Candexil HD
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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Candeсil HD (Candecil HD)
Composición:
Principios activos: candesartán cilexetilo, hidroclorotiazida;
Cada tableta contiene 32 mg de candesartán cilexetilo, calculado como sustancia al 100 %, y 25 mg de hidroclorotiazida, calculado como sustancia al 100 %;
Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de maíz; povidona (K-30); carmelosa de calcio; estearato de magnesio; óxido de hierro rojo (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas.
Principales propiedades físico-químicas: tabletas alargadas biconvexas de color rosa con una ranura de división en un lado.
Grupo farmacoterapéutico. Código ATC.
Fármacos combinados de inhibidores de la angiotensina II. Código ATC C09D A06.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
El candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en la sustancia activa, el candesartán, mediante hidrólisis de éster compleja durante la absorción desde el tracto gastrointestinal. El candesartán es un antagonista selectivo de los receptores AT₁ de la angiotensina II, con unión fuerte y disociación lenta de estos receptores. No posee actividad agonista. El candesartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. No existe influencia sobre la ECA ni potenciación de la bradiquinina o de la sustancia P. En comparación con los inhibidores de la ECA, la aparición de tos es menos frecuente en pacientes que reciben candesartán.
El candesartán no se une a receptores de otras hormonas ni bloquea canales iónicos conocidos por su papel en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores AT₁ provoca un aumento dosis-dependiente del nivel plasmático de renina, así como de los niveles de angiotensina I y angiotensina II, y una disminución del nivel plasmático de aldosterona.
El efecto del candesartán cilexetilo en dosis de 16 mg una vez al día sobre la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares fue evaluado en un estudio clínico aleatorizado en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial leve o moderada. Los pacientes recibieron candesartán o placebo, con otros medicamentos antihipertensivos según necesidad. La presión arterial descendió de 166/90 a 145/80 mm Hg en el grupo tratado con candesartán, y de 167/90 a 149/82 mm Hg en el grupo control. No se observó diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares importantes.
El hidroclorotiazida bloquea la reabsorción de sodio, principalmente en los túbulos renales distales, favoreciendo la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta de forma dependiente de la dosis, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor medida. El hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático y el líquido extracelular, disminuye el gasto cardíaco y la presión arterial (PA). Con la terapia prolongada, la disminución de la resistencia periférica contribuye a la reducción de la PA.
El candesartán y el hidroclorotiazida tienen un efecto antihipertensivo aditivo. En pacientes con hipertensión arterial, Candesil HD induce una reducción dosis-dependiente y sostenida de la PA. La actividad antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica sin aumento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay información disponible sobre hipotensión grave o excesiva tras la primera dosis del medicamento ni sobre síndrome de retirada.
Tras la administración de una dosis única de Candesil HD, el inicio del efecto antihipertensivo suele producirse dentro de las 2 horas. Con el tratamiento continuo, la mayor reducción de la PA con cualquier dosis se alcanza en 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Candesil HD, administrado una vez al día, proporciona una reducción eficaz y uniforme de la PA durante 24 horas, con una pequeña diferencia entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosificación. Candesil HD es igualmente eficaz independientemente de la edad y el sexo del paciente.
