Candecyl HD
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CANDecyl HD (Candecil HD)
Composizione:
sostanze attive: candesartani cilexetilum, hydrochlorothiazidum;
1 compressa contiene 32 mg di candesartan cilexetil, calcolato come sostanza al 100 %, e 25 mg di idroclorotiazide, calcolato come sostanza al 100 %;
sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; amido di mais; povidone (K-30); carmellosa di calcio; magnesio stearato; ossido di ferro rosso (E 172).
Forma farmaceutica. Compresse.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse allungate biconvesse di colore rosa con una linea di divisione su un lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Codice ATC.
Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II. Codice ATC C09D A06.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Il candesartan cilexetile è un profarmaco che si trasforma rapidamente nel principio attivo – candesartan – mediante idrolisi esterea complessa durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il candesartan è un antagonista selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II con forte legame e lenta dissociazione da questi. Non presenta attività agonista. Il candesartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non vi è alcun effetto sull'ECA né potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Rispetto agli inibitori dell'ECA, la comparsa di tosse è meno frequente nei pazienti trattati con candesartan.
Il candesartan non si lega ai recettori di altri ormoni e non blocca i canali ionici coinvolti nella regolazione cardiovascolare. L'antagonismo dei recettori AT1 determina un aumento dose-dipendente del renina plasmatica, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II e una riduzione dei livelli plasmatici di aldosterone.
L'effetto del candesartan cilexetile alla dose di 16 mg una volta al giorno sulla morbilità e mortalità da malattie cardiovascolari è stato studiato in uno studio clinico randomizzato su pazienti anziani con ipertensione arteriosa lieve o moderata. I pazienti assumevano candesartan o placebo, con l'aggiunta di altri agenti ipotensivi se necessario. La pressione arteriosa è diminuita da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nel numero di eventi cardiovascolari maggiori.
L'idroclorotiazide blocca il riassorbimento del sodio, principalmente nei tubuli renali distali, favorendo l'escrezione di sodio, cloruro e acqua. L'escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in modo dose-dipendente, mentre il calcio viene maggiormente riassorbito. L'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico e il liquido extracellulare, riduce la gittata cardiaca e la pressione arteriosa (PA). Con la terapia prolungata, la riduzione della resistenza periferica contribuisce alla riduzione della PA.
Il candesartan e l'idroclorotiazide hanno un effetto antiipertensivo additivo. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, Candecyl HD determina una riduzione dose-dipendente e prolungata della PA. L'attività antiipertensiva è dovuta alla riduzione della resistenza periferica sistemica senza aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non sono disponibili informazioni su ipotensione grave o eccessiva dopo la prima dose o su sindrome da sospensione.
Dopo l'assunzione di una dose singola di Candecyl HD, l'inizio dell'effetto antiipertensivo si verifica generalmente entro 2 ore. Con un trattamento continuo, la massima riduzione della PA con qualsiasi dose viene raggiunta entro 4 settimane e mantenuta con un trattamento prolungato. Candecyl HD, assunto una volta al giorno, garantisce una riduzione efficace e uniforme della PA per 24 ore con una piccola differenza tra effetti massimi e minimi nell'intervallo di somministrazione. Candecyl HD è ugualmente efficace indipendentemente dall'età e dal sesso dei pazienti.
Sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stato stabilito un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'assunzione di idroclorotiazide e il rischio di sviluppare cancro della pelle non melanoma (NMSC) – carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC). Nello studio sono stati identificati 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC in campioni di 1.430.833 e 172.462 persone rispettivamente. Il rapporto di odds (OR) per BCC con dosi cumulative elevate di idroclorotiazide – da 50.000 mg (≈ 5-6 anni con assunzione giornaliera di 25 mg) – è stato di 1,29 (intervallo di confidenza (IC 95%) – 1,23 - 1,35), e per SCC – 3,98 (IC – 3,68 - 4,31). È stato osservato un chiaro rapporto dose-cumulativa-frequenza sia per BCC che per SCC. In un altro studio è stata evidenziata una possibile associazione tra cancro del labbro (CL, variante di SCC) e l'assunzione di idroclorotiazide: 633 casi di CL sono stati confrontati con un gruppo di controllo di 63.067 persone mediante strategia di campionamento del rischio. Il rapporto di odds per CL con assunzione prolungata di idroclorotiazide rispetto alla popolazione generale è stato di 2,1 (IC – 1,7 - 2,6). Con una dose cumulativa di 25.000 mg (≈ 3 anni con assunzione giornaliera di 25 mg) il rapporto di odds aumentava a 3,9 (IC – 3,0 - 4,9), e con le dosi cumulative più elevate di 100.000 mg (≈ 10-12 anni con assunzione giornaliera di 25 mg) – a 7,7 (IC – 5,7 - 10,5) (vedere anche sezione «Informazioni importanti sull'uso»).
Attualmente non sono disponibili dati sull'uso di candesartan cilexetile/idroclorotiazide in pazienti con malattie renali/nefropatia, ridotta funzione del ventricolo sinistro/insufficienza cardiaca congestizia e stato post-infarto miocardico.
Farmacocinetica.
Assorbimento e distribuzione.
Candesartan cilexetile.
Il candesartan cilexetile è un profarmaco somministrabile per via orale. Si trasforma rapidamente nel principio attivo candesartan mediante idrolisi esterea complessa durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale, si lega fortemente ai recettori AT1 e dissocia lentamente. La biodisponibilità assoluta della compressa è del 40%. La concentrazione massima media nel siero (Cmax) viene raggiunta entro 3-4 ore dopo l'assunzione della compressa. Le concentrazioni di candesartan nel siero aumentano linearmente con l'aumento delle dosi nell'intervallo terapeutico.
Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica del candesartan correlate al sesso. L'assunzione di cibo non ha un effetto significativo sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC).
Il candesartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (oltre il 99%). Il volume apparente di distribuzione del candesartan è di 0,1 l/kg.
Idroclorotiazide.
L'idroclorotiazide viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta del 70%. L'assunzione di cibo migliora l'assorbimento dell'idroclorotiazide di circa il 15%. La biodisponibilità può ridursi nei pazienti con insufficienza cardiaca ed edemi marcati. Il legame dell'idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume apparente di distribuzione è di circa 0,8 l/kg.
Metabolismo ed eliminazione.
Candesartan cilexetile.
Il candesartan viene principalmente eliminato immodificato attraverso urina e bile, con solo una minima parte metabolizzata a livello epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili indicano l'assenza di effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non è prevista interazione in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450.
Il tempo di dimezzamento del candesartan è di circa 9 ore. Dopo somministrazione di dosi multiple non si verifica accumulo del farmaco nell'organismo. Il tempo di dimezzamento del candesartan dopo somministrazione di candesartan cilexetile in combinazione con idroclorotiazide rimane invariato.
Viene osservato un aumento dell'AUC (15–18%) e della Cmax (23–24%) del candesartan quando somministrato insieme all'idroclorotiazide, ma ciò non ha rilevanza clinica. Inoltre, prima di passare all'uso di Candecyl HD, si raccomanda la titolazione dei singoli componenti. Non si verifica accumulo addizionale di candesartan dopo somministrazione ripetuta della combinazione rispetto alla monoterapia.
Il clearance plasmatico totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg e il clearance renale è di circa 0,19 ml/min/kg. L'escrezione renale del candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale di una dose di candesartan cilexetile marcato con 14C, circa il 26% della dose viene eliminato nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose viene ritrovato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.
Idroclorotiazide.
L'idroclorotiazide non viene metabolizzato ed è eliminato principalmente immodificato per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Il tempo di dimezzamento terminale è di 8 ore. Circa il 70% della dose assunta per via orale viene eliminato nelle urine entro 48 ore. Il tempo di dimezzamento dell'idroclorotiazide rimane invariato quando somministrato in combinazione con candesartan cilexetile. Non si verifica accumulo addizionale di idroclorotiazide dopo somministrazione ripetuta della combinazione rispetto alla monoterapia.
Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti.
Candesartan cilexetile.
Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), la Cmax e l'AUC del candesartan sono aumentate di circa il 50% e l'80% rispettivamente rispetto ai pazienti giovani. Tuttavia, la risposta in termini di PA e la frequenza degli effetti indesiderati sono simili dopo somministrazione della dose raccomandata di candesartan in pazienti giovani e anziani.
Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata rispetto a pazienti con funzione renale normale, la Cmax e l'AUC del candesartan aumentano dopo somministrazione ripetuta di circa il 50% e il 70% rispettivamente, mentre il tempo di dimezzamento del farmaco rimane invariato. Nei pazienti con insufficienza renale grave, gli aumenti corrispondenti sono di circa il 50% e il 110%, e il tempo di dimezzamento del farmaco raddoppia.
L'AUC del candesartan nei pazienti in emodialisi è simile a quella osservata nei pazienti con grave insufficienza renale.
Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, è stato osservato un aumento dell'AUC del candesartan del 23% in uno studio e dell'80% in un altro studio. Non vi sono esperienze di utilizzo del farmaco in pazienti con grave compromissione della funzione epatica.
Idroclorotiazide.
Il tempo di dimezzamento terminale dell'idroclorotiazide aumenta nei pazienti con insufficienza renale.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Ipertensione essenziale negli adulti in cui la monoterapia con candesartan cilexetil o idroclorotiazide si è dimostrata insufficiente.
Controindicazioni.
Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, o ai derivati dei sulfamidici (l'idroclorotiazide è un derivato dei sulfamidici).
Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea).
Grave insufficienza epatica e/o ostruzione biliare.
Ipotensione ipokaliemica o ipercalcemia persistente.
Gotta.
Gravidanza e allattamento.
Età pediatrica inferiore a 18 anni.
Ai pazienti con diabete mellito o compromissione della funzione renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²) è controindicato l'uso concomitante di Candecyl HD con medicinali contenenti aliskiren (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative tra il candesartan e composti contenenti idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (come etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina.
Altri farmaci antipertensivi possono potenziare l'effetto antipertensivo di Candecyl HD. È prevedibile che la riduzione dei livelli di potassio, tipica dell'idroclorotiazide, venga accentuata da altri medicinali associati a perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio altri diuretici risparmiatori di potassio, lassativi, anfotericina B, carbenoxolone, penicillina G sodica, derivati dell'acido salicilico).
L'esperienza con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) suggerisce che l'uso concomitante di Candecyl HD con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) possa portare a un aumento della concentrazione di potassio nel siero.
L'ipokaliemia indotta dai diuretici e l'ipomagnesiemia possono favorire gli effetti cardiotoxici potenziali dei glicosidi digitalici e dei farmaci antiaritmici. Quando Candecyl HD viene somministrato contemporaneamente a questi medicinali, si raccomanda un monitoraggio periodico del livello di potassio nel siero.
Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero quando Candecyl HD viene somministrato contemporaneamente a questi medicinali e anche ai seguenti farmaci che possono causare torsades de pointes (tachicardia ventricolare parossistica di tipo "piruetto"):
- farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
- farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
- alcuni farmaci antipsicotici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciacamazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
- altri medicinali (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).
È possibile un aumento reversibile dei livelli di litio nel siero e della sua tossicità durante l'uso concomitante di litio con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o con idroclorotiazide. Un effetto simile può verificarsi con gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARA II); pertanto, durante l'uso concomitante, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero.
Quando gli ARA II sono somministrati contemporaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS, ad esempio inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi), può verificarsi un ridotto effetto ipotensivo.
