los pacientes de sexo masculino con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de capecitabina.
Embarazo
No se ha estudiado el uso de capecitabina en mujeres embarazadas, pero se puede suponer que su uso durante el embarazo puede ser perjudicial para el feto. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, capecitabina provocó embriolethalidad y teratogenicidad, efectos esperados de los derivados de fluoropirimidina. No se debe usar capecitabina durante el embarazo.
Lactancia
No se sabe si capecitabina pasa a la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto de capecitabina en la producción de leche materna ni sobre la presencia de capecitabina en la leche materna humana. En la leche de animales lactantes se han detectado cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos. Dado que el daño potencial para los lactantes amamantados es desconocido, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con capecitabina y durante 2 semanas después de la última dosis.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto de capecitabina en la fertilidad. En los estudios clínicos de capecitabina solo se incluyeron mujeres en edad fértil y hombres que aceptaron utilizar métodos anticonceptivos aceptables para prevenir el embarazo durante el estudio y un período posterior. En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad.
Capacidad para conducir y usar máquinas.
El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Capecitabina puede provocar mareo, debilidad y náuseas.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Capecitabina Accord solo debe ser prescrito por un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
El tratamiento debe interrumpirse ante la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
Dosificación estándar
Los comprimidos de Capecitabina Accord deben tragarse enteros, no más tarde de 30 minutos después de las comidas, acompañados con agua.
No se deben triturar ni partir los comprimidos de Capecitabina Accord.
Monoterapia
Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de mama: la dosis diaria recomendada inicial de Capecitabina Accord como terapia adyuvante es de 2500 mg/m² de superficie corporal, administrada en ciclos de tres semanas: administración diaria durante 2 semanas seguida de una pausa de una semana. La dosis diaria total de Capecitabina Accord debe dividirse en dos tomas (1250 mg/m² de superficie corporal por la mañana y por la noche). La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.
Terapia combinada
Cáncer de mama: la dosis inicial recomendada de capecitabina para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguida de una pausa semanal, en combinación con docetaxel (75 mg/m² cada 3 semanas como infusión intravenosa). La premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona, debe administrarse antes de la infusión de docetaxel, según lo indicado en la instrucción de uso del docetaxel, en pacientes que reciben la combinación de capecitabina más docetaxel.
Cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico: en régimen de tratamiento combinado, la dosis inicial de Capecitabina Accord debe reducirse a 800-1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal, o a 625 mg/m² dos veces al día con administración continua. En combinación con irinotecán (200 mg/m² en el día 1), la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal. La inclusión de bevacizumab en el régimen combinado no afecta la dosis inicial de Capecitabina Accord. La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.
Se deben administrar medicamentos antieméticos y premedicación para asegurar una adecuada hidratación a los pacientes que reciben Capecitabina Accord en combinación con cisplatino u oxaliplatino, antes de la administración del cisplatino, según lo indicado en las instrucciones de uso del cisplatino y del oxaliplatino.
La dosis de Capecitabina Accord debe calcularse según la superficie corporal. En las tablas 1 y 2 se muestran los cálculos de dosis estándar y reducida (véase «Ajuste de dosis durante el tratamiento») para una dosis inicial de Capecitabina Accord de 1250 mg/m² o 1000 mg/m².
Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida de Capecitabina Accord
1250 mg/m² según la superficie corporal
Tabla 1
| Dosis de 1250 mg/m2 (2 veces al día) |
|||||
| Superficie corporal, m2 |
Dosis total 1250 mg/m2 |
Número de comprimidos |
Dosis reducida (75 %) 950 mg/m2 |
Dosis reducida (50 %) 625 mg/m2 |
|
| Dosis por toma, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosis por toma, mg |
Dosis por toma, mg |
|
| ≤1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27-1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39-1,52 |
1800 |
2 |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53-1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67-1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79-1,92 |
2300 |
2 |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93-2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07-2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2150 |
1450 |
Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento Capecitabina Accord
1000 mg/m² según la superficie corporal
Tabla 2
| Dosis de 1000 mg/m2 (2 veces al día) |
|||||
| Superficie corporal, m2 |
Dosis completa 1000 mg/m2 |
Número de comprimidos de |
Dosis reducida (75 %) 750 mg/m2 |
Dosis reducida (50 %) 500 mg/m2 |
|
| Dosis por toma, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosis por toma, mg |
Dosis por toma, mg |
|
| ≤1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27-1,38 |
1300 |
2 |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39-1,52 |
1450 |
3 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53-1,66 |
1600 |
4 |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67-1,78 |
1750 |
5 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79-1,92 |
1800 |
2 |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93-2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07-2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥2,19 |
2300 |
2 |
4 |
1750 |
1100 |
Modificación de la dosis durante el tratamiento
Recomendaciones generales
Los fenómenos de toxicidad durante el tratamiento con el medicamento Capecitabina Accord pueden eliminarse mediante terapia sintomática y/o modificación de la dosis de Capecitabina Accord (interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis del medicamento). Si se ha tenido que reducir la dosis, posteriormente no debe aumentarse.
