Capecitabina Accord

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Capecitabina Accord

Composizione:

Principio attivo: capecitabina;

1 compressa contiene 150 mg di capecitabina;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, magnesio stearato;

Film rivestimento: ipromellosa, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma ovale, biconvesse, rivestite con film, di colore rosa chiaro, con incisione "150" su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti.

Codice ATC L01B C06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Capecitabina Accord è un derivato non citotossico del fluoropirimidinocarbamato, precursore orale di un composto citotossico: il 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata in diversi passaggi enzimatici. L'ultima trasformazione in 5-FU avviene per azione della timidina fosforilasi nei tessuti tumorali e anche nei tessuti sani dell'organismo, sebbene generalmente a livello ridotto. Nei modelli di xeno-trapianti tumorali umani, la capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in combinazione con docetaxel, effetto che potrebbe essere correlato all'aumento dell'attività della timidina fosforilasi indotto dal docetaxel.

Evidenze indicano che il metabolismo del 5-FU attraverso la via anabolica blocca la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, interferendo così con la sintesi del DNA (acido desossiribonucleico). L'incorporazione del 5-FU inibisce anche la sintesi di RNA e proteine. Poiché DNA e RNA sono necessari per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può causare carenza di timidina, favorendo una crescita squilibrata e la morte cellulare. Gli effetti su DNA e RNA sono più marcati nelle cellule con maggiore proliferazione e con più elevato metabolismo del 5-FU.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della capecitabina è stata studiata in un intervallo di dosi compreso tra 502 e 3514 mg/m²/giorno. I parametri farmacocinetici di capecitabina, 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) nei giorni 1 e 14 sono risultati simili. Al giorno 14, l'AUC del 5-FU era del 30-35% superiore. La riduzione della dose di capecitabina determinava una riduzione dell'esposizione al 5-FU maggiore di quanto previsto in proporzione alla dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita e successivamente subisce biotrasformazione nei metaboliti 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR). L'assunzione di cibo riduce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma non ha un effetto clinicamente significativo sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 5'-DFUR e del metabolita successivo 5-FU. Dopo somministrazione del farmaco a digiuno alla dose di 1250 mg/m², al giorno 14 le concentrazioni massime (Cmax) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL erano rispettivamente di 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) era di 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34 ore, mentre l'AUC era rispettivamente di 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3 µg × h/ml.

Distribuzione

Studi in vitro sul plasma umano hanno dimostrato che il legame con le proteine plasmatiche (principalmente albumina) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.

Metabolismo

La capecitabina viene metabolizzata nel fegato per azione della carbossilesterasi a formare il metabolita 5'-DFCT, che viene poi trasformato in 5'-DFUR per azione della citidina deaminasi, enzima presente principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. L'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR avviene per azione della timidina fosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica sono presenti sia nei tessuti tumorali che nei tessuti normali, ma generalmente a livello più basso. L'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU determina concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nei tumori del colon-retto, una parte significativa del 5-FU si localizza nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina a pazienti con cancro del colon-retto, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore colorettale e quella nei tessuti adiacenti era di 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e quella nel plasma era di 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9, N=8), mentre il rapporto tra concentrazione nei tessuti sani e concentrazione nel plasma era di 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8, N=8). Misurando l'attività della timidina fosforilasi, si è osservato che era 4 volte più elevata nel tumore colorettale primitivo rispetto ai tessuti normali adiacenti. Studi di immunohistochimica hanno mostrato che la maggior parte della timidina fosforilasi si localizza nelle cellule stromali del tumore.

Successivamente, il 5-FU viene catabolizzato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD) a diidro-5-fluorouracile (FUh2), composto meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). L'ultima reazione è la scissione dell'FUPA da parte della β-ureidopropionasi ad α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi limita la velocità della reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina.

Eliminazione

L'emivita (T½) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è rispettivamente di 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23 ore. Dopo somministrazione orale, i metaboliti della capecitabina vengono principalmente eliminati con le urine. L'escrezione urinaria è del 95,5%, quella fecale del 2,6%. Il principale metabolita urinario è FBAL, che rappresenta il 57% della dose assunta. Circa il 3% della dose assunta viene escreto nelle urine in forma immodificata.

