INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Kandecyl H (Candecil H)

Skład:

substancje czynne: candesartani cilexetilum, hydrochlorothiazidum;

1 tabletka zawiera kandesartanu cilexetylu w przeliczeniu na 100 % substancji 16 mg, hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na 100 % substancji 12,5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; skrobia kukurydziana; powidon (K-30); karboksymetyloceluloza wapniowa; stearynian magnezu; tartrazyna (E 102).

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, owalne, dwuwypukłe tabletki z ryflowanym podziałem z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki kombinowane – inhibitory angiotensyny II. Kod ATC C09D A06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kandesyl H jest lekiem prodrogą, który szybko przekształca się w czynną substancję – kandesartan – poprzez hydrolizę estryfikowaną podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. Kandesartan jest selektywnym antagonistą receptorów AT₁ angiotensyny II, charakteryzującym się silnym wiązaniem i powolną dysocjacją z tymi receptorami. Nie wykazuje on aktywności agonistycznej. Kandesartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i rozkłada bradykininę. Nie ma wpływu na ACE ani wzmacniania działania bradykininy lub substancji P. W porównaniu z inhibitorem ACE, występowanie kaszlu u pacjentów przyjmujących kandesartan pojawia się rzadziej.

Kandesartan nie wiąże się z receptorami innych hormonów i nie blokuje kanałów jonowych, które odgrywają znaną rolę w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Antagonizm receptorów AT₁ prowadzi do zależnego od dawki wzrostu stężenia reniny w osoczu, poziomów angiotensyny I i angiotensyny II oraz do obniżenia stężenia aldosteronu we krwi.

Wpływ kandesylu H w dawce 16 mg raz dziennie na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych badano w randomizowanym badaniu klinicznym u starszych pacjentów z łagodną lub umiarkowaną nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci przyjmowali kandesartan lub placebo, a w razie potrzeby również inne leki obniżające ciśnienie tętnicze. Ciśnienie tętnicze spadło z 166/90 do 145/80 mm Hg w grupie kandesartanu i z 167/90 do 149/82 mm Hg w grupie kontrolnej. Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w liczbie istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Hydrochlorotiazyd blokuje resorpcję sodu głównie w dystalnych kanalikach nerkowych i sprzyja wydaleniu sodu, chlorków i wody. Wydalenie potasu i magnezu z moczem wzrasta w sposób zależny od dawki leku, natomiast wapń jest bardziej intensywnie resorbowany. Hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza i płynu pozakomórkowego, zmniejsza minutowe rzut serca i ciśnienie tętnicze (CT). Przy długotrwałej terapii obniżony opór obwodowy sprzyja obniżeniu CT.

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują działanie addytywne przeciwnadciśnieniowe. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, Kandecyl H powoduje zależne od dawki i długotrwałe obniżenie CT. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszenia ogólnoustrojowego oporu obwodowego bez odruchowego zwiększania częstości skurczów serca. Brak informacji o ciężkiej lub nadmiernej hipotensji po przyjęciu pierwszej dawki leku lub o zespole odstawienia.

Po przyjęciu pojedynczej dawki leku Kandecyl H początek działania przeciwnadciśnieniowego zwykle występuje w ciągu 2 godzin. Przy stałym leczeniu największe obniżenie CT przy każdej dawce osiąga się w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Kandecyl H przyjmowany raz dziennie zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie CT przez 24 godziny z niewielką różnicą między maksymalnym i minimalnym działaniem w ciągu przedziału dawkowania. Kandecyl H jest jednakowo skuteczny niezależnie od wieku i płci pacjentów.

Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych ustalono skumulowaną zależność dawkową między przyjmowaniem hydrochlorotiazydu a ryzykiem wystąpienia niemelanocyticznego raka skóry (NRS) – raka podstawnokomórkowego (BKK) i raka płaskokomórkowego (PKK). W badaniu zidentyfikowano 71 533 przypadki BKK i 8 629 przypadków PKK w próbkach odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osób. Stosunek szans dla BKK przy stosowaniu hydrochlorotiazydu w wysokich skumulowanych dawkach – od 50 000 mg (≈ 5–6 lat przy codziennym przyjmowaniu 25 mg) wyniósł 1,29 (przedział ufności (PU, 95%) – 1,23–1,35), a dla PKK – 3,98 (PU – 3,68–4,31). Obserwowano wyraźną zależność między skumulowaną dawką a częstością występowania zarówno BKK, jak i PKK. W innym badaniu wykazano możliwy związek między rakiem wargi (RW, odmiana PKK) a przyjmowaniem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki RW porównano z grupą kontrolną 63 067 osób przy użyciu strategii doboru próbek ryzyka. Stosunek szans RW przy długotrwałym przyjmowaniu hydrochlorotiazydu w porównaniu z populacją ogółem wyniósł 2,1 (PU – 1,7–2,6). Przy skumulowanej dawce 25 000 mg (≈ 3 lata przy codziennym przyjmowaniu 25 mg) stosunek szans wzrósł do 3,9 (PU – 3,0–4,9), a przy najwyższych skumulowanych dawkach 100 000 mg (≈ 10–12 lat przy codziennym przyjmowaniu 25 mg) – do 7,7 (PU – 5,7–10,5) (patrz również sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Obecnie brak danych dotyczących stosowania kandesylu H u pacjentów z chorobami nerek/nefropatią, obniżoną czynnością lewej komory/nerwicą serca oraz po przebytym zawałcie mięśnia sercowego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja i rozkład.

Kandesyl H.

Kandesyl H jest lekiem prodrogą, który można stosować doustnie. Szybko przekształca się w czynną substancję kandesartan poprzez hydrolizę estryfikowaną podczas absorpcji z przewodu pokarmowego, silnie wiąże się z receptorami AT₁ i powoli dysocjuje. Bezwzględna biodostępność tabletki wynosi 40%. Średnie stężenie maksymalne w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3–4 godzinach od przyjęcia tabletki. Stężenia kandesartanu w surowicy krwi rosną liniowo wraz ze wzrostem dawek w zakresie dawek terapeutycznych.

Nie obserwuje się różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanego z płcią. Spożycie pokarmu nie ma istotnego wpływu na pole pod krzywą stężenie-czas (AUC).

Kandesartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (powyżej 99%). Widoczny objętość rozkładu kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazyd.

Hydrochlorotiazyd szybko wchłania się z przewodu pokarmowego z bezwzględną biodostępnością 70%. Spożycie pokarmu poprawia absorpcję hydrochlorotiazydu o około 15%. Biodostępność może być obniżona u pacjentów z niewydolnością serca i wyraźnymi obrzękami. Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami osocza krwi wynosi około 60%. Widoczny objętość rozkładu – około 0,8 l/kg.

Metabolizm i wydalanie z organizmu.

Kandesyl H.

Kandesartan wydalany jest głównie z moczem i żółcią w niezmienionej postaci, a jedynie w niewielkim stopniu – poprzez wątrobowy metabolizm (CYP2C9). Dostępne badania interakcji wskazują na brak wpływu na CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych in vitro nie należy oczekiwać interakcji in vivo z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.

Okres półtrwania kandesartanu wynosi około 9 godzin. Po przyjmowaniu wielokrotnych dawek nie dochodzi do kumulacji leku w organizmie. Okres półtrwania kandesartanu po przyjęciu kandesylu H w kombinacji z hydrochlorotiazydem pozostaje niezmieniony.

Obserwuje się wzrost wskaźnika AUC (15–18%) i Cmax (23–24%) kandesartanu przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem, jednak nie ma to znaczenia klinicznego. Ponadto, przed przejściem na stosowanie Kandecyl H zaleca się tytrowanie poszczególnych składników. Dodatkowej kumulacji kandesartanu po przyjmowaniu powtarzanych dawek kombinacji w porównaniu z monoterapią nie obserwuje się.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, a klirens nerkowy – około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu z moczem odbywa się zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i aktywną sekrecję kanalikową. Po przyjęciu doustnej dawki 14C-oznaczonego kandesylu H około 26% dawki wydala się z moczem w postaci kandesartanu i 7% – w postaci nieczynnego metabolitu, natomiast około 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu i 10% – w postaci nieczynnego metabolitu.

Hydrochlorotiazyd.

Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi i wydala się głównie w niezmienionej postaci poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową. Okres półtrwania końcowy wynosi 8 godzin. Oколо 70% przyjętej doustnie dawki wydala się z moczem w ciągu 48 godzin. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony przy kombinacji z kandesylem H. Dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu po przyjmowaniu powtarzanych dawek kombinacji w porównaniu z monoterapią nie obserwuje się.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Kandesyl H.

