INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Kandecyl HD (Candecil HD)

Skład:

substancje czynne: candesartani cilexetilum, hydrochlorothiazidum;

1 tabletka zawiera: candesartanu cilexetylu w przeliczeniu na 100 % substancji 32 mg oraz hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na 100 % substancji 25 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobia kukurydziana; powidon (K-30); wapń karboksymetylowy; stearyna magnezu; tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: różowe, owalne, dwuwypukłe tabletki z ryflowaną linią podziału z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Kod ATC.

Leki kombinowane – inhibitory angiotensyny II. Kod ATC C09D A06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kandecyl HD zawiera kandesyl cykloksetylowy, który jest lekiem przeciwdziałającym (prolek), szybko przekształcającym się w aktywną substancję – kandesartan – poprzez hydrolizę estrów w trakcie wchłaniania z przewodu pokarmowego. Kandesartan jest selektywnym antagonistą receptorów AT1 angiotensyny II, charakteryzującym się silnym wiązaniem i powolną dysocjacją z tymi receptorami. Nie wykazuje on aktywności agonistycznej. Kandesartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II oraz rozkłada bradykininę. Brak wpływu na ACE i brak wzmacniania działania bradykininy lub substancji P. W porównaniu z kandesartanem, stosowanie inhibitorów ACE wiąże się częściej z występowaniem kaszlu u pacjentów.

Kandesartan nie wiąże się z receptorami innych hormonów i nie blokuje kanałów jonowych, które odgrywają znaną rolę w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Antagonizm receptorów AT1 prowadzi do zależnego od dawki wzrostu stężenia reniny w osoczu, poziomów angiotensyny I i angiotensyny II oraz do obniżenia stężenia aldosteronu we krwi.

Wpływ kandesylu cykloksetylowego w dawce 16 mg raz dziennie na zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego badano w randomizowanym badaniu klinicznym u starszych pacjentów z łagodną lub umiarkowaną nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci przyjmowali kandesartan lub placebo, a w razie potrzeby dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe. Ciśnienie tętnicze spadło z 166/90 do 145/80 mm Hg w grupie kandesartanu i z 167/90 do 149/82 mm Hg w grupie kontrolnej. Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w liczbie istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Hydrochlorothiazid blokuje resorpcję sodu głównie w dystalnych kanalikach nerkowych i sprzyja wydalaniu jonów sodu, chlorków oraz wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki wzrasta zależnie od dawki leku, podczas gdy wapń jest bardziej intensywnie resorbowany. Hydrochlorothiazid zmniejsza objętość osocza i płynu pozakomórkowego oraz zmniejsza minutowe wyrzuty serca i ciśnienie tętnicze (CT). Przy długotrwałej terapii obniżenie oporu obwodowego sprzyja obniżeniu CT.

Kandesartan i hydrochlorothiazid wykazują efekt addytywny w działaniu przeciwnadciśnieniowym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Kandecyl HD powoduje zależne od dawki i długotrwałe obniżenie CT. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z obniżenia ogólnoustrojowego oporu obwodowego bez odruchowego zwiększania częstości skurczów serca. Brak informacji o ciężkim lub nadmiernym spadku ciśnienia tętniczego po przyjęciu pierwszej dawki leku lub o zespole odstawienia.

Po przyjęciu pojedynczej dawki leku Kandecyl HD początek działania przeciwnadciśnieniowego zwykle występuje w ciągu 2 godzin. Przy stałym leczeniu maksymalne obniżenie CT przy każdej dawce osiągane jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Kandecyl HD przyjmowany raz dziennie zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie CT przez 24 godziny z niewielką różnicą między efektem maksymalnym a minimalnym w okresie między dawkami. Kandecyl HD jest jednakowo skuteczny niezależnie od wieku i płci pacjentów.

Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych ustalono skumulowaną zależność dawkowo-efektową między przyjmowaniem hydrochlorothiazidu a ryzykiem wystąpienia niemelanomowego raka skóry (NRS) – raka podstawnokomórkowego (RPK) i raka płaskokomórkowego (RPŁK). W badaniu zidentyfikowano 71 533 przypadki RPK i 8 629 przypadków RPŁK w próbach odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osób. Stosunek szans (SS) dla RPK przy stosowaniu hydrochlorothiazidu w wysokich dawkach skumulowanych – od 50 000 mg (≈ 5–6 lat przyjmowania codziennie 25 mg) wyniósł 1,29 (przedział ufności (PU, 95%) – 1,23–1,35), a dla RPŁK – 3,98 (PU – 3,68–4,31). Obserwowano wyraźną zależność między dawką skumulowaną a częstością występowania zarówno RPK, jak i RPŁK. W innym badaniu wykazano możliwy związek między rakiem wargi (RW, odmiana RPŁK) a przyjmowaniem hydrochlorothiazidu: 633 przypadki RW porównywano z grupą kontrolną liczącą 63 067 osób, stosując strategię doboru próbek ryzyka. Stosunek szans RW przy długotrwałym przyjmowaniu hydrochlorothiazidu w porównaniu z populacją ogólnej wyniósł 2,1 (PU – 1,7–2,6). Przy dawce skumulowanej 25 000 mg (≈ 3 lata przyjmowania codziennie 25 mg) stosunek szans wzrósł do 3,9 (PU – 3,0–4,9), a przy najwyższych dawkach skumulowanych 100 000 mg (≈ 10–12 lat przyjmowania codziennie 25 mg) – do 7,7 (PU – 5,7–10,5) (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Obecnie brak danych dotyczących stosowania kandesylu cykloksetylowego/hydrochlorothiazidu u pacjentów z chorobami nerek/niefropatią, obniżoną czynnością lewej komory/niestabilną niewydolnością serca oraz po przebytym zawałcie mięśnia sercowego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i rozkład.

Kandesyl cykloksetylowy.

Kandesyl cykloksetylowy jest prolekiem, które może być stosowane doustnie. Szybko przekształca się w aktywną substancję – kandesartan – poprzez hydrolizę estrów podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego, silnie wiąże się z receptorami AT1 i powoli dysocjuje. Bezpośrednia biodostępność tabletek wynosi 40%. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 3–4 godzinach od przyjęcia tabletki. Stężenia kandesartanu w osoczu rosną liniowo wraz ze wzrostem dawek w zakresie dawek terapeutycznych.

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanym z płcią. Spożycie pokarmu nie ma istotnego wpływu na pole pod krzywą stężenie-czas (AUC).

Kandesartan silnie wiąże się z białkami osocza (ponad 99%). Widoczny objętość rozkładu kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid.

Hydrochlorothiazid szybko wchłania się z przewodu pokarmowego z bezwzględną biodostępnością 70%. Spożycie pokarmu poprawia wchłanianie hydrochlorothiazidu o około 15%. Biodostępność może być obniżona u pacjentów z niewydolnością serca i nasilonymi obrzękami. Wiązanie hydrochlorothiazidu z białkami osocza wynosi około 60%. Widoczny objętość rozkładu – około 0,8 l/kg.

Metabolizm i wydalanie.

Kandesyl cykloksetylowy.

Kandesartan wydalany jest głównie z moczem i żółcią w niezmienionej postaci, a jedynie w niewielkim stopniu – poprzez wątrobowy metabolizm (CYP2C9). Dostępne badania interakcji wskazują na brak wpływu na CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych in vitro nie przewiduje się interakcji in vivo z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.

Okres półwylęgania kandesartanu wynosi około 9 godzin. Po wielokrotnym podawaniu dawek nie występuje kumulacja leku w organizmie. Okres półwylęgania kandesartanu po przyjęciu kandesylu cykloksetylowego w połączeniu z hydrochlorothiazidem pozostaje niezmieniony.

Obserwuje się wzrost AUC (15–18%) i Cmax (23–24%) kandesartanu przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorothiazidem, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Ponadto, przed przejściem na stosowanie Kandecyl HD zaleca się tytrację oddzielnych składników. Nie występuje dodatkowa kumulacja kandesartanu po wielokrotnym przyjmowaniu kombinacji w porównaniu z monoterapią.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, a klirens nerkowy – około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i aktywną sekrecję kanalikową. Po doustnym podaniu dawki 14C-oznaczonego kandesylu cykloksetylowego około 26% dawki wydala się z moczem w postaci kandesartanu i 7% – w postaci nieaktywnego metabolitu, podczas gdy około 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu i 10% – w postaci nieaktywnego metabolitu.

Hydrochlorothiazid.

Hydrochlorothiazid nie ulega metabolizmowi i wydala się głównie w niezmienionej postaci poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową. Ostateczny okres półwylęgania wynosi 8 godzin. Około 70% przyjętej doustnie dawki wydala się z moczem w ciągu 48 godzin. Okres półwylęgania hydrochlorothiazidu pozostaje niezmieniony przy stosowaniu w połączeniu z kandesylem cykloksetylowym. Nie występuje dodatkowa kumulacja hydrochlorothiazidu po wielokrotnym przyjmowaniu kombinacji w porównaniu z monoterapią.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Kandesyl cykloksetylowy.