Come con gli inibitori dell'ACE, l'uso concomitante di ARA II con FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale, compresa l'insufficienza renale acuta, nonché aumentare i livelli di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione della funzione renale anamnestica. Tale combinazione deve essere usata con cautela, in particolare negli anziani.
I pazienti devono ricevere un'adeguata idratazione e si deve considerare la necessità di monitorare la funzione renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.
I FANS riducono l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dell'idroclorotiazide.
Colestipolo o colestiramina riducono l'assorbimento dell'idroclorotiazide.
L'idroclorotiazide può potenziare l'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina).
I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio nel siero riducendone l'escrezione. Quando si somministrano integratori di calcio o vitamina D, è necessario monitorare i livelli di calcio nel siero e regolare la dose di conseguenza.
I tiazidici possono potenziare l'effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e della diazossidina.
Farmaci anticolinergici (come atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.
I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti collaterali indotti dall'amantadina.
I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di farmaci citotossici (come ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.
È prevedibile che la riduzione dei livelli di potassio, tipica dell'idroclorotiazide, venga accentuata da altri medicinali associati a perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio steroidi, ormoni adrenocorticotropi).
L'assunzione contemporanea di alcol, barbiturici o anestetici può causare ipotensione ortostatica.
Il trattamento con diuretici tiazidici può peggiorare la tolleranza al glucosio. Potrebbe rendersi necessaria una regolazione della dose dei farmaci antidiabetici, compresa l'insulina.
La metformina deve essere somministrata con cautela, poiché aumenta il rischio di acidosi lattica, dovuta a una possibile insufficienza renale funzionale associata all'idroclorotiazide.
L'idroclorotiazide può causare una ridotta reattività delle arterie alle amine pressorie (ad esempio adrenalina), ma ciò non è sufficiente per escludere l'effetto pressorio.
L'idroclorotiazide, quando somministrato contemporaneamente a sostanze di contrasto iodate ad alte dosi, può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta.
Quando somministrato contemporaneamente a ciclosporina, può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze come la gotta.
L'uso concomitante con baclofene, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può potenziare l'effetto ipotensivo e causare ipotensione arteriosa.
Secondo dati di studi clinici, il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), risultante dall'uso combinato di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore incidenza di effetti avversi, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa l'insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l'uso»).
L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del candesartan. Non esistono interazioni clinicamente significative tra idroclorotiazide e cibo.
Caratteristiche particolari di impiego.
Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)
Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'enzima di conversione (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Ciò comporta un blocco doppio del SRAA; pertanto, l'associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Se l'impiego di una terapia con doppio blocco è assolutamente necessario, deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina II.
Gravidanza
Non sono stati condotti studi specifici sul medicinale Candecyl HD durante la gravidanza o l'allattamento. Gli effetti sono correlati agli effetti dei singoli componenti del medicinale.
L'inizio del trattamento con gli ARA II durante la gravidanza non è raccomandato. Tranne nei casi in cui un trattamento prolungato con ARA II sia considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a farmaci antipertensivi alternativi, il cui impiego è considerato sicuro durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere avviata una terapia alternativa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).
L'uso degli ARA II è controindicato durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta. Se necessario, deve essere prescritta una terapia alternativa (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Altri farmaci antipertensivi
L'effetto ipotensivo del medicinale Candecyl HD può essere potenziato dall'uso concomitante di altri farmaci antipertensivi.
Insufficienza renale
In questa categoria di pazienti è preferibile l'uso di diuretici dell'ansa piuttosto che di tiazidici. Nei pazienti con insufficienza renale trattati con Candecyl HD si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli di potassio, creatinina e acido urico nel siero.
Trapianto renale
Non esistono esperienze sull'uso di Candecyl HD in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale.
Stenosi dell'arteria renale
Altri farmaci che agiscono sul SRAA, come gli inibitori dell'ACE, possono aumentare i livelli di urea e creatinina nel siero nei pazienti con stenosi bilaterale o monolaterale dell'arteria renale. Un effetto simile può verificarsi con l'uso di ARA II.