Basándose en datos epidemiológicos disponibles, se ha establecido una relación acumulativa y dosis-dependiente entre el uso de hidroclorotiazida y el riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM), incluyendo carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CCE). En un estudio se identificaron 71.533 casos de CBC y 8.629 casos de CCE en muestras de 1.430.833 y 172.462 personas, respectivamente. La razón de momios (RM) para CBC con dosis acumulativas altas de hidroclorotiazida – a partir de 50.000 mg (≈ 5-6 años con dosis diaria de 25 mg) fue de 1,29 (intervalo de confianza (IC, 95 %) – 1,23 - 1,35), y para CCE fue de 3,98 (IC – 3,68 - 4,31). Se observó una relación clara entre la dosis acumulativa y la frecuencia de aparición tanto para CBC como para CCE. En otro estudio se demostró una posible asociación entre el cáncer de labio (CL, variante de CCE) y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de CL se compararon con un grupo control de 63.067 personas mediante una estrategia de muestreo de riesgo. La razón de momios para CL con uso prolongado de hidroclorotiazida en comparación con la población general fue de 2,1 (IC – 1,7 - 2,6). Con una dosis acumulativa de 25.000 mg (≈ 3 años con dosis diaria de 25 mg), la razón de momios aumentó a 3,9 (IC – 3,0 - 4,9), y con las dosis acumulativas más altas de 100.000 mg (≈ 10-12 años con dosis diaria de 25 mg) alcanzó 7,7 (IC – 5,7 - 10,5) (véase también la sección «Precauciones de uso»).
Actualmente no existen datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedad renal/nepatopatía, disfunción del ventrículo izquierdo/insuficiencia cardíaca congestiva o estado posterior a infarto de miocardio.
Farmacocinética.
A absorción y distribución.
Candesartán cilexetilo.
El candesartán cilexetilo es un profármaco que puede administrarse por vía oral. Se convierte rápidamente en la sustancia activa candesartán mediante hidrólisis de éster compleja durante la absorción desde el tracto gastrointestinal, se une fuertemente a los receptores AT₁ y disocia lentamente. La biodisponibilidad absoluta de la tableta es del 40 %. La concentración máxima media en suero (Cmáx) se alcanza entre 3 y 4 horas tras la ingestión de la tableta. Las concentraciones de candesartán en suero aumentan linealmente con incrementos de dosis dentro del rango terapéutico.
No se observan diferencias en la farmacocinética del candesartán relacionadas con el sexo. La ingestión de alimentos no tiene un efecto significativo sobre el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC).
El candesartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (más del 99 %). El volumen aparente de distribución del candesartán es de 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazida.
La hidroclorotiazida se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta del 70 %. La ingestión de alimentos mejora la absorción de hidroclorotiazida en aproximadamente un 15 %. La biodisponibilidad puede reducirse en pacientes con insuficiencia cardíaca y edemas marcados. La unión de la hidroclorotiazida a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60 %. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,8 l/kg.
Metabolismo y eliminación.
Candesartán cilexetilo.
El candesartán se elimina principalmente por orina y bilis sin cambios, y solo en pequeña medida mediante metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles indican ausencia de efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. De acuerdo con datos in vitro, no se espera interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de los isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450.
El periodo de semivida de eliminación del candesartán es de aproximadamente 9 horas. Tras la administración de dosis múltiples, no se produce acumulación del fármaco en el organismo. El periodo de semivida del candesartán tras la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida permanece sin cambios.
Se observa un aumento del parámetro AUC (15–18 %) y de la Cmáx (23–24 %) del candesartán al administrarlo junto con hidroclorotiazida, pero esto no tiene relevancia clínica. Además, antes de pasar al uso de Candesil HD se recomienda la titulación de los componentes individuales. No se produce acumulación adicional del candesartán tras dosis repetidas de la combinación en comparación con la monoterapia.
La depuración plasmática total del candesartán es de aproximadamente 0,37 ml/min/kg, y la depuración renal es de aproximadamente 0,19 ml/min/kg. La excreción renal del candesartán se produce mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. Tras la administración oral de una dosis de candesartán cilexetilo marcado con 14C, aproximadamente el 26 % de la dosis se excreta por orina como candesartán y el 7 % como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56 % de la dosis se encuentra en las heces como candesartán y el 10 % como metabolito inactivo.
Hidroclorotiazida.
La hidroclorotiazida no se metaboliza y se elimina principalmente sin cambios mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. El periodo de semivida terminal es de 8 horas. Aproximadamente el 70 % de la dosis administrada por vía oral se excreta por orina en 48 horas. El periodo de semivida de la hidroclorotiazida permanece sin cambios al combinarse con candesartán cilexetilo. No se produce acumulación adicional de hidroclorotiazida tras dosis repetidas de la combinación en comparación con la monoterapia.
Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes.
Candesartán cilexetilo.
En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), la Cmáx y la AUC del candesartán aumentan aproximadamente un 50 % y un 80 %, respectivamente, en comparación con pacientes jóvenes. Sin embargo, la respuesta de la PA y la frecuencia de efectos adversos son similares tras la administración de una dosis establecida de candesartán en pacientes jóvenes y ancianos.
En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, en comparación con pacientes con función renal normal, la Cmáx y la AUC del candesartán aumentan tras dosis múltiples aproximadamente un 50 % y un 70 %, respectivamente, mientras que el periodo de semivida del fármaco permanece sin cambios. En pacientes con insuficiencia renal grave, los aumentos correspondientes son de aproximadamente un 50 % y un 110 %, respectivamente, y el periodo de semivida del fármaco se duplica.
El valor de AUC del candesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis es similar al observado en pacientes con insuficiencia renal grave.
En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se observa un aumento del AUC del candesartán del 23 % en un estudio y del 80 % en otro. No existe experiencia con el uso del fármaco en pacientes con alteración hepática grave.
Hidroclorotiazida.
El periodo terminal de semivida de la hidroclorotiazida aumenta en pacientes con insuficiencia renal.
Características clínicas.
Indicaciones.
Hipertensión esencial en adultos cuando la monoterapia con candsartán cilexetilo o hidroclorotiazida no es suficiente.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a los derivados de las sulfonamidas (la hidroclorotiazida es un derivado de las sulfonamidas).
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m² de superficie corporal).
Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.
Hipokalemia persistente o hipercalcemia.
Gota.
Periodo de embarazo y lactancia.
Edad pediátrica menor de 18 años.
No se recomienda el uso concomitante del medicamento Kandecyl HD con medicamentos que contengan aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.
No se han observado interacciones clínicamente significativas entre el candesartán y compuestos que contienen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (como etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino.
Otros medicamentos antihipertensivos pueden potenciar el efecto antihipertensivo de Kandecyl HD. Se puede esperar que la disminución del nivel de potasio característica de la hidroclorotiazida se intensifique con otros medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo, otros diuréticos ahorradores de potasio, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico).
La experiencia con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) sugiere que la administración concomitante de Kandecyl HD con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, o con otros medicamentos que pueden aumentar el nivel de potasio (por ejemplo, heparina), puede provocar un aumento de la concentración sérica de potasio.
La hipokalemia provocada por los diuréticos y la hipomagnesemia favorecen los efectos cardiotóxicos potenciales de los glucósidos digitálicos y los medicamentos antiarrítmicos. Se recomienda realizar un monitoreo periódico de los niveles séricos de potasio cuando Kandecyl HD se administre conjuntamente con estos medicamentos.
Se recomienda monitorear el nivel sérico de potasio cuando Kandecyl HD se administre simultáneamente con los siguientes medicamentos, así como con otros medicamentos que pueden provocar torsades de pointes (taquicardia ventricular paroxística tipo "torsión de puntas"):
- Antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
- Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
- Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluoperacina, ciamemacina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
- Otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina por vía intravenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacino, terfenadina, vincaína por vía intravenosa).
Puede ocurrir un aumento reversible de los niveles séricos de litio y su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA o hidroclorotiazida. Un efecto similar puede ocurrir con los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), por lo que se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de litio cuando se administren conjuntamente.
Cuando se administran ARA II conjuntamente con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos, puede observarse una reducción del efecto hipotensor.
Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de ARA II con AINE puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, así como un aumento de los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con antecedentes de disfunción renal. Esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada.
Los pacientes deben recibir una ingesta adecuada de líquidos, y debe considerarse la necesidad de monitorear la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y periódicamente después.
Los AINE reducen el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de la hidroclorotiazida.
La colestipol o la colestiramina reducen la absorción de la hidroclorotiazida.