U pacjentów starszych (powyżej 65 roku życia) Cmax i AUC kandesartanu są podwyższone o około 50% i 80% odpowiednio w porównaniu z młodymi pacjentami. Jednakże odpowiedź ciśnieniowa i częstość występowania działań niepożądanych są podobne po przyjęciu ustalonej dawki kandesartanu u młodych pacjentów i u pacjentów starszych.

U pacjentów z niewydolnością nerek o łagodnym i umiarkowanym stopniu nasilenia w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek Cmax i AUC kandesartanu wzrastają po wielokrotnym przyjmowaniu dawek o około 50% i 70% odpowiednio, podczas gdy okres półwylęgania leku pozostaje niezmieniony. Odpowiednie zmiany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wynoszą około 50% i 110% odpowiednio, a okres półwylęgania leku wydłuża się dwukrotnie.

Wskaźnik AUC kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie jest podobny do obserwowanego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością wątroby o łagodnym i umiarkowanym stopniu nasilenia obserwuje się wzrost wskaźnika AUC kandesartanu o 23% w jednym badaniu i o 80% w innym badaniu. Brak doświadczeń z zastosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Hydrochlorothiazid.

Ostateczny okres półwylęgania hydrochlorothiazidu wydłuża się u pacjentów z niewydolnością nerek.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych, gdy monoterapia kandesartanem cilexetylem lub hydrochlorotiazydem jest niewystarczająca.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku, lub na pochodne sulfonamidów (hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidu).

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m² PPM).

Ciężka niewydolność wątroby i/lub obturacyjne żółtaczki.

Utrwalona hipokaliemia lub hiperkalcemia.

Podagra.

Okres ciąży i karmienia piersią.

Wiek pediatryczny do 18. roku życia.

Lek Kandecyl HD jest przeciwwskazany u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) w połączeniu z lekami zawierającymi aliskiren (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji lekowych kandesartanu z hydrochlorotiazydem, warfaryną, dигoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (takimi jak etynilostradiol/lewonorgestrel), glibenklamidem i nifedypinem.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą wzmagać działanie przeciwnadciśnieniowe leku Kandecyl HD. Można oczekiwać, że obniżenie stężenia potasu charakterystyczne dla hydrochlorotiazydu może być nasilone przez inne leki powodujące utratę potasu i hipokaliemię (np. inne moczopędne oszczędzające potas, środki przeczyszczające, amfoterycynę, karboksyksolon, penicylinę G sodową, pochodne kwasu salicylowego).

Doświadczenie z zastosowaniem innych leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) sugeruje, że jednoczesne stosowanie Kandecyl HD z moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnieść stężenie potasu (np. heparyna), może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w osoczu.

Hipokaliemia spowodowana przez moczopędne oraz hipomagnezemia sprzyjają potencjalnym działaniom kardiotoksycznym glikozydów naparstnicy i leków przeciwaromatycznym. W przypadku jednoczesnego stosowania Kandecyl HD z tymi lekami zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu, jeśli Kandecyl HD jest stosowany jednocześnie z następującymi lekami, które mogą wywołać torsades de pointes (paroksysmalną tachykardię komorową typu „piruet”):

leki przeciwaromatyczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
leki przeciwaromatyczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sulpryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperidol, droperydol);
inne leki (np. beprydyl, cyzapryda, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winкаміna do wstrzykiwań dożylnych).

Możliwe jest odwracalne podwyższenie stężenia litu w osoczu i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub hydrochlorotiazydem. Podobny efekt może wystąpić przy antagonistach receptorów angiotensyny II (ARA II), dlatego przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się dokładne monitorowanie stężenia litu w osoczu.

W przypadku jednoczesnego stosowania ARA II z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ, np. selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (> 3 g/dzień) i nieselektywnymi NLPZ) może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego.

Tak jak przy stosowaniu inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie ARA II z NLPZ może zwiększyć ryzyko wystąpienia niewydolności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w wywiadzie. Taką kombinację należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentów starszych.

Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, a także należy wziąć pod uwagę konieczność monitorowania funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej oraz okresowego monitorowania w późniejszym czasie.