En caso de toxicidad que, según el criterio del médico, sea poco probable que se vuelva grave o ponga en peligro la vida, por ejemplo, alopecia, alteraciones del gusto o cambios en las uñas, el tratamiento puede continuar con la misma dosis sin interrumpirlo ni reducir la dosis del medicamento.
Debe advertirse a los pacientes que están recibiendo tratamiento con Capecitabina Accord que deben interrumpir el tratamiento si aparecen reacciones tóxicas moderadas o graves. Si se han omitido varias tomas de capecitabina debido a efectos tóxicos, no se deben administrar dosis adicionales para compensar las omitidas.
Toxicidad hematológica
No se debe administrar tratamiento con capecitabina a pacientes con niveles iniciales de neutrófilos <1,5 × 10⁹/l y/o plaquetas <100 × 10⁹/l. El tratamiento debe suspenderse si durante el curso del tratamiento, en exámenes de laboratorio no planificados, se detecta una disminución de los niveles de neutrófilos <1,0 × 10⁹/l o plaquetas <75 × 10⁹/l.
A continuación se indican las recomendaciones para la modificación de la dosis en caso de fenómenos tóxicos, según los criterios de grados de toxicidad. Los criterios han sido desarrollados por el Instituto Nacional de Cáncer de Canadá (NCIC CTCAE, versión 1).
Esquema de reducción de la dosis de Capecitabina Accord (ciclo de tres semanas o tratamiento continuo)
Tabla 3
| Grado de toxicidad según datos de NOIK * |
Cambios en la dosis durante el curso del tratamiento |
Ajuste de la dosis para el siguiente ciclo (% de la dosis inicial) |
| Grado I |
No cambiar la dosis |
No cambiar la dosis |
| Grado II |
||
|
Interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan a grado 0-I |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Cancelar el medicamento |
No utilizar |
| Grado III |
||
|
Interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan a grado 0-I |
75 % |
|
50 % |
|
|
Cancelar el medicamento |
No utilizar |
| Grado IV |
||
|
Cancelar el medicamento o, si por interés del paciente es necesario continuar el tratamiento, interrumpir la terapia hasta que los signos de toxicidad disminuyan a grado 0-I. |
50 % |
|
Cancelar el medicamento |
No utilizar |
*de acuerdo con los Criterios Generales de Toxicidad (versión 1) del Grupo de Expertos en Estudios Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTG) o los Criterios Comunes de Evaluación de la Gravedad de las Reacciones Adversas (CTCAE) del Programa de Evaluación de Terapias contra el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 4.0. Para información sobre el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia, véase la sección «Precauciones de uso».
Ajuste de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el ciclo de tres semanas de tratamiento con capecitabina en combinación con otros medicamentos
El ajuste de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento con el medicamento Capecitabina Accord en ciclos de tres semanas en combinación con otros medicamentos debe realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones de uso médico de los otros medicamentos.
Al inicio del tratamiento, si fuera necesario retrasar la terapia con el medicamento Capecitabina Accord o con otro medicamento, también se debe retrasar la administración de los demás componentes del régimen hasta que sea posible iniciar todos los componentes del esquema.
Si aparecieran efectos tóxicos durante el tratamiento que, según el criterio del médico, no estuvieran relacionados con el uso de capecitabina, el tratamiento con Capecitabina Accord debe continuar, y se debe ajustar la dosis de los otros medicamentos del régimen según las instrucciones de uso médico.
Si fuera necesario suspender otros medicamentos del régimen de tratamiento, se puede continuar con Capecitabina Accord una vez que se cumplan las condiciones necesarias para la reintroducción del medicamento.
Estas recomendaciones se aplican a todas las indicaciones y a todos los grupos de pacientes.
Ajuste de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos
El ajuste de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos debe realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones de uso médico de los otros medicamentos.
Ajuste de la dosis en casos especiales
Pacientes con alteración de la función hepática
No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática para emitir recomendaciones sobre el ajuste de la dosis. No existe información sobre alteración de la función hepática debida a cirrosis o hepatitis.