U pacjentów w wieku starszym (od 65 roku życia) Cmax i AUC kandesartanu są podwyższone o około 50% i 80% odpowiednio w porównaniu z młodymi pacjentami. Jednakże odpowiedź CT i częstość występowania działań niepożądanych są takie same po przyjęciu ustalonej dawki kandesartanu u młodych pacjentów i u pacjentów w wieku starszym.

U pacjentów z niewydolnością nerek o łagodnym i umiarkowanym stopniu nasilenia w porównaniu z pacjentami z normalną czynnością nerek Cmax i AUC kandesartanu wzrastają po wielokrotnym przyjmowaniu dawek o około 50% i 70% odpowiednio, natomiast okres półtrwania leku pozostaje niezmieniony. Odpowiednie zmiany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wynoszą około 50% i 110% odpowiednio, a okres półtrwania leku wydłuża się dwukrotnie.

Wskaźnik AUC kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie jest podobny do obserwowanego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością wątroby o łagodnym i umiarkowanym stopniu nasilenia zaobserwowano wzrost wskaźnika AUC kandesartanu o 23% w jednym badaniu i o 80% w innym badaniu. Brakuje doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Hydrochlorotiazyd.

Okres półtrwania końcowego hydrochlorotiazydu wydłuża się u pacjentów z niewydolnością nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych pacjentów, gdy monoterapia kandesartanem cilexetilem lub hydrochlorotiazydem jest niewystarczająca.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych lub na pochodne sulfonamidów (hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidów).

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m² PPM).

Ciężka niewydolność wątroby i/lub obturacyjne żółtaczki.

Utrwalona hipokaliemia lub hiperkalcemia.

Podagra.

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Wiek pediatryczny do 18 roku życia.

Leczenie Kandecyl H w połączeniu z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji lekowych kandesartanu z połączeniami zawierającymi hydrochlorotiazyd, warfarynę, digoksynę, doustne środki antykoncepcyjne (takie jak etynylowa estradiol/lewonorzgestrel), glibenklamid i nifedypinę.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać działanie przeciwciśnieniowe Kandecyl H.

Można oczekiwać, że obniżenie poziomu potasu charakterystyczne dla hydrochlorotiazydu będzie nasilane przez inne leki związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki oszczędzające potas, środki przeczyszczające, amfoterycynę, karbenoksolon, penicylinę G sodową, pochodne kwasu salicylowego).

Doświadczenie z zastosowaniem innych leków oddziałujących na układ RAA (renina-angiotensyna-aldosteron), sugeruje, że jednoczesne stosowanie Kandecyl H z diuretykami oszczędzającymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnieść poziom potasu (np. heparyna), może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Hipokaliemia spowodowana przez diuretyki oraz hipomagnezemia sprzyjają potencjalnym działaniom kardiotoksycznym glikozydów nasierdziowych i leków przeciwaromatycznych. W przypadku jednoczesnego stosowania Kandecyl H z tymi lekami zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi, jeśli Kandecyl H jest stosowany jednocześnie z następującymi lekami, które mogą wywołać torsades de pointes (paroksysmalną tachykardię komorową typu „piruet”):

leki przeciwaromatyczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
leki przeciwaromatyczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperidol, droperydol);
inne leki (np. beprydyl, cizapryda, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winokamina do wstrzykiwań dożylnych).

Możliwe jest odwracalne podwyższenie stężenia litu w surowicy krwi i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorem ACE lub hydrochlorotiazydem. Podobny efekt może wystąpić przy antagonistach receptorów angiotensyny II (ARA II), a zatem przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy krwi.

W przypadku jednoczesnego stosowania ARA II z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ, np. selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (> 3 g/dzień) i nieselektywnymi NLPZ) może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego.

Tak jak przy stosowaniu inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie ARA II z NLPZ może zwiększyć ryzyko wystąpienia niewydolności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z wywiadem zaburzeń funkcji nerek. Taką kombinację należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów starszych.

Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, a także należy rozważyć konieczność monitorowania funkcji nerek po rozpoczęciu leczenia wspomagającego oraz okresowego monitorowania w późniejszym czasie.

NLPZ zmniejszają działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwciśnieniowe hydrochlorotiazydu.

Cholestrypol lub cholestryamina zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może nasilać działanie nierozkurczających relaksantów mięśni szkieletowych (np. tubokuraryny).