NLPZ zmniejszają działanie moczopędne, natriuretyczne i hipotensyjne hydrochlorotiazydu.

Cholestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może potencjować działanie nierozkurczowych środków rozkurczających mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryny).

Diuretyki tiazydowe mogą podnosić stężenie wapnia w osoczu poprzez zmniejszenie jego wydalania. Przy przepisywaniu suplementów wapnia lub witaminy D należy monitorować stężenie wapnia w osoczu i odpowiednio korygować dawkę.

Tiazydy mogą nasilać działanie hiperglikemizujące β-blokatorów i diazoksydu.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna) mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych, zmniejszając ruchomość przewodu pokarmowego i szybkość opróżniania żołądka.

Tiazydy mogą nasilać działania niepożądane wywołane przez amantadynę.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie nerek leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamid, metotreksat) i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Można oczekiwać, że obniżenie stężenia potasu charakterystyczne dla hydrochlorotiazydu może być nasilone przez inne leki powodujące utratę potasu i hipokaliemię (np. sterydy, hormony adrenokortykotropowe).

Jednoczesne spożycie alkoholu, barbituranów lub środków znieczyszczających może prowadzić do hipotensji ortostatycznej.

Leczenie diuretykami tiazydowymi może pogorszyć tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leków przeciwdiabetycznych, w tym insuliny.

Metforminę należy przepisywać z ostrożnością, ponieważ zwiększa się ryzyko kwasicy mlekowej spowodowanej możliwą niewydolnością nerek związaną z hydrochlorotiazydem.

Hydrochlorotiazyd może powodować zmniejszenie reakcji tętnic na aminy presorowe (np. adrenalina), ale nie jest to wystarczające do wykluczenia działania presorowego.

Hydrochlorotiazyd w połączeniu z jodowanymi środkami kontrastowymi w wysokich dawkach może zwiększać ryzyko ostrej niewydolności nerek.

W przypadku jednoczesnego stosowania z cyklosporyną może zwiększyć się ryzyko hiperurykemii i powikłań takich jak podagra.

Jednoczesne stosowanie z baklofenem, amifostyną, trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi lub neuroleptykami może prowadzić do nasilenia działania hipotensyjnego i spowodować hipotensję tętniczą.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych, podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), wynikająca ze stosowania łączonego inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu, wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność kandesartanu. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji między hydrochlorotiazydem a pokarmem.

Szczególne środki ostrożności.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldesteron (RAAS)

Istnieją dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren może zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W wyniku tego dochodzi do podwójnej blokady RAAS, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskiren (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli konieczne jest zastosowanie terapii podwójnej blokady, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z naczyniopatią cukrzycową nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Ciąża

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania leku Kandecyl HD w czasie ciąży ani karmienia piersią. Skutki te są związane z działaniem poszczególnych składników leku.

Nie należy rozpoczynać leczenia ARB II w czasie ciąży. O ile długotrwałe leczenie ARB II nie jest uznawane za konieczne, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny przejść na alternatywne leki przeciwciśnieniowe, które są bezpieczne w czasie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie ARB II jest przeciwwskazane w czasie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku. W razie potrzeby należy zastosować terapię alternatywną (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne leki przeciwciśnieniowe

Efekt obniżania ciśnienia tętniczego podczas stosowania leku Kandecyl HD może być wzmocniony przez jednoczesne stosowanie innych leków przeciwciśnieniowych.

Niewydolność nerek

Tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie diuretyków pętlowych zamiast tiazydowych. Pacjentom z niewydolnością nerek stosującym lek Kandecyl HD zaleca się okresowe monitorowanie poziomu potasu, kreatyniny i kwasu moczowego we krwi.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczeń dotyczących stosowania leku Kandecyl HD u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki.

Stenoza tętnicy nerkowej

Inne leki wpływające na układ RAAS, takie jak inhibitory ACE, mogą zwiększać stężenie mocznika i kreatyniny we krwi u pacjentów z dwustronną lub jednostronną stenozą tętnicy nerkowej. Podobny efekt może wystąpić podczas stosowania ARB II.

Zmniejszenie OBJ

U pacjentów z obniżoną OBJ i/lub hiponatremią może wystąpić hipotensja objawowa, podobnie jak przy stosowaniu innych leków wpływających na układ RAAS. Dlatego nie zaleca się stosowania Kandecyl HD, dopóki OBJ nie zostanie skorygowana.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

U pacjentów leczonych ARB II może rozwinąć się hipotensja tętnicza podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych z powodu blokady RAAS. W pojedynczych przypadkach hipotensja tętnicza może być tak ciężka, że może zaistnieć potrzeba podania wewnętrznie roztworów izotonicznych lub wazopresorów.