La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de relajantes musculares esqueléticos no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina).
Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles séricos de calcio debido a una excreción reducida. Al administrar suplementos de calcio o vitamina D, debe vigilarse los niveles séricos de calcio y ajustar la dosis según sea necesario.
Los tiazídicos pueden potenciar el efecto hiperglucemiante de los bloqueadores β y de la diazoxida.
Los medicamentos anticolinérgicos (como la atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos al reducir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.
Los tiazídicos pueden aumentar el riesgo de efectos adversos provocados por la amantadina.
Los tiazídicos pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos (como el ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.
Se puede esperar que la disminución del nivel de potasio característica de la hidroclorotiazida se intensifique con otros medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo, esteroides, hormonas adrenocorticotrópicas).
La administración simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos puede provocar hipotensión postural.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede empeorar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina.
La metformina debe administrarse con precaución, ya que aumenta el riesgo de acidosis láctica provocada por una posible insuficiencia renal funcional asociada con la hidroclorotiazida.
La hidroclorotiazida puede provocar una disminución de la respuesta arterial a las aminas presoras (como la adrenalina), aunque esto no es suficiente para anular el efecto presor.
La hidroclorotiazida, cuando se administra conjuntamente con agentes de contraste yodados en dosis altas, puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda.
Cuando se administra conjuntamente con ciclosporina, puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones como la gota.
La administración concomitante con baclofeno, amifostina, antidepresivos tricíclicos o neurolépticos puede provocar un aumento del efecto hipotensor y causar hipotensión arterial.
De acuerdo con datos de estudios clínicos, la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que ocurre con el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos, tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecta al SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del candesartán. No existe interacción clínicamente significativa entre la hidroclorotiazida y los alimentos.
Características de uso.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperaldosteronemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Esto conduce a un bloqueo dual del SRAA; por lo tanto, no se recomienda la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Si es absolutamente necesario utilizar una terapia con bloqueo dual, esta debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se debe administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.
Embarazo
No se han realizado estudios específicos del medicamento Kandecil HD durante el embarazo o la lactancia. Los efectos se derivan de los efectos de los componentes individuales del medicamento.
No se debe iniciar el tratamiento con ARA II durante el embarazo. Excepto en casos en que el tratamiento prolongado con ARA II se considere necesario, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a otros medicamentos antihipertensivos cuyo uso sea seguro durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, se debe suspender inmediatamente el tratamiento y, si es necesario, comenzar un tratamiento alternativo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
El uso de ARA II está contraindicado durante el embarazo. Al diagnosticarse un embarazo, se debe suspender inmediatamente la administración del medicamento. Si es necesario, se debe prescribir un tratamiento alternativo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Otros medicamentos antihipertensivos
El efecto reductor de la presión arterial del medicamento Kandecil HD puede potenciarse con la administración concomitante de otros medicamentos antihipertensivos.
Insuficiencia renal
En esta categoría de pacientes se recomienda el uso de diuréticos de asa en lugar de tiazídicos. En pacientes con insuficiencia renal que reciban Kandecil HD se recomienda realizar un monitoreo periódico de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico.
Trasplante renal
No existe experiencia en el uso de Kandecil HD en pacientes que recientemente hayan sido sometidos a trasplante renal.
Estenosis de la arteria renal
Otros medicamentos que afectan al SRAA, como los inhibidores de la ECA, pueden aumentar los niveles de urea y creatinina sérica en pacientes con estenosis renal bilateral o unilateral. Un efecto similar puede esperarse con el uso de ARA II.
Disminución del volumen circulante (VCC)
En pacientes con disminución del VCC y/o hiponatremia puede presentarse hipotensión sintomática, como ocurre con otros medicamentos que afectan al SRAA. Por lo tanto, no se recomienda administrar Kandecil HD hasta que el VCC haya sido corregido.