Pacientes con alteración de la función renal
La capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft-Gault al inicio del tratamiento). La frecuencia de reacciones adversas de grado III o IV es mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min al inicio) en comparación con la población general. Para pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio, se recomienda reducir la dosis inicial al 75 % de la dosis estándar (1250 mg/m²). No se requiere reducción de la dosis inicial de 1000 mg/m² en pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min).
Ante la aparición de efectos adversos de grado II, III o IV, se recomienda un monitoreo riguroso, la suspensión inmediata del tratamiento y el ajuste de la dosis según la tabla 3. Si el aclaramiento de creatinina disminuye por debajo de 30 ml/min, el tratamiento con Capecitabina Accord debe suspenderse. Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de insuficiencia renal moderada son las mismas tanto para monoterapia con capecitabina como para terapia combinada.
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis inicial en monoterapia con capecitabina. Sin embargo, en pacientes de 60 años o más, las reacciones adversas de grado III y IV relacionadas con el tratamiento ocurren con mayor frecuencia que en pacientes más jóvenes.
Se recomienda un monitoreo riguroso en pacientes de 60 años o más. En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) tratados con capecitabina en combinación con otros medicamentos, se ha observado una mayor frecuencia de efectos adversos de grado III y IV de toxicidad que condujeron a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes.
En el tratamiento con capecitabina en combinación con docetaxel, en pacientes de 60 años o más se observó un aumento en la frecuencia de efectos adversos de grado III y IV de toxicidad. Se recomienda reducir la dosis inicial del medicamento Capecitabina Accord al 75 % (950 mg/m² dos veces al día) en pacientes de este grupo de edad que reciben tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel.
En ausencia de toxicidad durante el tratamiento con dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel en pacientes de 60 años o más, la dosis de capecitabina puede aumentarse progresivamente hasta 1250 mg/m² dos veces al día.
Niños
No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de capecitabina en niños.
Sobredosificación.
Los síntomas de sobredosificación aguda incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación del tracto gastrointestinal y hemorragias, así como supresión de la médula ósea. El tratamiento debe incluir medidas terapéuticas y de soporte estándar dirigidas a corregir las manifestaciones clínicas y prevenir complicaciones posibles.
Reacciones adversas.
El perfil de seguridad general de la capecitabina se basa en datos de más de 3000 pacientes que recibieron tratamiento con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones. El perfil de seguridad de la monoterapia con capecitabina en cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon en tratamiento adyuvante es comparable.
Las reacciones adversas más frecuentes y/o clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento fueron reacciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-pedal), debilidad, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, empeoramiento de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, trombosis/embolia.
Las reacciones adversas que, según el investigador, podrían estar posiblemente, probablemente o remotamente relacionadas con el uso de capecitabina se obtuvieron durante estudios clínicos de monoterapia con capecitabina (en tratamiento adyuvante del cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) y durante estudios clínicos de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones. Para determinar la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Monoterapia
A continuación se indican las reacciones adversas relacionadas con la monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad obtenidos en tres estudios principales. Las reacciones adversas se incluyeron en el grupo correspondiente según la frecuencia total en el análisis combinado.
Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes (infección vírica), nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores; poco frecuentes – sepsis, infecciones del tracto urinario, celulitis, amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: poco frecuentes – lipoma.
Sistema sanguíneo y linfático: frecuentes – anemia, neutropenia; poco frecuentes – neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento del MCHC/prolongación del tiempo de protrombina.
Sistema inmunológico: poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad; raras – angioedema.
Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – anorexia; frecuentes – deshidratación, pérdida de peso; poco frecuentes – diabetes mellitus, hipopotasemia, trastornos del apetito, malnutrición, hipertrigliceridemia.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio, depresión; poco frecuentes – confusión, ansiedad aguda con reacción de pánico, estado depresivo, disminución de la libido.
Sistema nervioso: frecuentes – cefalea, letargo, mareo, parestesias, alteración del gusto; poco frecuentes – afasia, trastorno de la memoria, ataxia, síncope, alteración de la sensibilidad, neuropatía periférica; muy raras – leucoencefalopatía tóxica.
Órganos de la visión: frecuentes – lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular; poco frecuentes – disminución de la agudeza visual, diplopía; raras – estenosis del conducto lagrimal, trastornos de la córnea, queratitis, queratitis punteada.
Órganos del oído: poco frecuentes – mareo, dolor de oído.