Niewydolność wątroby

Tiazdydy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby lub postępującymi chorobami wątroby, ponieważ niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową. Brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Obrzęk angioneurotyczny jelita

Zgłaszano przypadki obrzęku angioneurotycznego jelita u pacjentów przyjmujących blokery receptora angiotensyny II, w tym kandesartan (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po przerwaniu przyjmowania blokerów receptora angiotensyny II. Jeśli zostanie zdiagnozowany obrzęk angioneurotyczny jelita, należy przerwać stosowanie kandesartanu i rozpocząć odpowiednie monitorowanie aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Stenoza aorty lub zastawki mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Tak jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z hemodynamicznie istotną stenozą aorty lub zastawki mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwciśnieniowe działające poprzez hamowanie układu RAAS. Dlatego stosowanie leku tym pacjentom nie jest zalecane.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Tak jak u wszystkich pacjentów przyjmujących terapię diuretykami, należy okresowo kontrolować elektrolity we krwi w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazdydy, w tym hydrochlorothiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hiperkalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia i alkaloza hipochlorymiczna).

Diuretyki tiazydowe mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować przemijające i nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia we krwi.

Znacząca hiperkalcemia może być objawem ukrytego nadczynności przytarczyc. Przed przeprowadzeniem kontroli funkcji gruczołów przytarczycznych należy przerwać stosowanie tiazydów.

Hydrochlorothiazid w sposób zależny od dawki zwiększa wydalanie potasu z moczem, co może prowadzić do hipokaliemii. Ten efekt hydrochlorothiazidu jest mniej wyrażony przy stosowaniu go w połączeniu z kandesartanem cilexetylem. Ryzyko hipokaliemii może być zwiększone u pacjentów z marskością wątroby, z nasilonym moczowaniem, z niedostatecznym doustnym przyjmowaniem elektrolitów oraz u pacjentów otrzymujących terapię współbieżną kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym.

Na podstawie doświadczeń z innych leków wpływających na układ RAAS, jednoczesne stosowanie Kandecyl HD z diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli lub innymi środkami, które mogą zwiększyć stężenie potasu we krwi (np. heparyną), może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu we krwi.

Leczenie inhibitorami ACE lub ARB II może powodować hiperkaliemię, szczególnie w przypadku niewydolności serca i/lub nerek.

Tiazdydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Wpływ na metabolizm i układ内分泌

Leczenie diuretykami tiazydowymi może zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leków przeciwdiabetycznych, w tym insuliny. Podczas terapii tiazydami może ujawnić się utajona cukrzyca. Z terapią tiazydową wiąże się wzrost stężenia cholesterolu i trójglicerydów. Jednak przy dawce hydrochlorothiazidu 25 mg zawartej w leku, działania niepożądane są minimalne lub nie występują.

Diuretyki tiazydowe zwiększają stężenie kwasu moczowego we krwi i mogą wywołać rozwój dny moczanowej u podatnych pacjentów.

Wypływ w choroidzie, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu w choroidzie, defektu pola widzenia, przemijającego krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia stosowania leku.

Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia operacyjnego, farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Wrażliwość na światło

Podczas terapii diuretykami tiazydowymi obserwowano przypadki reakcji na światło. W przypadku wystąpienia reakcji na światło zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest ponowne przepisanie diuretyków, zaleca się ochronę narażonych obszarów przed działaniem słońca lub sztucznych źródeł światła ultrafioletowego.

Nieczerniakowy rak skóry

Zwiększony ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NMSC) wraz ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorothiazidu zostało przebadane w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na analizie przypadków z Duńskiego Rejestru Raka Narodowego. Fotosenibilizujące działanie hydrochlorothiazidu może stanowić możliwy mechanizm rozwoju NMSC.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorothiazid powinni być poinformowani o ryzyku NMSC i powinni regularnie poddawać się badaniom w celu wykrycia nowych zmian skórnych. W przypadku samodzielnego wykrycia zmian na skórze pacjenci powinni natychmiast powiadomić lekarza.