Diuretyki tiazydowe mogą podnosić stężenie wapnia w surowicy poprzez zmniejszenie jego wydalania. Przy przepisywaniu suplementów wapnia lub witaminy D należy monitorować poziom wapnia w surowicy krwi i odpowiednio korygować dawkę.

Tiazydy mogą nasilać działanie hiperglikemizujące β-blokatorów i diazoksydu.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna) mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych, zmniejszając ruchliwość przewodu pokarmowego i tempo opróżniania żołądka.

Tiazydy mogą nasilać ryzyko działań niepożądanych wywołanych amantadyną.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie z nerkami leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamid, metotreksat) i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Można oczekiwać, że obniżenie poziomu potasu charakterystyczne dla hydrochlorotiazydu będzie nasilane przez inne leki związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. sterydy, hormony adrenokortykotropowe).

Jednoczesne przyjmowanie alkoholu, barbituranów lub środków znieczyszczających może powodować hipotensję ortostatyczną.

Leczenie diuretykami tiazydowymi może pogarszać tolerancję glukozy. Może pojawić się potrzeba korekty dawki leków przeciwdiabetycznych, w tym insuliny.

Metforminę należy przepisywać ostrożnie, ponieważ zwiększa się ryzyko kwasicy mlekowej spowodowanej możliwą niewydolnością nerek funkcjonalną związaną z hydrochlorotiazydem.

Hydrochlorotiazyd może spowodować zmniejszenie reakcji tętnic na aminy presorowe (np. adrenalina), ale nie jest to wystarczające do wykluczenia działania presorowego.

Hydrochlorotiazyd w połączeniu z jodowanymi środkami kontrastowymi w wysokich dawkach może zwiększać ryzyko ostrej niewydolności nerek.

W przypadku jednoczesnego przepisywania z cyklosporyną może wzrosnąć ryzyko hiperurykemii i powikłań takich jak podagra.

Jednoczesne stosowanie z baklofenem, amifostyną, trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi lub neuroleptykami może prowadzić do nasilenia działania hipotensyjnego i spowodować hipotensję tętniczą.

Zgodnie z danymi badań klinicznych, podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), wynikająca z połączonego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu, wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność kandesartanu. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji między hydrochlorotiazydem a pożywieniem.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldostreron (RAAS)

Istnieją dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren może zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W wyniku tego dochodzi do podwójnej blokady RAAS, dlatego nie zaleca się stosowania łączonego inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskiren (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli konieczne jest stosowanie terapii podwójnej blokady, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z nerkową chorobą cukrzycy nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Ciąża

Nie przeprowadzono specjalnych badań leku Kandecyl H w okresie ciąży ani karmienia piersią. Działania są związane z wpływem poszczególnych składników leku.

Nie należy rozpoczynać leczenia ARB II w okresie ciąży. O ile długotrwałe leczenie ARB II nie jest uznawane za konieczne, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny przejść na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które są bezpieczne w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie ARB II jest przeciwwskazane w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku. W razie potrzeby należy zastosować terapię alternatywną (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne leki przeciwhypertensyjne

Efekt obniżania ciśnienia tętniczego przy stosowaniu leku Kandecyl H może być wzmocniony przez jednoczesne stosowanie innych leków przeciwhypertensyjnych.

Niewydolność nerek

Tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie moczogonnych pętlowych zamiast tiazynowych. U pacjentów z niewydolnością nerek stosowanie leku Kandecyl H wymaga okresowego monitorowania poziomu potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Kandecyl H u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki.

Stenoza tętnicy nerkowej

Inne leki wpływające na RAAS, takie jak inhibitory ACE, mogą zwiększać poziom mocznika i kreatyniny w surowicy u pacjentów z dwustronną lub jednostronną stenozą tętnicy nerkowej. Podobny efekt można oczekiwać przy stosowaniu ARB II.

Zmniejszona objętość krwi obiegowej (OOC)

U pacjentów ze zmniejszoną OOC i/lub hiponatremią może wystąpić hipotensja objawowa, podobnie jak przy stosowaniu innych leków wpływających na RAAS. Dlatego nie zaleca się stosowania Kandecyl H, dopóki objętość krwi obiegowej nie zostanie skorygowana.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

U pacjentów leczonych ARB II może wystąpić hipotensja tętnicza podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych z powodu blokady RAAS. W pojedynczych przypadkach hipotensja może być tak ciężka, że może zaistnieć potrzeba podania wewnętrznie dożylnie roztworów soli izotonicznych i/lub wazopresorów.