Anestesia y cirugía
En pacientes que reciben tratamiento con ARA II, puede desarrollarse hipotensión arterial durante la anestesia y procedimientos quirúrgicos debido al bloqueo del SRAA. En casos aislados, la hipotensión arterial puede ser tan grave que requiera la administración intravenosa de soluciones salinas isotónicas y/o vasopresores.
Insuficiencia hepática
Los tiazídicos deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedades hepáticas progresivas, ya que pequeños cambios en el equilibrio hidroelectrolítico pueden provocar coma hepático. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática.
Edema angioneurótico intestinal
Se han notificado casos de edema angioneurótico intestinal en pacientes que toman bloqueadores de los receptores de angiotensina II, particularmente candesartán (véase la sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de angiotensina II. Si se diagnostica edema angioneurótico intestinal, se debe suspender el uso de candesartán y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.
Estenosis aórtica o mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva
Como con otros medicamentos vasodilatadores, debe tenerse especial precaución al tratar pacientes con estenosis aórtica o mitral hemodinámicamente significativa o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la supresión del SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.
Alteraciones del equilibrio electrolítico
Como en cualquier paciente que reciba tratamiento con diuréticos, se debe realizar periódicamente la determinación de electrolitos séricos a intervalos adecuados.
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden causar alteraciones en el equilibrio hídrico o electrolítico (hipercalcemia, hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).
Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento transitorio y leve del nivel sérico de calcio.
Una hipercalcemia notable puede ser un indicio de hipoparatiroidismo encubierto. Antes de realizar pruebas de función paratiroidea, se debe suspender el uso de tiazídicos.
La hidroclorotiazida aumenta de forma dependiente de la dosis la excreción urinaria de potasio, lo que puede provocar hipokalemia. Este efecto de la hidroclorotiazida es menos pronunciado cuando se administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipokalemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, diuresis intensa, ingesta oral inadecuada de electrolitos y en aquellos que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o con hormona adrenocorticotrópica.
Basándose en la experiencia con otros medicamentos que afectan al SRAA, la administración concomitante de Kandecil HD con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos salinos o con otros medicamentos que puedan aumentar el nivel sérico de potasio (por ejemplo, heparina) puede provocar un aumento de los niveles séricos de potasio.
El tratamiento con inhibidores de la ECA o ARA II puede provocar hiperaldosteronemia, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca y/o insuficiencia renal.
Los tiazídicos aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.
Efecto sobre el metabolismo y el sistema endocrino
El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. Durante el tratamiento con tiazídicos puede manifestarse diabetes mellitus latente. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado con un aumento de los niveles séricos de colesterol y triglicéridos. Sin embargo, con la dosis de hidroclorotiazida de 25 mg contenida en el medicamento, los efectos adversos son mínimos o inexistentes.
Los diuréticos tiazídicos aumentan la concentración sérica de ácido úrico y pueden provocar el desarrollo de gota en pacientes predispuestos.
Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado
Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular, y generalmente aparecen entre unas pocas horas y varias semanas después del inicio del tratamiento.
El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida irreversible de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario recurrir a tratamientos médicos o quirúrgicos. Un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado puede ser la alergia a sulfonamidas o penicilina en la historia clínica.
Sensibilidad a la luz
Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos se han observado casos de reacciones de fotosensibilidad. Si aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda suspender el tratamiento. Si es necesario reanudar el tratamiento con diuréticos, se recomienda proteger las áreas sensibles de la exposición solar o de fuentes artificiales de luz ultravioleta.
Cáncer de piel no melanoma
El aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) con el incremento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida fue estudiado en dos estudios epidemiológicos basados en el análisis de casos del Registro Nacional del Cáncer de Dinamarca. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo posible en el desarrollo del CPNM.
Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben estar informados sobre el riesgo de CPNM y deben someterse a revisiones periódicas para detectar nuevas lesiones cutáneas. Si el paciente detecta cambios en la piel, debe informar inmediatamente al médico.