Riduzione del volume circolante (VCC)
Nei pazienti con riduzione del VCC e/o iponatriemia può insorgere ipotensione sintomatica, come avviene con altri farmaci che agiscono sul SRAA. Pertanto, non è raccomandato l'uso di Candecyl HD finché il VCC non sia stato corretto.
Anestesia e interventi chirurgici
Nei pazienti in trattamento con ARA II, l'ipotensione arteriosa può svilupparsi durante anestesia e interventi chirurgici a causa del blocco del SRAA. In singoli casi, l'ipotensione arteriosa può essere così grave da richiedere l'uso di soluzioni saline isotoniche per via endovenosa e/o vasopressori.
Insufficienza epatica
I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o malattie epatiche in fase avanzata, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono innescare un coma epatico. Non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica.
Edema angioneurotico intestinale
Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, in particolare candesartan (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione del bloccante dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un edema angioneurotico intestinale, l'uso di candesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.
Stenosi aortica o mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con altri farmaci vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente significativa o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il SRAA. Pertanto, l'uso del medicinale in questi pazienti non è raccomandato.
Squilibri elettrolitici
Come in tutti i pazienti che ricevono terapia con diuretici, è necessario effettuare periodicamente, a intervalli appropriati, la determinazione degli elettroliti nel siero.
I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono causare squilibri idrici o elettrolitici (ipercalemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia e alcalosi ipoclorémica).
I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della calcemia.
Un'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. Prima di effettuare un test della funzionalità paratiroidea, l'uso di tiazidici deve essere interrotto.
L'idroclorotiazide aumenta in modo dose-dipendente l'escrezione urinaria di potassio, il che può portare a ipokaliemia. Questo effetto dell'idroclorotiazide è meno pronunciato quando somministrato in combinazione con candesartan cilexetile. Il rischio di ipokaliemia può essere aumentato nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi accentuata, con insufficiente assunzione orale di elettroliti e nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo.
Sulla base dell'esperienza con altri farmaci che agiscono sul SRAA, l'uso concomitante di Candecyl HD con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio nel siero (ad esempio eparina) può portare a un aumento della concentrazione di potassio nel siero.
Il trattamento con inibitori dell'ACE o ARA II può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o renale.
I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.
Effetti sul metabolismo e sul sistema endocrino
Il trattamento con diuretici tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. Durante la terapia con tiazidici può manifestarsi un diabete mellito latente. Con il trattamento con tiazidici è stato associato un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. Tuttavia, con la dose di idroclorotiazide di 25 mg contenuta nel medicinale, gli effetti indesiderati sono minimi o assenti.
I diuretici tiazidici aumentano la concentrazione di acido urico nel siero e possono provocare la comparsa di gotta in pazienti predisposti.
Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma angolare secondario
I farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono un'improvvisa riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e, di norma, si manifestano da poche ore a diverse settimane dopo l'inizio del trattamento.
Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario ricorrere a trattamenti medici o chirurgici. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso può essere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.
Sensibilità alla luce
Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità. In caso di comparsa di reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se necessario riprendere il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dall'esposizione al sole o a fonti di radiazioni ultraviolette artificiali.
Carcinoma non melanoma della pelle
L'aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato studiato in due studi epidemiologici basati sull'analisi dei casi del Registro Nazionale del Cancro danese. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe rappresentare un possibile meccanismo nello sviluppo del CNMP.
I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP e devono sottoporsi a controlli regolari per la ricerca di nuove lesioni cutanee. In caso di rilevamento autonomo di alterazioni cutanee, i pazienti devono informare immediatamente il medico.
Per minimizzare il rischio di sviluppare CNMP, è possibile adottare misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette e, in caso di impossibilità, proteggere adeguatamente la pelle. In caso di lesioni sospette, queste devono essere immediatamente esaminate come potenzialmente maligne, anche mediante esame istologico di biopsie. La necessità di continuare l'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutata nei pazienti con anamnesi di CNMP (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»).