Niewydolność wątroby

Tiazyny należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby lub postępującymi chorobami wątroby, ponieważ niewielkie zmiany w równowadze wodno-elektrolitowej mogą spowodować śpiączkę wątrobę. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Obrzęk angioimmunologiczny jelita

Zgłaszano przypadki obrzęku angioimmunologicznego jelita u pacjentów przyjmujących blokery receptora angiotensyny II, w szczególności kandesartan (patrz sekcja „Efekty uboczne”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po przerwaniu przyjmowania blokerów receptora angiotensyny II. Jeśli zostanie zdiagnozowany obrzęk angioimmunologiczny jelita, należy przerwać stosowanie kandesartanu i rozpocząć stosowne monitorowanie aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Zawał aorty lub zastawki mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Tak jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność przy leczeniu pacjentów z hemodynamicznie istotną stenozą aorty lub zastawki mitralnej albo obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwhypertensyjne działające poprzez hamowanie RAAS. Dlatego stosowanie leku tym pacjentom nie jest zalecane.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Tak jak u każdego pacjenta leczonego moczogonnikami, należy okresowo kontrolować poziom elektrolitów w surowicy w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazyny, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hiperkalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia i alkaloza hipochlorymowa).

Moczogoniki tiazynowe mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować przejściwy i nieznaczny wzrost stężenia wapnia w surowicy krwi.

Znacząca hiperkalcemia może być objawem ukrytego nadczynności przytarczyc. Przed wykonaniem badania funkcji gruczołów przytarczycznych należy przerwać stosowanie tiazyn.

Hydrochlorotiazyd w sposób zależny od dawki zwiększa wydalanie potasu z moczem, co może prowadzić do hipokaliemii. Ten efekt hydrochlorotiazidu jest mniej wyrażony przy stosowaniu go w połączeniu z kandesartanem cilexetylem. Ryzyko hipokaliemii może być zwiększone u pacjentów z marskością wątroby, z nasilonym moczowieniem, z niedostatecznym doustnym przyjmowaniem elektrolitów oraz u pacjentów leczonych jednocześnie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym.

Na podstawie doświadczeń z innych leków wpływających na RAAS, jednoczesne stosowanie Kandecyl H z moczogonnikami zatrzymującymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli lub innymi lekami, które mogą zwiększyć poziom potasu w surowicy krwi (np. heparyną), może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi.

Leczenie inhibitorami ACE lub ARB II może powodować hiperkaliemię, szczególnie przy niewydolności serca i/lub nerek.

Tiazyny zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Wpływ na metabolizm i układ内分泌

Leczenie moczogonnikami tiazynowymi może zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leków przeciwdiabetycznych, w tym insuliny. W trakcie terapii tiazynami może ujawnić się utajona cukrzyca. Z terapią tiazynami wiązano wzrost stężenia cholesterolu i trójglicerydów. Jednak przy dawce hydrochlorotiazidu 12,5 mg zawartej w leku, efekty uboczne są minimalne lub nie występują.

Moczogoniki tiazynowe zwiększają stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi i mogą sprowokować rozwój podagry u podatnych pacjentów.

Wrażliwość na światło

W trakcie terapii moczogonnikami tiazynowymi odnotowano przypadki reakcji na światło. W przypadku wystąpienia reakcji na światło zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest ponowne przepisanie moczogonników, zaleca się ochronę wrażliwych obszarów przed działaniem słońca lub sztucznych źródeł światła ultrafioletowego.

Wypływ choroidealny, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywoływać reakcję idiosynkratyczną, powodującą wypływ choroidealny z defektem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostre jaskro z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagłe wystąpienie zmniejszenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia stosowania leku.

Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia operacyjnego, farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być uczulenie na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Rak skóry nieczerniakowy

Zwiększony ryzyko raka skóry nieczerniakowego (NCRK) przy zwiększaniu się skumulowanej dawki hydrochlorotiazidu zostało przebadane w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na analizie przypadków z Duńskiego Rejestru Raka Narodowego. Fotouczulenie wywoływane przez hydrochlorotiazid może stanowić możliwy mechanizm rozwoju NCRK.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorotiazid powinni być poinformowani o ryzyku NCRK i powinni regularnie poddawać się badaniom pod kątem nowych zmian skórnych. W przypadku samodzielnego wykrycia zmian na skórze pacjenci powinni natychmiast powiadomić lekarza.