Para minimizar el riesgo de CPNM, se pueden adoptar medidas preventivas como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta, y, si no es posible, usar protección adecuada de la piel. Si se detectan lesiones sospechosas, deben evaluarse inmediatamente como potencialmente malignas, incluyendo el estudio histológico de biopsias. La conveniencia de continuar el uso de hidroclorotiazida debe reevaluarse en pacientes con antecedentes de CPNM (véase también la sección «Reacciones adversas»).
Toxicidad respiratoria aguda
Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros pero graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la administración de hidroclorotiazida. Al inicio de la enfermedad, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, se debe suspender la hidroclorotiazida y se debe iniciar un tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan presentado SDRA tras su uso.
Información general
En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del SRAA (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedades renales, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión arterial aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. No puede descartarse la posibilidad de efectos similares con el uso de ARA II.
Como con cualquier otro medicamento antihipertensivo, una reducción excesiva de la PA en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedades cerebrovasculares isquémicas puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
Las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida pueden ocurrir en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, aunque son más probables en pacientes con estas condiciones.
Puede producirse un empeoramiento o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.
El medicamento contiene lactosa como excipiente, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
El medicamento contiene tartrazina, por lo que puede provocar reacciones alérgicas.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Embarazo
Existen datos muy limitados sobre el uso de Kandecil HD en mujeres embarazadas. Estos datos no son suficientes para concluir sobre el riesgo potencial para el feto si el medicamento se usa durante el primer trimestre. En humanos, la perfusión renal fetal, dependiente del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, comienza en el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto aumenta si se toma Kandecil HD durante el segundo o tercer trimestre del embarazo. El uso durante el segundo y tercer trimestre de medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina puede causar daño fetal y neonatal (hipotensión, disfunción renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso del desarrollo intrauterino) e incluso consecuencias fatales. Se han descrito casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contracturas de extremidades. Estudios en animales con candesartán cilexetilo han demostrado daño renal fetal en etapas tardías del embarazo y en recién nacidos. Este mecanismo se considera farmacológicamente mediado a través del efecto sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Antagonistas de los receptores de angiotensina II
Kandecil HD está contraindicado en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con el medicamento se confirma un embarazo, su uso debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Basándose en el mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede alterar la circulación fetoplacentaria y provocar complicaciones fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
No se debe usar hidroclorotiazida en edemas gestacionales, hipertensión gestacional en embarazadas o preeclampsia debido al riesgo de reducción del volumen plasmático, hipoperfusión placentaria y ausencia de efectos positivos sobre la evolución de la enfermedad.
No se debe usar hidroclorotiazida en embarazadas con hipertensión esencial, excepto en casos raros en los que no exista otro tratamiento alternativo para estas pacientes.
Lactancia
No se sabe si el candesartán cilexetilo pasa a la leche materna, pero debido al potencial efecto adverso sobre los lactantes, no se debe administrar Kandecil HD durante la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria
No se ha estudiado el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manipular maquinaria, pero, considerando las propiedades farmacodinámicas del candesartán, es poco probable que tenga un efecto. Sin embargo, al conducir vehículos o manipular maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que ocurra hipotensión arterial durante el tratamiento con Kandecil HD, que puede acompañarse de mareo y fatiga excesiva.
Vía de administración y dosis.
Dosis.
La dosis inicial recomendada y la dosis de mantenimiento habitual de Candexil HD es de 16 mg/12,5 mg (1/2 tableta de Candexil HD o 1 tableta de Candexil HD) una vez al día. Si no se logra un control adecuado de la presión arterial tras 4 semanas de tratamiento con la dosis de 16 mg/12,5 mg una vez al día, la dosis puede aumentarse hasta 32 mg/25 mg (1 tableta de Candexil HD) una vez al día.
El tratamiento debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial.
El efecto antihipertensivo máximo se alcanza dentro de las 4 semanas desde el inicio del tratamiento.