Terapia combinata

Negli studi di fase I non è stato osservato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e paclitaxel (Cmax e AUC), né effetto di docetaxel e paclitaxel sulla farmacocinetica di capecitabina e 5'-DFUR.

Farmacocinetica in gruppi clinici particolari

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione dopo il trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno in 505 pazienti con cancro del colon-retto. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche all'inizio del trattamento, stato generale del paziente secondo Karnofsky, concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività di ALT e ACT non hanno avuto un'influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pazienti con metastasi epatiche. Secondo i dati degli studi farmacocinetici, nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti con compromissione renale. In pazienti oncologici con insufficienza renale di grado variabile (da lieve a grave), la farmacocinetica del farmaco immodificato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CC). La CC influenza invece l'AUC di 5'-DFUR (aumento dell'AUC del 35% con riduzione del 50% della CC) e di FBAL (aumento dell'AUC del 114% con riduzione del 50% della CC). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.

Età avanzata. Sulla base dei dati di analisi farmacocinetica di popolazione che includevano pazienti in un ampio intervallo di età (27-86 anni), di cui 234 (46%) con età ≥65 anni, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età (un aumento dell'età del 20% era associato a un aumento dell'AUC di FBAL del 15%), probabilmente dovuto a modificazioni della funzionalità renale.

Fattori etnici. Dopo somministrazione orale di 825 mg/m² di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni, nei pazienti di nazionalità giapponese (N=18) la Cmax di capecitabina era del 36% inferiore e l'AUC del 24% inferiore rispetto ai pazienti di razza caucasica (N=22). I pazienti giapponesi presentavano anche una Cmax di FBAL del 25% inferiore e un'AUC del 34% inferiore rispetto ai pazienti caucasici. L'importanza clinica di questa differenza non è nota. Non si osservano differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro al seno:

• cancro al seno localmente avanzato o metastatico, in associazione con docetaxel dopo un trattamento chemioterapico inefficace contenente agenti antraciclinici;
• cancro al seno localmente avanzato o metastatico, come monoterapia dopo un trattamento chemioterapico inefficace contenente taxani e agenti antraciclinici, oppure in caso di controindicazione al trattamento con antracicline.

Cancro del colon, cancro colorettale:

• cancro del colon, come terapia adiuvante dopo trattamento chirurgico per carcinoma allo stadio III (stadio C secondo Dukes);
• cancro colorettale metastatico.

Cancro gastrico:

• farmaco di prima linea per il trattamento del cancro gastrico avanzato, in combinazione con agenti a base di platino.

Controindicazioni. Reazioni gravi, comprese reazioni impreviste, al trattamento con fluoropirimidina in anamnesi. Ipersensibilità alla capecitabina o a qualsiasi componente del medicinale, oppure al fluorouracile. Carenza totale nota della diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Gravidanza o allattamento. Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia. Gravi alterazioni della funzionalità epatica. Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Controindicazioni all’uso di qualsiasi medicinale utilizzato in combinazione. Trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» riguardo all’interazione con altri medicinali).

Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso.

È necessario seguire le procedure di sicurezza per la manipolazione di farmaci citotossici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull’interazione sono stati effettuati solo in pazienti adulti.

Brivudina.

È stata descritta un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio, capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur), dovuta all’inibizione della diidropirimidin-deidrogenasi da parte della brivudina. Questa interazione, che determina un aumento della tossicità della fluoropirimidina, può potenzialmente portare a esiti letali. Pertanto, l’uso concomitante di brivudina e capecitabina è controindicato (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Deve essere rispettato un periodo di attesa di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.