Tossicità respiratoria acuta
Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa di solito entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'uso di idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.
Informazioni generali
In pazienti la cui tonicità vascolare e funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del SRAA (ad esempio pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o con malattie renali, inclusa stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri farmaci che agiscono su questo sistema è stato associato a ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Non si può escludere la possibilità di effetti simili con l'uso di ARA II.
Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari ischemiche può portare a infarto del miocardio o ictus.
Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza allergia o asma bronchiale in anamnesi, ma sono più probabili in pazienti con queste condizioni.
È possibile un peggioramento o un'attivazione del lupus eritematoso sistemico con l'uso di diuretici tiazidici.
Il medicinale contiene lattosio come eccipiente, pertanto non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Il medicinale contiene tartrazina e può causare reazioni allergiche.
Uso in gravidanza o allattamento.
Gravidanza.
I dati sull'uso di Candecyl HD in donne in gravidanza sono molto limitati. Tali dati non sono sufficienti per trarre conclusioni sul rischio potenziale per il feto se il medicinale viene assunto durante il I trimestre. Nell'uomo, la perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inizia nel II trimestre. Di conseguenza, il rischio per il feto aumenta se Candecyl HD viene assunto durante il II o III trimestre di gravidanza. L'uso durante il II e III trimestre di farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina può causare danni al feto e al neonato (ipotensione, disfunzione renale, oliguria e/o anuria, oligoidramnios, ipoplasia cranica, ritardo della crescita intrauterina) e esito fatale. Sono stati descritti casi di ipoplasia polmonare, anomalie facciali e contratture degli arti. Studi sugli animali con candesartan cilexetile hanno dimostrato lesioni renali nel feto nei tardi stadi della gravidanza e nei neonati. Questo meccanismo è considerato farmacologicamente mediato attraverso l'effetto sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II
Candecyl HD è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con il medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.
Idroclorotiazide
L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza può alterare la circolazione fetoplacentare e causare complicanze fetali e neonatali come ittero, squilibri elettrolitici e trombocitopenia.
L'idroclorotiazide non deve essere usata per edemi gestazionali, ipertensione gestazionale in donne in gravidanza o pre-eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e sviluppo di ipoperfusione placentare e per l'assenza di effetti positivi sulla malattia.
L'idroclorotiazide non deve essere usata in donne in gravidanza con ipertensione essenziale, tranne in rari casi in cui non esistano alternative terapeutiche per queste pazienti.
Allattamento.
Non è noto se candesartan cilexetile passi nel latte materno, ma a causa del potenziale effetto indesiderato sui neonati allattati al seno, Candecyl HD non deve essere usato durante l'allattamento.
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
L'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è stato studiato, ma, considerate le proprietà farmacodinamiche del candesartan, l'effetto è improbabile. Tuttavia, nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile insorgenza di ipotensione arteriosa durante il trattamento con Candecyl HD, che può essere accompagnata da capogiri e aumento della stanchezza.
Modalità e dosaggio di somministrazione.
Dosaggio.
La dose raccomandata iniziale e di mantenimento di Candecyl HD è di 16 mg/12,5 mg (1/2 compressa di Candecyl HD oppure 1 compressa di Candecyl HD) una volta al giorno. Se non si ottiene un adeguato controllo della pressione arteriosa dopo 4 settimane di trattamento con la dose di 16 mg/12,5 mg una volta al giorno, la dose può essere aumentata a 32 mg/25 mg (1 compressa di Candecyl HD) una volta al giorno.
La terapia deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa.
L’effetto antiipertensivo massimo si raggiunge entro 4 settimane dall’inizio del trattamento.
Prima di passare al trattamento con Candecyl HD, la dose di candesartan cilexetile deve essere titolata in base alla pressione arteriosa. Quando clinicamente appropriato, è possibile un passaggio diretto da farmaci in monoterapia al farmaco combinato Candecyl HD.