Antes de cambiar al paciente a Candexil HD, la dosis de candesartán cilexetilo debe ajustarse considerando la presión arterial. Cuando sea clínicamente apropiado, es posible el paso directo de fármacos individuales al fármaco combinado Candexil HD.
Si no se logra un control adecuado de la presión arterial con Candexil HD en la dosis de 32 mg/25 mg, se debe considerar la conveniencia de métodos alternativos de tratamiento. Dosis de candesartán cilexetilo superiores a 32 mg no producen un efecto adicional en la reducción de la presión arterial.
Administración.
El medicamento Candexil HD debe tomarse una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.
La biodisponibilidad del candesartán no depende de la ingesta de alimentos.
No existen datos sobre una relación clínicamente significativa entre la hidroclorotiazida y la ingesta de alimentos.
Uso en pacientes de edad avanzada.
No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.
Uso en pacientes con disminución del volumen plasmático circulante (VPC).
En pacientes con riesgo de hipotensión arterial, por ejemplo, aquellos con posible disminución del volumen plasmático circulante, se debe considerar una dosis inicial de candesartán cilexetilo de 4 mg. No se recomienda la administración del fármaco combinado en dosis de 16 mg/12,5 mg o 32 mg/25 mg en estos pacientes. Se debe prescribir el fármaco individual de candesartán cilexetilo (Candexil HD) en dosis de 4 mg u 8 mg, según la gravedad y tolerancia, añadiendo la dosis adecuada de hidroclorotiazida si es necesario.
Pacientes con insuficiencia renal.
En esta categoría de pacientes es preferible el uso de diuréticos de asa en lugar de diuréticos tiazídicos. Candexil HD no debe utilizarse para tratar a pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min/1,73 m² TFG). Se recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia renal cuyo clearance de creatinina sea ≥ 30 ml/min/1,73 m² TFG antes de iniciar el tratamiento con Candexil HD (se recomienda un ajuste progresivo de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada).
Pacientes con insuficiencia hepática.
Se recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada antes de iniciar el tratamiento con Candexil HD (se recomienda un ajuste progresivo de la dosis). La dosis puede ajustarse según la presión arterial.
Candexil HD no debe utilizarse para tratar a pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis.
Pacientes pediátricos.
La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas, por lo tanto, no debe administrarse a esta categoría de edad.
Sobredosis.
Síntomas.
Los principales síntomas de sobredosis de candesartán cilexetilo incluyen hipotensión sintomática y mareo. En algunos informes de casos de sobredosis (hasta 672 mg de candesartán cilexetilo), la recuperación del paciente se produjo sin complicaciones.
El principal efecto de la sobredosis de hidroclorotiazida es la pérdida aguda de líquidos y electrolitos. También pueden observarse síntomas como mareo, hipotensión arterial, sed, taquicardia, arritmia ventricular, sedación/pérdida de conciencia y calambres musculares.
Tratamiento.
No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis del medicamento. Sin embargo, en caso de sobredosis, se recomiendan las siguientes medidas: provocar el vómito o realizar un lavado gástrico. Si aparece hipotensión arterial sintomática, debe iniciarse un tratamiento sintomático y el monitoreo de las funciones vitales. El paciente debe colocarse en decúbito supino con las extremidades inferiores elevadas. Si esto no es suficiente, se debe aumentar el volumen sanguíneo mediante infusión, por ejemplo, con solución salina isotónica. Si es necesario, se debe verificar y corregir el equilibrio electrolítico y ácido-base del suero sanguíneo. Si las medidas anteriores no son suficientes, pueden administrarse simpaticomiméticos.
El candesartán no se elimina mediante hemodiálisis. Tampoco se conoce en qué medida la hidroclorotiazida se elimina mediante hemodiálisis.
Reacciones adversas.
Según los datos de los estudios clínicos controlados, al utilizar la combinación de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, las reacciones adversas fueron leves y transitorias. La interrupción del tratamiento durante el estudio debido a efectos adversos fue similar con la combinación de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (2,3–3,3 %) y con placebo (2,7–4,3 %).