W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju NMSC można podjąć określone środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie oddziaływania promieniowania słonecznego i ultrafioletowego, a w przypadku niemożliwości – stosowanie odpowiedniej ochrony skóry. W przypadku wykrycia podejrzanych zmian skórnych należy je natychmiast zbadać jako potencjalnie nowotworowe, w tym poprzez badanie histologiczne biopsji. Celowość dalszego stosowania hydrochlorothiazidu należy przeanalizować u pacjentów z wywiadem NMSC (patrz również sekcja „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa

Po przyjęciu hydrochlorothiazidu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Opuchlizna płuc rozwija się zazwyczaj w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy przerwać stosowanie hydrochlorothiazidu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przeżyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Ogólne informacje

U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i funkcja nerek zależą głównie od aktywności układu RAAS (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub chorobami nerek, w tym stenozą tętnicy nerkowej), leczenie innymi lekami wpływającymi na ten układ wiązano z ostrą hipotensją tętniczą, azotemią, oligurią lub rzadziej z ostrą niewydolnością nerek. Możliwość takich efektów nie może być wykluczona przy stosowaniu ARB II.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami niedokrwiennymi układu krążenia mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid mogą wystąpić u pacjentów z alergią lub bez niej, czy astmą oskrzelową w wywiadzie, ale są bardziej prawdopodobne u pacjentów z takimi chorobami.

Może dojść do nasilenia lub aktywacji toczeń układowy podczas stosowania diuretyków tiazydowych.

Lek zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi stanami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Lek zawiera tartrazynę, dlatego może powodować wystąpienie reakcji alergicznych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania Kandecyl HD u ciężarnych kobiet. Dane te są niewystarczające, aby wyciągnąć wnioski dotyczące potencjalnego ryzyka dla płodu, jeśli lek stosuje się w I trymestrze. U ludzi przepływ krwi przez nerki płodu, zależny od rozwoju układu renina-angiotensyna-aldesteron, rozpoczyna się w II trymestrze. Zatem ryzyko dla płodu wzrasta, jeśli przyjmuje się Kandecyl HD w II lub III trymestrze ciąży. Stosowanie w II i III trymestrze leków działających bezpośrednio na układ renina-angiotensynowy może szkodzić płodowi i noworodkowi (hipotensja, zaburzenia funkcji nerek, oliguria i/lub anuria, oligohydramnios, hipoplazja czaszki, opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego) oraz prowadzić do śmiertelnych skutków. Opisano przypadki hipoplazji płuc, wad twarzy i kontraktur kończyn. Badania na zwierzętach z zastosowaniem kandesartanu cilexetilu wykazały uszkodzenie nerek u płodów w późnych stadiach ciąży i u noworodków. Ten mechanizm uważa się za farmakologicznie pośredniczony poprzez wpływ na układ renina-angiotensyna-aldesteron.

Antagoniści receptora angiotensyny II

Kandecyl HD jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli w trakcie leczenia lekiem potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid przenika przez barierę łożyskową. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działania hydrochlorothiazidu jego stosowanie w II i III trymestrze ciąży może zaburzać krążenie płodowo-łożyskowe i może prowadzić do takich powikłań u płodu i noworodka jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.

Nie należy stosować hydrochlorothiazidu w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym u ciężarnych ani w przypadku pre-eklampsji ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i rozwoju hipoperfuzji łożyska oraz brak jakichkolwiek pozytywnych efektów na przebieg choroby.

Nie należy stosować hydrochlorothiazidu u ciężarnych z nadciśnieniem pierwotnym, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy dla tych pacjentek nie ma innej alternatywnej terapii.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy kandesartan cilexetil przenika do mleka, jednak ze względu na potencjalne niepożądane działanie na niemowlęta karmione piersią, Kandecyl HD nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami nie był badany, jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne kandesartanu, wpływ ten jest mało prawdopodobny. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hipotensji tętniczej podczas leczenia lekiem Kandecyl HD, która może towarzyszyć zawroty głowy i zwiększonej zmęczalności.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Zalecana dawka początkowa i utrzymaniowa preparatu Kandecyl HD to 16 mg/12,5 mg (1/2 tabletu preparatu Kandecyl HD lub 1 tablet preparatu Kandecyl HD) raz dziennie. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia dawką 16 mg/12,5 mg raz dziennie nie osiągnięto wystarczającego kontroli ciśnienia tętniczego, dawkę można zwiększyć do 32 mg/25 mg (1 tablet preparatu Kandecyl HD) raz dziennie.

Leczenie należy dostosować zgodnie z odpowiedzią ciśnieniową.