Anticoagulanti cumarinici. La capecitabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarin e fenprocumone), il che può portare a alterazioni dei parametri di coagulazione e a emorragie, già pochi giorni o mesi dopo l’inizio della terapia con capecitabina, e in alcuni casi entro un mese dalla sua interruzione. In uno studio clinico sull’interazione, dopo una singola dose di S-warfarin a 20 mg, il trattamento con capecitabina ha determinato un aumento dell’AUC del warfarin del 57% e del rapporto normalizzato internazionale (INR) del 91%. Poiché il metabolismo della R-warfarin non è stato alterato, ciò indica che la capecitabina inibisce l’isoenzima CYP2C9 e non influenza gli isoenzimi CYP1A2 e CYP3A4. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (INR o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Substrati del citocromo P450 2C9. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra capecitabina e altri farmaci metabolizzati dall’isoenzima CYP2C9 del sistema citocromo P450. È necessario usare cautela quando si somministra capecitabina insieme a questi farmaci (ad esempio, fenitoina).

Fenitoina. Sono stati segnalati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con sintomi di intossicazione quando somministrata contemporaneamente alla capecitabina. Nei pazienti che assumono capecitabina insieme alla fenitoina, si raccomanda un regolare monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina.

Acido folinico/acido folico. L’acido folinico non influenza in modo significativo la farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico influenza la farmacodinamica della capecitabina, con possibile aumento della tossicità: la dose massima tollerata del medicinale Capecitabina Accord in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con acido folinico (30 mg per via orale due volte al giorno) è solo di 2000 mg/m² al giorno.

Un aumento della tossicità è possibile nel passaggio da 5-FU/LV a un regime di trattamento con capecitabina. Ciò può verificarsi anche con l’uso di acido folico per correggere una carenza di acido folico, a causa della somiglianza tra acido folinico e acido folico.

Antiacidi. L’effetto degli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina è stato studiato in pazienti con tumori. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano leggermente le concentrazioni plasmatiche di capecitabina e di un metabolita (5'-DFCR); non hanno invece effetto sui tre metaboliti principali (5'-DFUR, 5-FU e FBA) della capecitabina.

Allopurinolo. È stata osservata un’interazione tra allopurinolo e 5-fluorouracile, con possibile riduzione dell’efficacia del 5-fluorouracile. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di capecitabina e allopurinolo.

Interferone alfa. La dose massima tollerata del medicinale Capecitabina Accord è di 2000 mg/m² al giorno quando somministrata in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni UI/m² al giorno), rispetto ai 3000 mg/m² al giorno quando Capecitabina Accord è usata in monoterapia.

Terapia radiante. La dose massima tollerata del medicinale Capecitabina Accord in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno; in combinazione con radioterapia per il cancro del retto, è di 2000 mg/m² al giorno, con un regime di radioterapia continuo o con un ciclo settimanale di 6 settimane, da lunedì a venerdì.

Ossalaplatino. Nell’uso combinato di capecitabina e ossalaplatino, con o senza bevacizumab, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, alla platino libero e alla platino totale.

Bevacizumab. Non è stata osservata alcuna influenza clinicamente significativa del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina e dei suoi metaboliti in presenza di ossalaplatino.

Interazione medicinale-cibo. Durante tutti gli studi clinici, ai pazienti è stato raccomandato di assumere capecitabina entro 30 minuti dal termine del pasto. Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia si basano sull’assunzione di capecitabina con il cibo, si raccomanda di assumere il medicinale con i pasti. L’assunzione di Capecitabina Accord con il cibo rallenta la velocità di assorbimento della capecitabina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetti tossici dipendenti dalla dose. Gli effetti tossici dipendenti dalla dose si manifestano con diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (sinonimi: eritrodisestesia mano-piede o eritema periferico indotto da chemioterapia). La maggior parte degli effetti indesiderati è reversibile e non richiede l’interruzione completa del farmaco, anche se potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose o una sospensione temporanea del trattamento.

Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e devono ricevere idratazione e ripristino degli elettroliti in caso di disidratazione. Se necessario, si raccomanda di iniziare precocemente il trattamento con farmaci antidiarroici standard (ad esempio, loperamide). La diarrea di grado II secondo i criteri del National Cancer Institute of Canada (NCIC CTCAE, versione 2) è definita come un aumento del numero di evacuazioni fino a 4-6 volte al giorno o evacuazioni notturne; la diarrea di grado III è caratterizzata da un aumento del numero di evacuazioni fino a 7-9 volte al giorno, incontinenza fecale o malassorbimento; la diarrea di grado IV è definita come un aumento del numero di evacuazioni ≥ 10 volte al giorno, diarrea massiva con sangue o necessità di terapia parenterale. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Disidratazione. È necessario prevenire lo sviluppo di disidratazione e correggerla in caso di comparsa. La disidratazione può svilupparsi rapidamente in pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale preesistente o se il capecitabina viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci con nota attività nefrotossica. L’insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione può essere potenzialmente letale. In caso di comparsa di disidratazione di grado II (o superiore), il trattamento con Capecitabina Accord deve essere immediatamente interrotto e deve essere corretta la disidratazione. Il ripristino del trattamento è possibile dopo adeguata correzione della disidrata游戏副本

Modalità e dosaggio.

Il medicinale Capecitabina Accord può essere prescritto solo da un medico specializzato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.

Dosaggio standard

Le compresse di Capecitabina Accord devono essere inghiottite intere, non oltre 30 minuti dopo aver mangiato, accompagnate da acqua.

Le compresse di Capecitabina Accord non devono essere frantumate né spezzate.

Monoterapia

Cancro del colon-retto e cancro al seno: la dose giornaliera raccomandata iniziale di Capecitabina Accord come terapia adiuvante è di 2500 mg/m² di superficie corporea, somministrata in cicli di tre settimane: assumere ogni giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale. La dose giornaliera totale di Capecitabina Accord deve essere suddivisa in due somministrazioni (1250 mg/m² di superficie corporea al mattino e alla sera). La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon-retto allo stadio III è di 6 mesi.

Terapia combinata

Cancro al seno: la dose iniziale raccomandata di capecitabina per il trattamento del cancro al seno metastatico è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale, in combinazione con docetaxel (75 mg/m² ogni 3 settimane come infusione endovenosa). La premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametasone, deve essere effettuata prima della somministrazione di docetaxel, secondo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo di docetaxel, nei pazienti che ricevono la combinazione di capecitabina più docetaxel.

Cancro del colon-retto, cancro gastrico: nei regimi di trattamento combinato, la dose iniziale di Capecitabina Accord deve essere ridotta a 800-1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa settimanale, oppure a 625 mg/m² due volte al giorno in somministrazione continua. In combinazione con irinotecano (200 mg/m² al giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa settimanale. L’aggiunta di bevacizumab al regime combinato non influenza la dose iniziale di Capecitabina Accord. La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon-retto allo stadio III è di 6 mesi.

Ai pazienti che ricevono Capecitabina Accord in combinazione con cisplatino o ossalaplatino devono essere somministrati agenti antiemetici e una premedicazione per garantire un’adeguata idratazione, prima della somministrazione di cisplatino, in conformità con le istruzioni riportate nel foglio illustrativo di cisplatino e ossalaplatino.

La dose di Capecitabina Accord deve essere calcolata in base alla superficie corporea. Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i calcoli della dose standard e della dose ridotta (vedi «Adeguamento della dose durante il trattamento») per la dose iniziale di Capecitabina Accord di 1250 mg/m² o 1000 mg/m².

Calcolo della dose standard e della dose iniziale ridotta di Capecitabina Accord

1250 mg/m² in funzione della superficie corporea

Tabella 1

Calcoli della dose iniziale standard e ridotta del medicinale Capecitabina Accord

1000 mg/m2 in base alla superficie corporea

Tabella 2

Adattamento della dose durante il trattamento

Indicazioni generali

I fenomeni di tossicità durante il trattamento con Capecitabina Accord possono essere gestiti mediante terapia sintomatica e/o modifiche della dose di Capecitabina Accord (interruzione o riduzione della dose). Se la dose è stata ridotta, non deve essere aumentata successivamente.

Nel caso di effetti tossici che, secondo il giudizio del medico, difficilmente diventeranno gravi o metteranno a rischio la vita, come alopecia, alterazioni del gusto o cambiamenti a livello ungueale, il trattamento può proseguire alla stessa dose senza interrompere la terapia né ridurre la dose.