Se non si ottiene un adeguato controllo della pressione arteriosa con Candecyl HD alla dose di 32 mg/25 mg, si deve valutare l’opportunità di metodi terapeutici alternativi. Dosi di candesartan cilexetile superiori a 32 mg non determinano ulteriori effetti ipotensivi.
Somministrazione.
Il farmaco Candecyl HD deve essere assunto una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.
La biodisponibilità del candesartan non dipende dall’assunzione di cibo.
Non sono disponibili dati riguardo a un’interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e assunzione di cibo.
Uso nei pazienti di età avanzata.
Non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti anziani.
Uso nei pazienti con ridotto volume ematico circolante (VEC).
Nei pazienti a rischio di ipotensione arteriosa, ad esempio in presenza di possibile riduzione del volume ematico circolante, si deve considerare una dose iniziale di candesartan cilexetile pari a 4 mg. Non si raccomanda di iniziare il trattamento con il farmaco combinato alle dosi di 16 mg/12,5 mg o 32 mg/25 mg in questi pazienti. Si raccomanda di iniziare con il farmaco in monoterapia candesartan cilexetile (Candecyl HD) alla dose di 4 mg o 8 mg, a seconda della gravità e tollerabilità, aggiungendo, se necessario, la dose appropriata di idroclorotiazide.
Pazienti con insufficienza renale.
In questa categoria di pazienti è preferibile utilizzare diuretici dell’ansa piuttosto che diuretici tiazidici. Candecyl HD non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m² SGA). Si raccomanda la titolazione della dose di candesartan cilexetile nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m² SGA prima di iniziare il trattamento con Candecyl HD (si raccomanda un aggiustamento graduale della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata).
Pazienti con insufficienza epatica.
Si raccomanda la titolazione della dose di candesartan cilexetile nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata prima di iniziare il trattamento con Candecyl HD (si raccomanda un aggiustamento graduale della dose). La dose può essere adattata in base alla pressione arteriosa.
Candecyl HD non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica e/o colestasi.
Pediatria.
La sicurezza e l’efficacia del farmaco nei bambini non sono state stabilite; pertanto non deve essere somministrato a questa fascia di età.
Sovradosaggio.
Sintomi.
I principali effetti del sovradosaggio con candesartan cilexetile includono ipotensione sintomatica e capogiri. In singoli casi riportati di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetile) il paziente è guarito senza complicazioni.
Il principale effetto del sovradosaggio con idroclorotiazide è una rapida perdita di liquidi ed elettroliti. Possono inoltre verificarsi sintomi come capogiri, ipotensione arteriosa, sete, tachicardia, aritmia ventricolare, sedazione/perdita di coscienza e crampi muscolari.
Trattamento.
Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con questo farmaco. Tuttavia, in caso di sovradosaggio, si raccomandano le seguenti misure. Indurre il vomito o effettuare lavanda gastrica. In caso di ipotensione arteriosa sintomatica, iniziare un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se ciò non è sufficiente, aumentare il volume ematico mediante infusione, ad esempio con soluzione salina isotonica. Se necessario, controllare e correggere l’equilibrio elettrolitico e acido-base del siero. Se le misure sopra indicate non sono sufficienti, si possono somministrare simpaticomimetici.
Il candesartan non viene eliminato mediante emodialisi. Non è noto in quale misura l’idroclorotiazide venga eliminata con l’emodialisi.
Reazioni avverse
Secondo i dati degli studi clinici controllati, quando si utilizza la combinazione di candesartan cilexetile/idroclorotiazide, le reazioni avverse sono generalmente lievi e transitorie. L’interruzione del trattamento durante lo studio a causa di effetti indesiderati è risultata simile con la combinazione candesartan cilexetile/idroclorotiazide (2,3–3,3%) e con placebo (2,7–4,3%).