Maksymalny efekt przeciw nadciśnieniowy osiąga się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Przed przejściem pacjenta na preparat Kandecyl HD dawkę kandesartanu cilexetylu należy dobrać indywidualnie z uwzględnieniem ciśnienia tętniczego. W razie potrzeby klinicznej możliwe jest bezpośrednie przejście z leków monoterapeutycznych na lek kombinowany Kandecyl HD.

Jeśli nie osiągnięto wystarczającej kontroli ciśnienia tętniczego przy stosowaniu Kandecyl HD w dawce 32 mg/25 mg, należy rozważyć stosowność alternatywnych metod leczenia. Dawki kandesartanu cilexetylu powyżej 32 mg nie dają dodatkowego efektu obniżania ciśnienia tętniczego.

Stosowanie.

Preparat Kandecyl HD należy przyjmować raz dziennie niezależnie od spożycia pokarmu.

Biodostępność kandesartanu nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnego związku między hydrochlorotiazydem a przyjmowaniem pokarmu.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku.

Nie jest wymagana korekta dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej (OKK).

U pacjentów z ryzykiem hipotensji tętniczej, np. u pacjentów z możliwym zmniejszeniem objętości krwi krążącej, należy rozważyć dawkę początkową kandesartanu cilexetylu 4 mg. Takim pacjentom nie zaleca się stosowania leku kombinowanego w dawce 16 mg/12,5 mg ani 32 mg/25 mg. Pacjentom tym należy przepisać lek monoterapeutyczny kandesartan cilexetyl (Kandecyl HD) w dawce 4 mg lub 8 mg, w zależności od stopnia ciężkości i tolerancji, z dodatkowym doborem odpowiedniej dawki hydrochlorotiazydu w razie potrzeby.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

W tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie moczarek pętlowych zamiast tiazydowych. Preparatu Kandecyl HD nie należy stosować w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m² PPT). Zaleca się dobór dawki kandesartanu cilexetylu u pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥ 30 ml/min/1,73 m² PPT przed rozpoczęciem leczenia preparatem Kandecyl HD (u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim do umiarkowanego stopnia zaleca się stopniowe dobieranie dawki).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Zaleca się dobór dawki kandesartanu cilexetylu u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim do umiarkowanego stopnia przed rozpoczęciem leczenia preparatem Kandecyl HD (zaleca się stopniowe dobieranie dawki). Dawkę można dostosować z uwzględnieniem ciśnienia tętniczego.

Preparatu Kandecyl HD nie należy stosować w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i/lub cholestazą.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu u dzieci nie zostały ustalone, dlatego nie należy go przepisywać tej grupie wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy. Do głównych objawów przedawkowania kandesartanu cilexetylu należą hipotensja symptomatyczna i zawroty głowy. W pojedynczych doniesieniach o przypadkach przedawkowania (do 672 mg kandesartanu cilexetylu) odzyskanie przez pacjenta przebiegło bez powikłań.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorotiazydu jest ostra utrata płynów i elektrolitów. Mogą również występować takie objawy jak zawroty głowy, hipotensja tętnicza, pragnienie, tachykardia, arytmia komorowa, osłabienie/utrata przytomności oraz drgawki mięśniowe.

Leczenie. Brak specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania preparatu. Jednak w przypadku przedawkowania zaleca się następujące działania. Należy wywołać wymioty lub przeprowadzić przemywanie żołądka. W przypadku wystąpienia symptomatycznej hipotensji tętniczej należy rozpocząć leczenie objawowe i monitorować funkcje życiowe. Pacjenta należy ułożyć na plecach, podnosząc kończyny dolne. Jeżeli to nie wystarcza, należy zwiększyć objętość krwi krążącej za pomocą infuzji, np. izotonicznego roztworu soli. W razie potrzeby należy sprawdzić i skorygować równowagę elektrolitową i kwasowo-zasadową surowicy krwi. Jeżeli powyższe działania nie są skuteczne, można podać sympatomimetyki.

Kandesartan nie jest usuwany przez hemodializę. Nie wiadomo również, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd jest usuwany przez hemodializę.

Niepożądane działania.

Zgodnie z danymi z kontrolowanych badań klinicznych, przy stosowaniu kombinacji candesartanu cilexetylu/hydrochlorothiazidu niepożądane działania były łagodne i przejściowe. Przerwanie terapii w trakcie badań z powodu działań niepożądanych było podobne przy stosowaniu kombinacji candesartanu cilexetylu/hydrochlorothiazidu (2,3–3,3%) i placebo (2,7–4,3%).