I pazienti in trattamento con Capecitabina Accord devono essere informati che il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di reazioni tossiche di grado moderato o grave. Se a causa di effetti tossici sono state saltate alcune somministrazioni di capecitabina, le dosi omesse non devono essere recuperate.

Tossicità ematologica

Ai pazienti con un valore iniziale di neutrofili <1,5 × 109/l e/o piastrine <100 × 109/l non deve essere somministrata la capecitabina. La terapia deve essere sospesa se durante il trattamento, in seguito a esami ematici effettuati in modo non programmato, si riscontrano livelli di neutrofili <1,0 × 109/l o piastrine <75 × 109/l.

Di seguito sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di tossicità, secondo i criteri di classificazione della tossicità. Tali criteri sono stati sviluppati dal National Cancer Institute of Canada (NCIC СТС, versione 1).

Schema di riduzione della dose di Capecitabina Accord (ciclo di tre settimane o trattamento continuativo)

Tabella 3

*secondo i criteri comuni di tossicità (versione 1) del gruppo di esperti per studi clinici del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTG) o i criteri comuni di valutazione della gravità degli effetti avversi (CTCAE) del programma di valutazione delle terapie oncologiche del National Cancer Institute degli Stati Uniti, versione 4.0. Per informazioni sul sindrome mano-piede e iperbilirubinemia, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Modificazione della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime ciclico trisettimanale in combinazione con altri medicinali

La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con Capecitabina Accord in regime ciclico trisettimanale in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso degli altri medicinali coinvolti.

All'inizio del ciclo terapeutico, qualora fosse necessario ritardare il trattamento con Capecitabina Accord o con un altro medicinale, si deve ritardare anche la somministrazione degli altri farmaci fino al momento in cui sia possibile riprendere tutti i componenti del regime terapeutico.

In caso di tossicità durante il trattamento ritenuta dal medico non correlata all'uso di capecitabina, il trattamento con Capecitabina Accord deve essere proseguito e la dose degli altri medicinali deve essere adeguata secondo le istruzioni per l'uso previste per ciascun farmaco.

Nel caso in cui fosse necessario interrompere uno o più medicinali componenti il regime terapeutico, il trattamento con Capecitabina Accord può essere proseguito qualora siano soddisfatte le condizioni necessarie per la ripresa della terapia con Capecitabina Accord.

Queste raccomandazioni si applicano a tutte le indicazioni e a tutti i gruppi di pazienti.

Modificazione della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuativo in combinazione con altri medicinali

La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuativo in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso degli altri medicinali.

Adattamento della dose in situazioni particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

I dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono sufficienti per fornire raccomandazioni riguardo all'adattamento della dose. Non sono disponibili informazioni sulla compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi o epatite.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Capecitabina è controindicata nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min calcolata secondo Cockcroft-Gault al basale). La frequenza di reazioni avverse di grado III o IV è aumentata nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min al basale) rispetto alla popolazione generale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata al basale si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% della dose standard (1250 mg/m²). Non è necessaria alcuna riduzione della dose iniziale di 1000 mg/m² nei pazienti con insufficienza renale moderata al basale. Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min) non è necessario alcun adattamento della dose iniziale.

In caso di comparsa di effetti avversi di grado II, III o IV, si raccomanda un attento monitoraggio, l'interruzione immediata del trattamento e la modifica della dose secondo la tabella 3. Il trattamento con Capecitabina Accord deve essere interrotto se il livello di creatinina scende al di sotto di 30 ml/min. Le raccomandazioni per l'adattamento della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia che per la terapia combinata con capecitabina.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale per la monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti di età ≥ 60 anni si sono verificati più frequentemente effetti avversi di grado III e IV rispetto ai pazienti più giovani.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni. Nell'uso di capecitabina in combinazione con altri medicinali nei pazienti anziani (≥ 65 anni), si è osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV di tossicità che hanno portato all'interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani.

Nel trattamento con capecitabina in combinazione con docetaxel, nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni si è osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV di tossicità. Ai pazienti di questa fascia d'età sottoposti a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale di Capecitabina Accord al 75% (950 mg/m² due volte al giorno).