In base ai dati degli studi clinici, quando si utilizza il medicinale combinato candesartan cilexetile/idroclorotiazide, le reazioni avverse sono le stesse osservate con il candesartan cilexetile e/o con l’idroclorotiazide.
La frequenza delle reazioni avverse è la seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Possibili reazioni avverse comuni elencate di seguito:
Candesartan cilexetile/idroclorotiazide.
Sistema nervoso: comune – capogiri/vertigini, cefalea.
Candesartan cilexetile.
Durante la monoterapia con candesartan cilexetile sono state osservate le seguenti reazioni avverse:
Infezioni e infestazioni: comune – infezioni delle vie respiratorie;
Sistema emolinfopoietico: molto raro – leucopenia, neutropenia e agranulocitosi;
Disturbi vascolari: molto raro – ipotensione arteriosa;
Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto raro – tosse;
Sistema nervoso: comune – capogiri, cefalea;
Apparato gastrointestinale: molto raro – nausea, edema angioneurotico intestinale;
Pelle e tessuto sottocutaneo: molto raro – edema angioneurotico, eruzioni cutanee, orticaria, prurito;
Apparato muscoloscheletrico: molto raro – dolore alla schiena, artralgia, mialgia;
Apparato urinario: molto raro – alterazioni della funzione renale, compresa insufficienza renale in pazienti predisposti;
Sistema epatobiliare: molto raro – aumento dei livelli degli enzimi epatici, alterazioni della funzione epatica o epatite;
Disturbi metabolici e della nutrizione: molto raro – iperkaliemia, iponatriemia.
Idroclorotiazide.
Durante la monoterapia con idroclorotiazide, generalmente a dosi di 25 mg o superiori, possono verificarsi le seguenti reazioni avverse:
Sistema emolinfopoietico: raro – leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, depressione del midollo osseo, anemia emolitica;
Sistema immunitario: raro – reazioni anafilattiche;
Disturbi metabolici e della nutrizione: comune – iperglicemia, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia e ipokaliemia);
Disturbi psichiatrici: raro – disturbi del sonno, depressione, irrequietezza;
Sistema nervoso: comune – capogiri, vertigini; raro – parestesia;
Organi della vista: raro – visione offuscata transitoria, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso; non nota – versamento coroideale;
Cuore: raro – aritmie;
Vasi: non comune – ipotensione ortostatica; raro – angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea);
Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro – disturbi della funzione respiratoria (inclusi pneumonite e edema polmonare); molto raro – sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere sezione «Informazioni importanti»);
Apparato gastrointestinale: non comune – anoressia, perdita di appetito, irritazione della mucosa gastrica, diarrea, stitichezza; raro – pancreatite;
Sistema epatobiliare: raro – ittero (ittero colestatico intraepatico);
Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – eruzioni cutanee, orticaria, reazioni di fotosensibilizzazione; raro – necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso sistemico, riattivazione della forma cutanea del lupus eritematoso sistemico;
Apparato muscoloscheletrico: raro – crampi muscolari;
Apparato urinario: comune – glucosuria; raro – disfunzione renale e nefrite interstiziale;
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi): non nota – cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose);
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – debolezza; raro – febbre;
Effetti sugli esiti degli esami di laboratorio e strumentali: comune – aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi; non comune – aumento dei livelli di azotemia e creatininemia; sono stati riportati casi di aumento dei livelli di acido urico, glucosio e ALT, lieve diminuzione dell'emoglobina e aumento di AST, aumento dei livelli di potassio e diminuzione dei livelli di sodio nel siero.
Sulla base dei dati degli studi epidemiologici disponibili, è stata osservata una relazione cumulativa dose-dipendente tra l’assunzione di idroclorotiazide e il cancro della pelle non melanoma.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’inefficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua
Durata della validità. 1,5 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
10 compresse in un blister; 1, 3 o 10 blister in una scatola di cartone con etichettatura in lingua ucraina.
Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.
Produttore.
Evertodjen Laif Sаеnсiz Limited / Evertogen Life Sciences Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.