Corazón: poco frecuentes – angina inestable, angina de pecho, isquemia/infarto de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones; raras – fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular en torsade de pointes, bradicardia, vasoespasmo.
Sistema vascular: frecuentes – tromboflebitis; poco frecuentes – trombosis venosa profunda, hipertensión arterial, petequias, hipotensión arterial, sofocos, sensación periférica de frío.
Sistema respiratorio, tórax y mediastino: frecuentes – disnea, epistaxis, tos, rinorrea; poco frecuentes – embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea con esfuerzo.
Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal; poco frecuentes – obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor en la parte inferior del abdomen, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en heces.
Sistema hepatobiliar: frecuentes – hiperbilirrubinemia, alteraciones en los niveles de pruebas funcionales hepáticas; poco frecuentes – ictericia; raras – insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.
Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – síndrome mano-pie (según la experiencia postcomercialización, el síndrome eritrodisestésico palmar-pedal persistente o grave puede finalmente conducir a la pérdida de las huellas dactilares (ver sección «Instrucciones de uso»); frecuentes – erupción cutánea, alopecia, eritema, sequedad de la piel, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción macular, descamación de la piel, dermatitis, alteraciones de la pigmentación, alteraciones ungueales; poco frecuentes – formación de ampollas y úlceras en la piel, erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, eritema de las palmas, edema facial, púrpura, síndrome de radiación reversible; raras – lupus eritematoso cutáneo; muy raras – reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
Sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes – dolor en las extremidades, dolor de espalda, artralgia; poco frecuentes – hinchazón articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez del sistema musculoesquelético, debilidad muscular.
Riñón y sistema urinario: poco frecuentes – hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina en sangre.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – hemorragia vaginal.
Trastornos generales: muy frecuentes – debilidad, astenia; frecuentes – hipertermia, edema periférico, malestar general, dolor torácico; poco frecuentes – edema, fiebre, síntomas similares a la gripe, escalofríos, aumento de la temperatura corporal.
En este contexto, las «reacciones adversas frecuentes» en la sección «Monoterapia» indican reacciones adversas graves y/o que amenazan la vida (grados III-IV), o reacciones adversas médicamente significativas.
Terapia combinada
A continuación se indican las reacciones adversas registradas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones, basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes adicionales a los ya registrados con monoterapia y/o que se observaron con mayor frecuencia. Algunas reacciones adversas son comunes con la quimioterapia (por ejemplo, neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, reacciones de hipersensibilidad con bevacizumab). Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que estas reacciones adversas se vean agravadas con el uso de capecitabina.
Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes zóster, infecciones del tracto urinario, candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis, gripe, infecciones*, herpes oral.
Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – neutropenia*, leucopenia*, fiebre febril*, trombocitopenia*, anemia*; frecuentes – supresión de la médula ósea, neutropenia febril.
Sistema inmunológico: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad.
Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – disminución del apetito; frecuentes – hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – trastornos del sueño, inquietud.
Sistema nervioso: muy frecuentes – parestesias y disestesias, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, alteración del gusto, cefalea; frecuentes – neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacciones de hipersensibilidad, hipoestesia.
Órganos de la visión: muy frecuentes – lagrimeo; frecuentes – alteraciones visuales, sequedad ocular, dolor ocular, disminución de la agudeza visual, visión borrosa.
Órganos del oído: poco frecuentes – acúfenos, pérdida auditiva.
Corazón: frecuentes – fibrilación auricular, isquemia/infarto de miocardio.
Sistema vascular: muy frecuentes – edema de las extremidades inferiores, hipertensión arterial, trombosis/embolia*; frecuentes – sofocos, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, flebitis.
Sistema respiratorio, tórax y mediastino: muy frecuentes – angina, disestesia de la faringe; frecuentes – hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía.
Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – estreñimiento, dispepsia; frecuentes – hemorragia del tracto gastrointestinal superior, úlceras en la mucosa oral, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor en la parte inferior del abdomen, disestesias orales, parestesias orales, hipoestesia oral, molestias abdominales.
Sistema hepatobiliar: frecuentes – alteraciones en los niveles de pruebas funcionales hepáticas.
Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia, alteraciones ungueales; frecuentes – hiperhidrosis, erupciones eritematosas, urticaria, sudoración nocturna excesiva.
Sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: muy frecuentes – artralgias, mialgias, dolor en las extremidades; frecuentes – dolor en la mandíbula, dolor de espalda, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular.
Riñón y sistema urinario: frecuentes – hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de creatinina renal, disuria; raras – insuficiencia renal aguda por deshidratación (ver sección «Instrucciones de uso»).