W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju NCRK możliwe jest podjęcie określonych środków zapobiegawczych, takich jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i ultrafioletowych, a w przypadku braku możliwości – stosowanie odpowiedniej ochrony skóry. W przypadku wykrycia podejrzanych zmian skórnych należy je natychmiast zbadać jako potencjalnie złośliwe, w tym poprzez badanie histologiczne biopsji. Celowość dalszego stosowania hydrochlorotiazidu należy przeanalizować u pacjentów z wywiadem przypadków NCRK (patrz również sekcja „Efekty uboczne”).

Ostra toksyczność oddechowa

Po przyjęciu hydrochlorotiazidu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu napięcia oddechowego (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazidu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy przerwać stosowanie hydrochlorotiazidu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazidu.

Ogólne informacje

U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i funkcja nerek zależą głównie od aktywności RAAS (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub chorobami nerek, w tym stenozą tętnicy nerkowej), leczenie innymi lekami wpływającymi na ten układ wiązano z ostrą hipotensją tętniczą, azotemią, oligurią lub rzadziej z ostrą niewydolnością nerek. Możliwość takich efektów nie może być wykluczona przy stosowaniu ARB II.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwhypertensyjnych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą serca niedokrwiennego lub niedokrwiennymi chorobami mózgu może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazid mogą wystąpić u pacjentów z albo bez uczulenia, czy astmy oskrzelowej w wywiadzie, ale są bardziej prawdopodobne u pacjentów z takimi chorobami.

Możliwe nasilenie lub aktywacja toczeń rumieniowatego układowego przy stosowaniu moczogoników tiazynowych.

Lek zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi stanami nietolerancji galaktozy, niedoboru laktozy Lapp lub malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Lek zawiera tartzazynę, dlatego może powodować wystąpienie reakcji alergicznych.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania Kandecyl H u kobiet w ciąży. Dane te są niewystarczające, aby wyciągnąć wnioski dotyczące potencjalnego ryzyka dla płodu, jeśli lek stosowany jest w I trymestrze. U ludzi przepływ krwi przez nerki płodu, zależny od rozwoju układu renina-angiotensyna-aldostreron, rozpoczyna się w II trymestrze. Zatem ryzyko dla płodu wzrasta, jeśli przyjmować Kandecyl H w II lub III trymestrze ciąży. Stosowanie w II i III trymestrze ciąży leków działających bezpośrednio na układ renina-angiotensynowy może spowodować szkodę płodowi i noworodkowi (hipotensja, dysfunkcja nerek, oliguria i/lub anuria, oligohydramnios, hipoplazja czaszki, opóźnienie wewnątrzmacicznego rozwoju) oraz skutki śmiertelne. Opisano przypadki hipoplazji płuc, wad twarzy i kontraktur kończyn. Badania na zwierzętach z zastosowaniem kandesartanu cilexetilu wykazały uszkodzenia nerek u płodu w późnych stadiach ciąży i u noworodków. Ten mechanizm uważa się za farmakologicznie pośredniczony poprzez wpływ na układ renina-angiotensyna-aldostreronowy.

Antagoniści receptora angiotensyny II

Kandecyl H jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli w trakcie leczenia lekiem potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działania hydrochlorotiazidu jego stosowanie w II i III trymestrze ciąży może zaburzać krążenie płodowo-łożyskowe i może powodować takie powikłania u płodu i noworodka jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.

Nie należy stosować hydrochlorotiazidu w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym u ciężarnych ani w preeklampsji ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza krwi i rozwoju hipoperfuzji łożyska oraz brak jakiegokolwiek pozytywnego wpływu na przebieg choroby.

Nie należy stosować hydrochlorotiazidu u ciężarnych z nadciśnieniem pierwotnym, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy dla tych pacjentek nie ma innej alternatywy terapeutycznej.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy kandesartan cilexetil przenika do mleka, ale ze względu na potencjalne niepożądane działanie na niemowlęta karmione piersią, Kandecyl H nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami nie był badany, jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne kandesartanu, wpływ ten jest mało prawdopodobny. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hipotensji tętniczej w trakcie leczenia lekiem Kandecyl H, która może towarzyszyć zawroty głowy i zwiększone zmęczenie.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Zalecana dawka początkowa i standardowa dawka utrzymania leku Kandecyl H wynosi 16 mg/12,5 mg (1 tabletka) raz dziennie.