De acuerdo con los datos de los estudios clínicos, al utilizar el medicamento combinado de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, las reacciones adversas fueron las mismas que con el uso de candesartán cilexetilo y/o hidroclorotiazida.
La frecuencia de las reacciones adversas es la siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 hasta <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta <1/100), raras (≥ 1/10000 hasta <1/1000), muy raras (<1/10000) y desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).
Las siguientes reacciones adversas posibles son comunes:
Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida.
Sistema nervioso: frecuente – vértigo, cefalea.
Candesartán cilexetilo.
Durante la monoterapia con candesartán cilexetilo, se observaron las siguientes reacciones adversas:
Infecciones e infestaciones: frecuente – infecciones de las vías respiratorias;
Sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy raro – leucopenia, neutropenia y agranulocitosis;
Alteraciones vasculares: muy raro – hipotensión arterial;
Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy raro – tos;
Sistema nervioso: frecuente – vértigo, cefalea;
Aparato gastrointestinal: muy raro – náuseas, angioedema intestinal;
Piel y tejido subcutáneo: muy raro – angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito;
Aparato musculoesquelético: muy raro – dolor de espalda, artralgia, mialgia;
Sistema urinario: muy raro – alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes predispuestos;
Sistema hepatobiliar: muy raro – aumento de los niveles de enzimas hepáticas, alteración de la función hepática o hepatitis;
Alteraciones metabólicas y nutricionales: muy raro – hiperkalemia, hiponatremia.
Hidroclorotiazida.
Durante la monoterapia con hidroclorotiazida, cuya dosis generalmente es de 25 mg o más, pueden presentarse las siguientes reacciones adversas:
Sistema sanguíneo y del sistema linfático: raro – leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, supresión de la médula ósea, anemia hemolítica;
Sistema inmunitario: raro – reacciones anafilácticas;
Alteraciones metabólicas y nutricionales: frecuente – hiperglucemia, hiperuricemia, alteraciones del equilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipokalemia);
Alteraciones psiquiátricas: raro – alteraciones del sueño, depresión, inquietud;
Sistema nervioso: frecuente – vértigo, mareo; raro – parestesia;
Órganos de la visión: raro – visión borrosa temporal, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado; desconocido – derrame coroideo;
Corazón: raro – alteraciones del ritmo cardíaco;
Vasos sanguíneos: poco frecuente – hipotensión postural; raro – angitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea);
Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: raro – alteraciones de la respiración externa (incluyendo neumonitis y edema pulmonar); muy raro – síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (ver sección «Precauciones de uso»);
Aparato gastrointestinal: poco frecuente – anorexia, pérdida de apetito, irritación de la mucosa gástrica, diarrea, estreñimiento; raro – pancreatitis;
Sistema hepatobiliar: raro – ictericia (ictericia colestásica intrahepática);
Piel y tejido subcutáneo: poco frecuente – erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilización; raro – necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas similares al lupus eritematoso sistémico, reactivación de la forma cutánea del lupus eritematoso sistémico;
Aparato musculoesquelético: raro – espasmo muscular;
Sistema urinario: frecuente – glucosuria; raro – disfunción renal y nefritis intersticial;
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): desconocido – cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas);
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuente – debilidad; raro – fiebre;
Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: frecuente – aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos; poco frecuente – aumento de los niveles de nitrógeno ureico y creatinina en suero; se han notificado casos de aumento de ácido úrico, glucosa y ALT, disminución leve de hemoglobina y aumento de AST, así como aumento de los niveles de potasio y disminución de sodio en suero.
De acuerdo con los datos disponibles de estudios epidemiológicos, existe una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre el uso de hidroclorotiazida y el cáncer de piel no melanoma.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Período de validez. 1,5 años.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster; 1, 3 o 10 blísteres por caja de cartón con etiquetado en idioma ucraniano.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Evertodjen Laif Sаеnсiz Lіmіtеd / Evertogen Life Sciences Limited.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.