Trastornos generales: muy frecuentes – aumento de la temperatura corporal, debilidad, letargo*, sensibilidad al calor, astenia; frecuentes – inflamación de las mucosas, dolor en las extremidades, sensación de dolor, escalofríos, dolor torácico, síntomas similares a la gripe, fiebre*, reacciones de infusión, reacciones en el sitio de administración, dolor en el sitio de infusión, dolor en el sitio de inyección.
Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones: frecuentes – contusión.
* La frecuencia incluye todos los grados de gravedad, excepto las reacciones adversas marcadas con «*», que incluyen únicamente reacciones adversas de grados III-IV.
Reacciones adversas específicas
Síndrome mano-pie
Con una dosis de capecitabina de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se registró en estudios de monoterapia (terapia adyuvante del cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, tratamiento del cáncer de mama) en el 53–60 % de los pacientes y en el 63 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico en el grupo de tratamiento con capecitabina/docetaxel. Con una dosis de capecitabina de 1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se observó en el 22–30 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con capecitabina.
Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos demostró que el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones (cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama) ocurrió en el 43 % (2066) de los pacientes, en promedio a los 239 días después del inicio del tratamiento con capecitabina. Las covariables estadísticamente asociadas con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie en todas las combinaciones estudiadas fueron: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1 *kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento, aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (incremento de 10 años), sexo femenino, buen estado general inicial del paciente (0 frente a ≥ 1).
Diarrea
La diarrea durante el tratamiento con capecitabina se observó en casi el 50 % de los pacientes. Según un metaanálisis de 14 estudios clínicos, las covariables estadísticamente asociadas con un mayor riesgo de desarrollar diarrea en todas las combinaciones estudiadas fueron: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (incremento de 10 años), sexo femenino. Las covariables estadísticamente asociadas con una disminución del riesgo de diarrea fueron: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1 *kg) y de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento.
Cardiotoxicidad
Además de las reacciones adversas cardíacas indicadas, se registraron las siguientes reacciones adversas con frecuencia inferior al 0,1 % en monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad de 949 pacientes participantes en 7 estudios clínicos: cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares, resultado letal súbito.
Encefalopatía
Además de las reacciones adversas indicadas, la monoterapia con capecitabina, basada en un análisis combinado de datos de seguridad obtenidos en 7 estudios clínicos, se asoció con encefalopatía con frecuencia inferior al 0,1 %.
Contacto con comprimidos triturados o partidos del medicamento Capecitabina Accord
Tras el contacto con comprimidos triturados o partidos del medicamento Capecitabina Accord, se han notificado las siguientes reacciones adversas: irritación de la mucosa ocular, edema ocular, erupción cutánea, cefalea, parestesia, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos.
Reacciones adversas en grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada: en pacientes de ≥60 años que recibieron monoterapia con capecitabina o tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se observó un mayor riesgo de reacciones adversas de grados III y IV y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes menores de 60 años. Se observó una interrupción más temprana del tratamiento debido a reacciones adversas en un mayor número de pacientes de ≥60 años que recibieron tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, en comparación con pacientes menores de 60 años.
En los estudios se observó que con la edad (aumento de 10 años) hubo un aumento estadísticamente significativo del riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, así como una disminución del riesgo de neutropenia.
Sexo
Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos, combinando todos los estudios, demostró que el sexo femenino se asocia estadísticamente con un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, así como con una disminución del riesgo de neutropenia.
Pacientes con alteración de la función renal
En pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento que recibieron monoterapia con capecitabina (por cáncer colorrectal), se observó un aumento de la frecuencia de reacciones adversas de grados III y IV relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes con función renal normal (36 % – en pacientes sin alteración renal, 41 % – en pacientes con insuficiencia renal leve y 54 % – en pacientes con insuficiencia renal moderada). En pacientes con insuficiencia renal moderada fue más frecuente la necesidad de reducir la dosis (44 %) en comparación con 33 % y 32 % en pacientes sin insuficiencia renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente, y también fue más frecuente la interrupción prematura del tratamiento (en el 21 % de los pacientes durante los primeros dos ciclos) en comparación con 5 % y 8 % en pacientes sin alteración renal y con insuficiencia renal leve.
Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: http://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase. 10 comprimidos en blíster. 3, 6 u 12 blísteres en caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Almacén del Importador / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.
Titular del medicamento. Accord Healthcare S.L.U. / Accord Healthcare S.L.U.
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