In assenza di tossicità durante il trattamento con dose iniziale ridotta di capecitabina in pazienti di età ≥ 60 anni in combinazione con docetaxel, la dose di capecitabina può essere aumentata gradualmente fino a 1250 mg/m² due volte al giorno.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di capecitabina nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio. I sintomi di sovradosaggio acuto comprendono: nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti, nonché soppressione del midollo osseo. Il trattamento deve includere misure terapeutiche e di supporto standard atte a correggere le manifestazioni cliniche e prevenire complicanze possibili.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza generale della capecitabina si basa sui dati di oltre 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o in combinazione con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni. Il profilo di sicurezza della monoterapia con capecitabina nei casi di carcinoma mammario metastatico, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in terapia adiuvante è comparabile.

Gli effetti indesiderati più comuni e/o clinicamente significativi correlati al trattamento sono stati quelli a carico del sistema gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), la sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-piantare), debolezza, astenia, anoressia, cardiotoxicità e il peggioramento delle alterazioni della funzionalità renale nei pazienti con insufficienza renale, trombosi/embolia.

Gli effetti indesiderati considerati dal ricercatore come possibilmente, probabilmente o remotamente correlati all’uso di capecitabina sono stati osservati durante studi clinici di monoterapia con capecitabina (in terapia adiuvante per carcinoma del colon, trattamento del carcinoma colorettale metastatico e carcinoma mammario metastatico) e durante studi clinici di capecitabina in combinazione con diversi regimi chemioterapici. Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Monoterapia

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati alla monoterapia con capecitabina, basati su un’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti da tre studi principali. Gli effetti indesiderati sono stati inseriti nella categoria di frequenza appropriata in base alla frequenza totale riscontrata nell’analisi combinata.

Infezioni e infestazioni: comune – herpes (infezione virale), faringite nasale, infezioni delle vie respiratorie inferiori; non comune – sepsi, infezioni delle vie urinarie, cellulite (infiammazione del tessuto adiposo), tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione micotica, infezione, ascesso dentale.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta: non comune – lipoma.

Sistema emolinfopoietico: comune – anemia, neutropenia; non comune – neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento dell’INR/prolungamento del tempo di protrombina.

Sistema immunitario: non comune – reazioni di ipersensibilità; raro – angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – anoressia; comune – disidratazione, perdita di peso; non comune – diabete mellito, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, malnutrizione, ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici: comune – insonnia, depressione; non comune – confusione mentale, ansia acuta con attacchi di panico, umore depressivo, riduzione della libido.

Sistema nervoso: comune – cefalea, letargia, capogiri, parestesie, alterazione del gusto; non comune – afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, alterazioni dell’equilibrio, alterazioni della sensibilità, neuropatia periferica; molto raro – leucoencefalopatia tossica.

Organi della vista: comune – lacrimazione, congiuntivite, irritazione oculare; non comune – riduzione dell’acuità visiva, diplopia; raro – stenosi del dotto lacrimale, disturbi della cornea, cheratite, cheratite puntata.

Organi dell’udito: non comune – vertigini, dolore all’orecchio.

Cuore: non comune – angina instabile, angina pectoris, ischemia/infarto del miocardio, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni; raro – fibrillazione ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia, vasospasmo.

Vasi sanguigni: comune – tromboflebite; non comune – trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, petecchie, ipotensione arteriosa, vampate di calore, sensazione di freddo agli arti.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – dispnea, epistassi, tosse, rinorrea; non comune – embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo.

Apparato gastrointestinale: molto comune – diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale; comune – emorragia gastrointestinale, stitichezza, dolore nell’area superiore dell’addome, dispepsia, meteorismo, secchezza orale; non comune – ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore nell’area inferiore dell’addome, esofagite, disagio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci.