Leczenie należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego.

Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy osiągany jest w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Przed przejściem pacjenta na lek Kandecyl H dawkę kandesartanu cilexetilu należy odpowiednio dobrać z uwzględnieniem ciśnienia tętniczego.

W razie klinicznej wskazanności możliwe jest bezpośrednie przejście z leków monoproduktowych na lek kombinowany Kandecyl H.

Stosowanie.

Lek Kandecyl H należy przyjmować 1 raz dziennie niezależnie od posiłku.

Biodostępność kandesartanu nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnego związku między hydrochlorotiazydem a przyjmowaniem pokarmu.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie jest wymagana korekta dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z obniżoną objętością krwi krążącej (OBKK).

U pacjentów z ryzykiem hipotensji tętniczej, np. u pacjentów z możliwym zmniejszeniem objętości krwi krążącej, należy rozważyć dawkę początkową kandesartanu cilexetilu 4 mg. Pacjentom tym nie zaleca się stosowania leku kombinowanego w dawkach 16 mg/12,5 mg ani 32 mg/25 mg. Pacjentom tym należy przepisać lek monoproduktowy kandesartan cilexetil (Kandecyl H) w dawce 4 mg lub 8 mg, w zależności od stopnia ciężkości i skuteczności, z dodatkowym dołączeniem odpowiedniej dawki hydrochlorotiazydu w razie potrzeby.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

W tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie moczopędnych z pętli, a nie tiazydowych. Leku Kandecyl H nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m² PPT). U pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥ 30 ml/min/1,73 m² PPT, zaleca się dobór dawki kandesartanu cilexetilu przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kandecyl H (zalecane jest stopniowe dobieranie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości zaleca się dobór dawki kandesartanu cilexetilu przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kandecyl H (zalecane jest stopniowe dobieranie dawki). Dawkę można dostosować z uwzględnieniem ciśnienia tętniczego.

Leku Kandecyl H nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i/lub cholestazą.

Dzieci.

Nie stwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci, dlatego nie należy go przepisywać tej grupie wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy.

Główne objawy przedawkowania kandesartanu cilexetilu obejmują hipotensję objawową i zawroty głowy. W pojedynczych przypadkach przedawkowania (do 672 mg kandesartanu cilexetilu) pacjenci odzyskiwali zdrowie bez powikłań.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorotiazydu jest ostre odwodnienie i zaburzenia elektrolitowe. Może również wystąpić zawroty głowy, hipotensja tętnicza, pragnienie, tachykardia, arytmia komorowa, osłabienie/utratę przytomności oraz skurcze mięśni.

Leczenie.

Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania leku. W przypadku przedawkowania zaleca się jednak następujące działania. Należy wywołać wymioty lub przeprowadzić przemywanie żołądka. W przypadku wystąpienia objawowej hipotensji tętniczej należy rozpocząć leczenie objawowe i monitorowanie funkcji życiowych. Pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej, z podniesionymi kończynami dolnymi. Jeśli to nie wystarcza, należy zwiększyć objętość krwi poprzez wlewanie, np. roztworu izotonicznego soli fizjologicznej. W razie potrzeby należy sprawdzić i skorygować równowagę elektrolitową i kwasowo-zasadową surowicy krwi. Jeśli powyższe działania nie przyniosą skutku, można podać sympatykomimetyki.

Kandesartan nie jest usuwany podczas hemodializy. Nie wiadomo również, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd jest usuwany podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Zgodnie z danymi z kontrolowanych badań klinicznych, działania niepożądane występujące podczas stosowania kombinacji candesartanu cilexetilu/hydrokechlorotiazodu były łagodne i przejściowe. Przerywanie terapii w trakcie badań z powodu działań niepożądanych było podobne przy stosowaniu kombinacji candesartanu cilexetilu/hydrokechlorotiazodu (2,3–3,3%) i placebo (2,7–4,3%).

Zgodnie z danymi badań klinicznych, reakcje niepożądane po stosowaniu leku kombinowanego candesartanu cilexetilu/hydrokechlorotiazodu były takie same jak po stosowaniu samodzielnie candesartanu cilexetilu i/lub hydrokechlorotiazodu.