Zgodnie z danymi badań klinicznych, przy stosowaniu leku kombinowanego candesartanu cilexetylu/hydrochlorothiazidu działania niepożądane były takie same, jak przy stosowaniu samego candesartanu cilexetylu i/lub hydrochlorothiazidu.

Częstość występowania działań niepożądanych jest następująca: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Możliwe są poniższe częste działania niepożądane:

Candesartanu cilexetylu/hydrochlorothiazid.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – zawroty głowy/vertigo, ból głowy.

Candesartanu cilexetylu.

Przy monoterapii candesartanem cilexetylu obserwowano następujące działania niepożądane:

Zakażenia i inwazje: często – infekcje dróg oddechowych;

Zaburzenia ze strony układu krwi i układu chłonnego: bardzo rzadko – leukopenia, neutropenia i agranulocytoza;

Zaburzenia naczyniowe: bardzo rzadko – hipotensja tętnicza;

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo rzadko – kaszel;

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – zawroty głowy, ból głowy;

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo rzadko – nudności, angioedem jelit;

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo rzadko – angioedem, wysypka, pokrzywka, świąd;

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo rzadko – ból pleców, artrodynia, miodynia;

Zaburzenia ze strony układu moczowego: bardzo rzadko – zaburzenia funkcji nerek, w tym niewydolność nerek u podatnych pacjentów;

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, zaburzenia funkcji wątroby lub zapalenie wątroby;

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania: bardzo rzadko – hiperkaliemia, hiponatremia.

Hydrochlorothiazid.

Przy monoterapii hydrochlorothiazidem, którego dawki zazwyczaj wynoszą 25 mg lub więcej, mogą występować poniższe działania niepożądane:

Zaburzenia ze strony układu krwi i układu chłonnego: rzadko – leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, anemia aplastyczna, supresja szpiku kostnego, anemia hemolityczna;

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktyczne;

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania: często – hiperglikemia, hiperurykemia, zaburzenia równowagi elektrolitowej (w tym hiponatremia i hipokaliemia);

Zaburzenia psychiczne: rzadko – zaburzenia snu, depresja, niepokój;

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – zawroty głowy, vertigo; rzadko – parestezje;

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: rzadko – tymczasowe rozmazanie obrazu, ostra krótkowzroczność, ostra jaskra zamkniętocięciowa; nieznane – wypływ w choroidzie;

Zaburzenia ze strony serca: rzadko – zaburzenia rytmu serca;

Zaburzenia ze strony naczyń: rzadko – hipotensja ortostatyczna; rzadko – angina nekrotyzująca (zapalenie naczyń, zapalenie naczyń skóry);

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: rzadko – zaburzenia oddychania zewnętrznego (w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc); bardzo rzadko – ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: rzadko – anoreksja, utrata apetytu, podrażnienie błony śluzowej żołądka, biegunka, zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki;

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – żółtaczka (żółtaczka cholestatyczna wewnątrzwątrobowa);

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – wysypka, pokrzywka, reakcje fotouczulenia; rzadko – toksyczny epidermalny nekroliz, reakcje skórne przypominające toczeń układowy, reaktywacja skórnej formy toczenia układowego;

Zaburzenia ze strony układu ruchu: rzadko – skurcze mięśni;

Zaburzenia ze strony układu moczowego: często – glukozuria; rzadko – dysfunkcja nerek i nefryt międzywątrobny;

Dobroczynne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy): nieznane – rak skóry nieczerniakowy (rak komórkowy podstawny i rak komórkowy płaski);

Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podania: często – osłabienie; rzadko – gorączka;

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych: często – podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów; rzadko – podwyższenie poziomu azotu mocznika i kreatyniny w surowicy; dostępne są dane o przypadkach podwyższenia poziomu kwasu moczowego, glukozy i ALT, nieznaczne obniżenie poziomu hemoglobiny oraz podwyższenie AST, podwyższenie poziomu potasu i obniżenie poziomu sodu w surowicy.

Na podstawie dostępnych danych badań epidemiologicznych obserwuje się skumulowaną zależność dawkowo-efektową między przyjmowaniem hydrochlorothiazidu a rakiem skóry nieczerniakowym.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 1,5 roku.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 1 lub 3 lub 10 blisterów w pudełku kartonowym z etykietą w języku ukraińskim.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Evertodzhen Lajf Sajensiz Limited / Evertogen Life Sciences Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Płac №: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, Indie.

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.