Sistema epatobiliare: comune – iperbilirubinemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica; non comune – ittero; raro – insufficienza epatica e epatite colostatica.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto comune – sindrome mano-piede (sulla base dell’esperienza post-marketing, la sindrome eritrodisestesica palmo-piantare persistente o grave può portare alla perdita delle impronte digitali (vedi sezione «Informazioni importanti di cui si deve essere a conoscenza»); comune – eruzioni cutanee, alopecia, eritema, secchezza cutanea, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzione maculare, desquamazione cutanea, dermatite, alterazioni della pigmentazione, alterazioni ungueali; non comune – formazione di vesciche e ulcere cutanee, eruzioni cutanee, orticaria, reazioni di fotosensibilità, eritema delle palme, edema facciale, porpora, sindrome radiomimica reversibile; raro – lupus eritematoso cutaneo; molto raro – gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: comune – dolore agli arti, dolore alla schiena, artralgia; non comune – gonfiore articolare, dolore osseo, dolore facciale, rigidità dell’apparato muscoloscheletrico, debolezza muscolare.

Renale e apparato urinario: non comune – idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatinina ematica.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: non comune – emorragie vaginali.

Disturbi generali: molto comune – debolezza, astenia; comune – ipertermia, edemi periferici, malessere, dolore al torace; non comune – edema, febbre, sintomi simil-influenzali, brividi, aumento della temperatura corporea.

Nel presente contesto, gli «effetti indesiderati comuni» nella sezione «Monoterapia» indicano effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (grado III-IV), o effetti indesiderati clinicamente significativi.

Terapia combinata

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di capecitabina in combinazione con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza di oltre 3000 pazienti, oltre a quelli già osservati in monoterapia e/o con frequenza maggiore. Alcuni effetti indesiderati sono comuni durante la chemioterapia (ad esempio neuropatia periferica sensitiva con docetaxel o ossalatoplatino, reazioni di ipersensibilità con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere la possibilità che l’uso di capecitabina possa potenziare tali effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni: comune – herpes zoster, infezioni delle vie urinarie, candidosi orale, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite, influenza, infezioni*, herpes orale.

Sistema emolinfopoietico: molto comune – neutropenia*, leucopenia*, febbre febbrile*, trombocitopenia*, anemia*; comune – soppressione del midollo osseo, neutropenia febbrile.

Sistema immunitario: comune – reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – riduzione dell’appetito; comune – ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iperglicemia.

Disturbi psichiatrici: comune – disturbi del sonno, irrequietezza.

Sistema nervoso: molto comune – parestesie e disestesie, neuropatia periferica, neuropatia periferica sensitiva, alterazione del gusto, cefalea; comune – neurotossicità, tremore, nevralgia, reazioni di ipersensibilità, ipoestesia.

Organi della vista: molto comune – lacrimazione; comune – disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, riduzione dell’acuità visiva, vista offuscata.

Organi dell’udito: non comune – acufeni, perdita dell’udito.

Cuore: comune – fibrillazione atriale, ischemia/infarto del miocardio.

Vasi sanguigni: molto comune – edema degli arti inferiori, ipertensione arteriosa, trombosi/embolia*; comune – vampate di calore, ipotensione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, flebite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto comune – angina, disestesia della faringe; comune – singhiozzo, dolore faringo-laringeo, disfonia.

Apparato gastrointestinale: molto comune – stitichezza, dispepsia; comune – emorragie dell’apparato gastrointestinale superiore, ulcere della mucosa orale, gastrite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore orale, disfagia, emorragia rettale, dolore nell’area inferiore dell’addome, disestesie orali, parestesie orali, ipoestesia orale, disagio addominale.

Sistema epatobiliare: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto comune – alopecia, alterazioni ungueali; comune – iperidrosi, eruzioni eritematose, orticaria, sudorazione notturna eccessiva.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: molto comune – artralgie, mialgie, dolore agli arti; comune – dolore alla mandibola, dolore alla schiena, spasmi muscolari, trisma, debolezza muscolare.

Renale e apparato urinario: comune – ematuria, proteinuria, riduzione della clearance della creatinina renale, disuria; raro – insufficienza renale acuta dovuta a disidratazione (vedi sezione «Informazioni importanti di cui si deve essere a conoscenza»).

Disturbi generali: molto comune – aumento della temperatura corporea, debolezza, letargia*, sensibilità al calore, astenia; comune – infiammazione delle mucose, dolore agli arti, dolore, brividi, dolore al torace, sintomi simil-influenzali, febbre*, reazioni da infusione, reazioni nel sito di somministrazione, dolore nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione.