Częstość występowania działań niepożądanych jest następująca: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥ 1/1000 do <1/100), niezbyt często (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Możliwe są poniższe powszechne działania niepożądane:

Candesartanu cilexetil/hydrokechlorotiazid.

Zaburzenia układu nerwowego: często – zawroty głowy/brzuchopłucie, ból głowy.

Candesartanu cilexetil.

Podczas monoterapii candesartanem cilexetilem obserwowano następujące działania niepożądane:

Zakażenia i inwazje: często – infekcje dróg oddechowych;

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego: bardzo rzadko – leukopenia, neutropenia i agranulocytoza;

Zaburzenia naczyniowe: bardzo rzadko – hipotensja tętnicza;

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: bardzo rzadko – kaszel;

Zaburzenia układu nerwowego: często – zawroty głowy, ból głowy;

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo rzadko – nudności, obrzęk naczynioruchowy jelit;

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, swędzenie;

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo rzadko – ból pleców, artralgia, mialgia;

Zaburzenia układu moczowego: bardzo rzadko – zaburzenia funkcji nerek, w tym niewydolność nerek u pacjentów predysponowanych do tego stanu;

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, zaburzenia funkcji wątroby lub zapalenie wątroby;

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania: bardzo rzadko – hiperkaliemia, hiponatremia;

Hydrokechlorotiazid.

Podczas monoterapii hydrokechlorotiazidem, którego dawki zazwyczaj wynoszą 25 mg lub więcej, mogą występować następujące działania niepożądane:

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego: rzadko – leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, anemia aplastyczna, zahamowanie szpiku kostnego, anemia hemolityczna;

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktyczne;

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania: często – hiperglikemia, hiperurikemia, zaburzenia równowagi elektrolitowej (w tym hiponatremia i hipokaliemia);

Zaburzenia psychiczne: rzadko – zaburzenia snu, depresja, niepokój;

Zaburzenia układu nerwowego: często – zawroty głowy, brzuchopłucie; rzadko – parestezje;

Zaburzenia narządu wzroku: rzadko – tymczasowe rozmycie obrazu, ostra miopia, ostra glaukoma kątowa; nieznana – wypływ do naczyniówki;

Zaburzenia serca: rzadko – zaburzenia rytmu serca;

Zaburzenia naczyń: niezbyt często – hipotensja ortostatyczna; rzadko – naczyniowe zapalenie naczyń z martwicą (naczyniopatia, naczyniopatia skóry);

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: rzadko – zaburzenia oddychania zewnętrznego (w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc); bardzo rzadko – ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”);

Zaburzenia przewodu pokarmowego: niezbyt często – anoreksja, utrata apetytu, podrażnienie błony śluzowej żołądka, biegunka, zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki;

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – żółtaczka (wewnątrzwątrobowa żółtaczka cholestatyczna);

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często – wysypka, pokrzywka, reakcje fotosensybilizacji; rzadko – toksyczny epidermalny nekrolioza, reakcje skórne przypominające toczeń układowy, reaktywacja skórnego toczenia układowego;

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: rzadko – skurcze mięśni;

Zaburzenia układu moczowego: często – glukozuria; rzadko – niewydolność nerek i nefryt międzyustnikowy;

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym torbiele i polipy): nieznana – rak skóry nieczerniakowy (rak komórek podstawnych i rak komórkowy płaski);

Zaburzenia ogólne i miejsca podania: często – osłabienie; rzadko – gorączka;

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych: często – podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów; niezbyt często – podwyższenie poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy; istnieją dane o przypadkach podwyższenia poziomu kwasu moczowego, glukozy i ALT, nieznaczne obniżenie poziomu hemoglobiny oraz podwyższenie AST, podwyższenie poziomu potasu i obniżenie poziomu sodu w surowicy.

Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych obserwuje się skumulowaną zależność dawkowo-skutkową między przyjmowaniem hydrokechlorotiazidu a rakiem skóry nieczerniakowym.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich ustawowym przedstawicielom należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 1,5 roku.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 1 lub 3 lub 10 blisterów w pudełku kartonowym z oznaczeniem w języku ukraińskim.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Evertodżen Lajf Sajensiz Limited /
Evertogen Life Sciences Limited.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Plot №: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.