Lesioni, avvelenamenti e procedure chirurgiche: comune – contusione.

* La frequenza include tutti i gradi di gravità, eccetto gli effetti indesiderati contrassegnati con «*», che includono solo gli effetti indesiderati di grado III-IV.

Effetti indesiderati specifici

Sindrome mano-piede

Con la somministrazione di capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di ogni grado di gravità negli studi di monoterapia (terapia adiuvante per carcinoma del colon, trattamento del carcinoma colorettale metastatico, trattamento del carcinoma mammario) è stata osservata nel 53–60% dei pazienti e nel 63% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico nel gruppo trattato con capecitabina/docetaxel. Con la somministrazione di capecitabina alla dose di 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di ogni grado di gravità è stata osservata nel 22–30% dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con capecitabina.

Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che la sindrome mano-piede di ogni grado di gravità con capecitabina in monoterapia o in combinazione con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni (carcinoma del colon, carcinoma colorettale, carcinoma gastrico, carcinoma mammario) si è verificata nel 43% (2066) dei pazienti, in media 239 giorni dopo l’inizio del trattamento con capecitabina. Le covariate statisticamente significative associate a un rischio aumentato di sviluppare la sindrome mano-piede in tutte le combinazioni studiate sono state: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1 *kg), aumento dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento, aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile, buono stato generale iniziale del paziente (0 vs ≥ 1).

Diarrea

La diarrea durante il trattamento con capecitabina si è verificata in circa il 50% dei pazienti. Secondo i risultati della meta-analisi di 14 studi clinici, le covariate statisticamente significative associate a un rischio aumentato di sviluppare diarrea in tutte le combinazioni studiate sono state: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile. Le covariate statisticamente significative associate a un rischio ridotto di sviluppare diarrea sono state: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1 *kg) e dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento.

Cardiotoxicità

Oltre agli effetti indesiderati cardiaci indicati, sono stati osservati con frequenza inferiore allo 0,1% in monoterapia con capecitabina, sulla base di un’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 949 pazienti partecipanti a 7 studi clinici: cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari, esito letale improvviso.

Encefalopatia

Oltre agli effetti indesiderati indicati, la monoterapia con capecitabina, sulla base di un’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 7 studi clinici, è stata associata a encefalopatia con frequenza inferiore allo 0,1%.

Contatto con la compressa di Capecitabina Accord frantumata o spezzata

Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati in caso di contatto con la compressa di Capecitabina Accord frantumata o spezzata: irritazione della mucosa oculare, edema oculare, eruzioni cutanee, cefalea, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.

Effetti indesiderati in gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani: nei pazienti di età ≥60 anni sottoposti a monoterapia con capecitabina o a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel, è stato osservato un rischio aumentato di effetti indesiderati di grado III e IV e di effetti indesiderati gravi correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età <60 anni. Un’interruzione più precoce del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata osservata in un numero maggiore di pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel rispetto ai pazienti di età <60 anni.

Negli studi è stato osservato che con l’aumentare dell’età (incremento di 10 anni) si verifica un aumento statisticamente significativo del rischio di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Sesso

Una meta-analisi dei dati di oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici, con l’analisi combinata di tutti gli studi, ha dimostrato che il sesso femminile è statisticamente significativo associato a un rischio aumentato di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, e a una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Pazienti con alterazione della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento, sottoposti a monoterapia con capecitabina (per carcinoma colorettale), è stata osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV correlati al trattamento, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza alterazione renale, 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata). Nei pazienti con insufficienza renale moderata si è verificata più frequentemente la necessità di ridurre la dose (44%) rispetto al 33% e 32% nei pazienti senza insufficienza renale e con insufficienza renale lieve, rispettivamente, e un’arresto precoce del trattamento è stato osservato più frequentemente (21% dei pazienti nei primi due cicli) rispetto al 5% e 8% nei pazienti senza alterazione della funzionalità renale e con insufficienza renale lieve.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di effetti indesiderati e mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 3, 6 o 12 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Accord Healthcare S.L.U. / Accord Healthcare S.L.U.

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